Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
Es ist schon länger bekannt, dass chemische Verbindungen in der Lage sind, bei peroraler Verabreichung den Blutzuckerspiegel zu senken. Vonkennel und Kimmig (vgl. Klinische Wochenschrift 20 [1941], Seite 2) haben die 2-Sulfanilamido-5-alkyl-1, 3, 4-thiadiazole beschrieben, deren blutzuckersenkende Wirkung Janbon und Mitarbeiter (vgl. Montpellier med.
21 [1942], Seite 441 ; 22 [1942], Seite 489) erkannten. Loubatières berichtete später über Versuche speziell mit 2-Sulfanilamido-5-isopropyl-1, 3, 4-thiadiazol an Diabetikern (vgl. Sem. hop., Paris, 32 [1956], Seite 1). Bei den genannten Sulfanilamidoalkylthiadiazolen handelt es sich um Sulfonamide mit ausgeprägter bakteriostatischer Wirkung.
Zur Klasse der Sulfonamide mit chemotherapeutischer Wirksamkeit gehören auch die N-Sulfanilyl N'-alkyl-harnstoffe, beispielsweise der N-Sulfanilyl- N'-butyl-harnstoff, über dessen blutzuckersenkende Eigenschaften Franke und Fuchs (vgl. Deutsche medizinische Wochenschrift 80 [1955], Seite 1449) berichtet haben.
Es ist auch bekannt, dass Vertreter aus der Reihe der N-Sulfonyl-N'-alkyl-hamstoffe, die gegenüber den eben genannten Verbindungen an Stelle des Sulfanilyl- restes andersartig substituierte aromatische oder auch aliphatische Sulfonylreste enthalten, als oral verabreichbare Antidiabetika verwendet werden kön- nen (vgl. Ehrhart, Naturwissenschaften 43 [1956], Seite 274). Diese Verbindungen besitzen keinen chemotherapeutischen Effekt.
Aus der Reihe der N', N'-disubstituierten Sulfonyl- harnstoffe sind bisher der N-Benzolsulfonyl-N', N' diäthyl-harnstoff (vgl. Patentschrift der Deutschen Demokratischen Republik 9688) und einige N-Alkansulfonyl-N', N'-disubstituierte Harnstoffe (vgl. J. Org.
Chem. 23 [1958], Seite 925) dargestellt worden.
Diese Verbindungen sind praktisch als orale Antidiabetika nicht geeignet.
Es wurde nun gefunden, dass Sulfonylharnstoffe der Formel
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worin Ri einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch Alkyl-bzw. Alkoxygruppen, vorzugsweise mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, bzw. durch Halogenatome substituiert sind, R2 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bzw.
den Benzyl-oder Phenyläthylrest und R3 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R2 und R3 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und auch gemeinsam mit dem verbindenden Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen darstellen können, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen, die in Abwesenheit einer chemotherapeutischen Wirksamkeit durch wertvolle blut zuckersenkende Eigenschaften ausgezeichnet sind.
Im einzelnen können für Ri in der angegebenen Formel beispielsweise folgende Reste stehen : Substituierte Phenylreste, wie Methylphenyl, insbesondere p-Methylphenyl, Athylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, Pentylphenyl und Hexylphenyl. Die Substituenten können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein ; ausser in p-Stellung kann der Substituent auch in anderen Stellen, insbesondere in m-Stellung des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kommen für R in Betracht Halogenphenylreste, wie Chlorphenyl und Bromphenyl. Ferner seien disubstituierte Phenylreste, wie Dialkyl-, Dialkoxy-, Dihalogen-oder Alkyl-alkoxy-phenylreste erwähnt. Ausserdem kön- nen auch Phenylreste, die neben einer Alkyl-bzw.
Alkoxygruppe ein Halogenatom enthalten, beispielsweise Methyl-chlor-phenyl, herangezogen werden.
Die Substituenten können sich in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Sulfonylharnstoffe der genannten Formel ist dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende Ri substituierte Sulfonylisocyanate,-Carbamin-säure- ester,-Carbaminsäurehalogenide oder-Harnstoffe mit Aminen der Formel NHR2R3 oder deren Salzen umsetzt oder dass man entsprechende R2-R3-disubsti- tuierte Carbaminsäurehalogenide oder Carbaminsäureester oder Verbindungen, die den Rest R2R3N-CO iNH- enthalten, mit R"-substituierten Sulfonamiden oder deren Salzen umsetzt.
Das Verfahren kann in seinen Reaktionsbedin gungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen auch unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoffe sind sauer reagierende Körper, die bereits in verdünntem Ammoniak löslich sind. Von dieser Tatsache kann man zur Reindarstellung der Verbindungen Gebrauch machen, indem das Reaktionsgemisch mit verdünntem Ammoniak behandelt und dann eventuell vorhandene Nebenprodukte abgetrennt werden.
Bei den nach dem Verfahren gernäss der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffen handelt es sich vielfach um literaturbekannte Verbindungen. Als Ausgangsstoffe seien beispielsweise genannt :
4-Methyl-benzolsulfamid,
4-Athyl-benzolsulfamid,
4-n-Propyl-benzolsulfamid,
4-Isopropyl-benzolsulfamid,
4-n-Butyl-benzolsulfamid,
4-Isobutyl-benzolsulfamid,
4-Pentyl- (3)-benzolsulfamid, 4-n-Hexyl-benzolsulfamid,
4-Methoxy-benzolsulfamid,
4-Athoxy-benzolsulfamid, 4-n-Butoxy-benzolsulfamid.
Ebenso können auch die entsprechenden Sulfonylisocyanate oder Sulfonylcarbaminsäureester verwendet werden, von denen beispielsweise erwähnt seien :
4-Methyl-benzolsulfonylisocyanat,
4-Athyl-benzolsulfonylisocyanat, 4-Athoxy-benzolsulfonylisocyanat, 4-Methyl-benzolsulfonylcarbaminsäure- methylester, 4-Isopropyl-benzolsulfonylcarbaminsäure- methylester, 4-Methoxy-benzolsulfonylcarbaminsäure- methylester sowie die entsprechenden-äthylester.
Ferner sind zu nennen : N-Sulfonyl-N'-acyl-harnstoffe, z. B.
N- [4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-acetyl-harnstoff,
N- [4-Athyl-benzolsulfonyl]-N'-acetyl-harnstoff usw.
Anstelle solcher Verbindungen, die im Benzolkern in 4-Stellung substituiert sind, können auch die entsprechenden in 2-oder besser in 3-Stellung substituierten Verbindungen eingesetzt werden.
Weiterhin kommen als Ausgangsstoffe in Betracht : Halogen-benzolsulfonylisocyanate, vorzugsweise die entsprechenden Chlor-und Brom-Verbindungen, wobei sich das Halogenatom in beliebiger Stellung im Benzolkern befinden kann ; entsprechend substituierte Benzolsulfonsäureamide ; entsprechend substituierte Benzolsulfonylurethane, die in der Urethankomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest, beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propylund Butylrest, oder einen Arylrest enthalten ; entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und deren Acyl-Derivate ; entsprechend substituierte Benzolsulfonsäurehalogenide. Weiterhin können als Ausgangsstoffe dienen :
Dihalogenbenzolsulfonylisocyanate, wobei sich die Halogenatome in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden können ; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonsäureamide ; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonylurethane ; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonylharnstoffe und deren Acyl-Derivate ; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide ; entsprechend disubstituierte Benzolsulfonsäurehalogenide.
Ebenso können beispielsweise Dimethylbenzolsulfonyl-Verbindungen in Form der Chloride, Amide, Isocyanate, Carbaminsäurehalogenide, Carbaminsäureester und Harnstoffe, oder auch die entsprechenden Dimethoxy-benzolsulfonyl-Verbindungen oder Methyl-chlor-benzol-, Methoxy-chlor-benzol-und Methoxymethyl-benzolsulfonyl-Derivate als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Für die Umsetzung mit den vorstehend genannten Verbindungen können erfindungsgemäss folgende sekundäre Amine verwendet werden : Methyläthylamin, Diäthylamin,
Methylpropylamin, Methylisopropylamin,
Methylallylamin, Athylpropylamin,
Athylisopropylamin, Methylbutylamine, wie Methylbutylamin, Methylisobutylamin,
Athylbutylamine, Methylpentylamin,
Dipropylamin, Diisopropylamin, Di-n-butylamin, Methylcyclohexylamin, Athylcyclohexylamin,
Benzylmethylamin, Benzyläthylamin,
Benzylpropylamin, Benzylisopropylamin,
Benzylbutylamin, Benzylisobutylamin,
PhenylÏthylmethylamin, Phenyläthyläthylamin, entsprechend substituierte Athylenimine,
Propylenimin, Butylenimin, Trimethylenimin,
Methyltrimethylenimin usw., Tetramethylenimin,
Pentamethylenimin, Hexamethylenimin u. a.
Anstelle der genannten Amine können nach dem Verfahren gemϯ der Erfindung auch entsprechende und aus diesen Aminen herstellbare Urethane, Carbaminsäurehalogenide oder Harnstoffe zur Umsetzung mit den entsprechend substituierten Benzolsulfonsäureamiden verwendet werden.
Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe am Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei einer mehrere Jahre dauernden Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinnungen, die auf eine Störung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.
Für ein Dauertherapeutikum ist weiterhin von grosser Bedeutung, dass die zur Anwendung kommenden Verbindungen wenig toxisch und gut verträglich sind. Diese Forderungen werden von den erfindungs- gemäss herstellbaren N', N'-disubstituierten Sulfonylharnstoffen der angegebenen allgemeinen Formel weitgehend erfüllt.
Die neuen Verbindungen können als solche in freier Form oder als Salze in der Therapie eingesetzt oder für die Herstellung von antidiabetischen Zubereitungen verwendet werden. Zur Salzbildung dienen beispielsweise Ammoniak, Alkali-bzw. Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder-dicarbonate, ausserdem physiologisch verträgliche organische Basen.
Für die Herstellung der antidiabetischen Zubereitungen können solche Träger und Hilfsstoffe herangezogen werden, welche die Wirkstoffe nicht ver ändern und ausserdem einen raschen Zerfall der Tabletten bzw. Dragées bewirken, vor allem neutrale Stoffe, wie verschiedene Arten von Stärke, Milch- zucker, Talkum, Traganth, Magnesiumstearat u. a.
Man erhält beispielsweise ein als orales Antidiabetikum verwendbares Präparat, wenn man 0, 500 g einer Verbindung der allgemeinen Formel
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mit 0, 139 g Weizen-oder MaisstÏrke, 0, 007 g Talkum und 0, 003 g Magnesiumstearat gut vermischt und zu Tabletten verarbeitet. Dabei kann es zweckmässig sein, zur Erzielung einer möglichst homogenen Zubereitung die Ausgangsmaterialien in feuchtem Zustand zu mischen, dann zu trocknen und anschliessend in Tabletten-oder Dragéeform zu überführen. Die Mischungen von Verbindungen der Formel
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mit den üblichen Träger-und Hilfsstoffen können aber auch in Form von Kapseln, z. B. Gelatinekapseln, verabreicht werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrenserzeugnisse bzw. der daraus herstellbaren Zubereitungen kann an Versuchstieren wie Kaninchen, Meerschweinchen, Hunden, Katzen usw. gepr ft werden.
Beispielsweise bewirkt eine Tablette, die 0, 400 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-tetramethylen- harnstoff, 0, 139 g WeizenstÏrke, 0, 007 g Talkum und 0, 003 g Magnesiumstearat enthält, am Kaninchen, bezogen auf 1 kg des Tiergewichtes, eine Blutzuckersenkung um etwa 37 /o.
Andere Verfahrenserzeugnisse bewirken in der obigen Dosierung die aus der nachstehenden Tabelle ersichtliche Blutzuckersenkung, wobei die Daten durch Vergleich mit gleichartig gehaltenen, nicht behandelten Kontrolltieren ermittelt und die Blutzuckerwerte durch stündliche Analysen nach Hagedorn-Jensen bestimmt wurden.
Tabelle
Blutzuckersenkende Nr. Verbindung Wirksamkeit bei Kaninchen nach Verabreichung von 400 mg/kg
1 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harnstoff 30 /o
2 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harnstoff 35 /o
3 N-(3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harnstoff 25 /o
4 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-pentamethylen-harnstoff 25 /o
5 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-tetramethylen-harnstoff 35 /0
5a N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-tetramethylen-harnstoff 30 /0
6 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'-äthyl-harnstoff 30 /o
7 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',
N'-hexamethylen-harnsstoff 35 o/o
8 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-hexamethylen-harnstoff 20 /o
Tabelle (Fortsetzung)
Blutzuckersenkende Wirksamkeit bei Kaninchen nach Verabreichung von 400 mg/kg
9 N-(4-¯thyl-benzolsulfonyl)-N'N'-pentamethylen-harnstoff 35% 10 N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N',N'-diÏthyl-harnstoff 30% 11 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'-di-n-butyl-harnstoff 20% 12 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'-di-n-propyl-harnstoff 25% 13 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-di-n-propyl-harnstoff 25 /o 14 N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)-N, N'-di-n-propyl-harnstoff 25% 15 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'-benzyl-harnstoff 20 /o 16 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)
-N'-methyl-N'-benzyl-harnstoff 40% 17 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-(l', l'-dimethyl-300/o trimethylen)-harnstoff 18 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-. N'-propyl-harnstoff 35 ID/o 19 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl-N'-isopropyl-harnstoff 20% 20 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-butyl-harnstoff 30 /o 21 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl-N'-cyclohexyl-harnstoff 30%
Demgegenüber bewirkt der bekannte N-Benzol sulfonyl-N', N'-diäthyl-harnstoff beim Kaninchen nach Verabreichung von 400 mg/kg nur eine Blutzuckersenkung von 10 /o.
Am gesunden Menschen bewirkt beispielsweise der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N, N'-tetramethylen- hamstoff in Form von zwei Tabletten, von denen jede 0,500 g des Wirkstoffs, 0,139 g WeizenstÏrke, 0,007 g Talkum und 0,003 g Magnesiumstearat enthÏlt, eine nicht sehr tiefe Blutzuckersenkung. Beim Diabetiker dagegen genügen pro Tag 1-4 Tabletten der angegebenen Zusammensetzung, um die Glukosurie zu beseitigen und den Stoffwechsel zu normalisieren.
Beispiel 1 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-tetramethylen harnstoff
65, 7 g p-Toluolsulfonylisocyanat werden unter Stickstoff in 500 cm3 absolutem Benzol gelöst ; die L¯sung wird unter R hren tropfenweise mit 23,6 g Pyrrolidin versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf über 50 an. Man rührt noch etwa eine Stunde nach, saugt die auskristallisierte Substanz ab und wÏscht sie mit etwas Benzol nach. Der erhaltene N-(4 Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-tetramethylen-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Athanol/ Wasser bei 211-213 .
Beispiel 2
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harnstoff
20 g p-Toluolsulfonylisocyanat werden in 100 cm3 absolutem Benzol gel¯st; die L¯sung wird tropfenweise mit 7,3 g DiÏthylamin versetzt, wobei starke Erwärmung eintritt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschliessend zweimal mit je 100 cm3 etwa 1 /igem Ammoniak ausgeschüttelt. Die wässrige L¯sung wird mit Kohle geklärt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, der ausgefällte Harnstoff abgesaugt und zur Reinigung noch einmal in 1 /o igem Ammoniak gelöst und wieder ausgefällt. Nach dem Trocknen schmilzt der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harn stoff bei 136-138 .
Beispiel 3
N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harnstoff
10 g Diäthylamin werden in 200 cm3 absolutem Benzol gelöst. Dieser L¯sung lässt man bei 25-30 die L¯sung von 30 g 4-Chlorbenzolsulfonylisocyanat vom Kp0.2 110-111¯ (hergestellt durch Phosgenisieren von 4-Chlor-benzolsulfamid in Trichlorbenzol bei etwa 180 ) in 50 cm3 Benzol zutropfen. Nach Stehen über Nacht wird das Benzol unter vermindertem Druck bei 30-40 abdestilliert und der Rückstand mit 1 folgern Ammoniak behandelt. Man klÏrt die tr be L¯sung mit Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, in 1 %igem Ammoniak gel¯st und nach Filtrieren wieder ausgefällt.
Der N- (4- Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-diÏthyl-harnstoff schmilzt nach dem Trocknen bei 141-143 .
Beispiel 4
N- (3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)-
N', N'-diäthyl-harnstoff
14, 6 g Diäthylamin werden in 200 cm3 absolutem Benzol gelöst ; die L¯sung wird unter Rühren tropfenweise mit der L¯sung von 46, 3 g 3-Chlor-4-methyl- benzolsulfonylisocyanat vom Kp7 162-164 (hergestellt durch Phosgenisierung von 3-Chlor-4-methylbenzolsulfonamid in Trichlorbenzol bei 180 ) in 50 cm3 Benzol versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde nach, saugt die ausgeschie denen Kristalle ab, löst sie nach dem Trocknen an der Luft in 1 /oigem Ammoniak, filtriert und fällt wieder mit verdünnter Salzsäure.
Man erhält nach Trocknen im Exsiccator den N- (3-Chlor-4-methyl- benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 142-144 .
Beispiel S
N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-pentamethylen- harnstoff
50 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-carbamidsäure- methylester werden mit 18 g Piperidin 11/2 Stunden im Ölbad auf 130 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit etwa 1 tigern Ammoniak behandelt, die L¯sung filtriert, das Filtrat angesäuert und die nach kurzem Stehen kristalline Fällung aus Athanol/Wasser umkristallisiert. Der N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-pentamethylen- harnstoff schmilzt bei 160-162 .
Beispiel 6 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-tetramethylen- harnstoff
50 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-carbamidsäure- methylester werden mit 15 g Pyrrolidin im Ölbad 1t/2 Stunden auf 130 erhitzt. Es bildet sich. eine klare Schmelze, aus der Methanol entweicht. Gegen Ende der Reaktion ist das Reaktionsgemisch teilweise fest. Die Masse wird nach dem Erkalten mit 1 e/0igem Ammoniak behandelt, die L¯sung eventuell unter Verwendung von Kohle filtriert, das Filtrat angesäuert, der Niederschlag abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Der N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)- N', N'-tetramethylen-harnstoff schmilzt bei 242 .
Beispiel 7 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'- cyclohexyl-harnstoff
23 g N-Methyl-cyclohexylamin werden in 100 cm3 Aceton gelöst ; die L¯sung wird langsam bei 0-10 mit 40 g Toluolsulfonylisocyanat versetzt. Nach einer Stunde weiterem Ruhren bei Zimmertemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 1/oigem Ammoniak aufgenommen, die ammoniakalische L¯sung zweimal mit Tierkohle gerührt und filtriert und schliesslich mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die nochmalige Umfällung mit einem Gemisch aus verdünntem Ammoniak und verdünnter Salzsäure ergibt ein analysenreines Produkt.
Nach dem Trocknen schmilzt der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'-cyclohexyl- harnstoff bei 80-84 .
Beispiel 8 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-methyl-
N'-äthyl-harnstoff 33, 5 g p-Toluolsulfonylisocyanat und 10 gMethyl äthylamin werden analog der in Beispiel 7 angegebenen Vorschrift umgesetzt. Bei Versetzen der Lösung in Aceton mit Wasser fällt ein 01 aus, das über Nacht kristallisiert und zweimal mit einer Mischung aus verdünntem Ammoniak und verdünnter Salzsäure umgefällt wird. Der Schmelzpunkt des N- (4-Methyl- benzolsulfonyp-N'-methyl-N'-äthyl-harnstoffs beträgt 112-115 .
Beispiel 9 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'- cyclohexyl-harnstoff
Aus 25, 5 g Athylcyclohexylamin und 40 g p-Toluolsulfonyl-isocyanat erhält man analog der in Beispiel 7 angegebenen Vorschrift den N- (4-Methyl- benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-cyclohexyl-harnstoff. Er fällt als amorphes Produkt an und schmilzt nach Sintern ab 60 bei 110 .
Beispiel 10 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-hexamethylen- harnstoff
50 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harn- stoff (hergestellt durch Umsetzung von 4-Methylbenzolsulfonyl-harnstoff und Essigsäureanhydrid in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator) werden mit 20 g Hexamethylenimin vermischt und 11/2 Stunden auf 130-140 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Essigester aufgenommen und die entstehende L¯sung mehrmals mit etwa 1 /oigem wässrigem Ammoniak durchgeschüttelt. Die vereinigten ammoniakalischen Lösungen klärt man mit Kohle und versetzt sie nach dem Abkühlen mit konzentrierter Natronlauge.
Der dabei sich abscheidende kristallisierte Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und mit etwa 1 Liter Aceton gekocht. Die entstehende L¯sung des Natriumsalzes des gewünschten Sulfonylharnstoffs wird durch Zutropfen von konzentrierter Schwefelsäure neutralisiert und heiss filtriert. Nach dem Abkühlen wird das Filtrat mit Ather versetzt und der abgeschiedene Niederschlag nach dem Waschen mit Äther getrocknet. Man erhält den
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N, N' hexamethylen-harnstoff in Form seines Natriumsalzes vom Schmelzpunkt 258-261 .
Beispiel 11
N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N', N'-hexamethylen harnstoff
55, 3 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 159-161 (hergestellt durch Umsetzung von 4-Chlor-benzolsulfonyl-harnstoff mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure als Katalysator) werden mit 20 g Hexamethylenimin 11/2 Stunden auf 130 erhitzt. Das Reaktionsgut nimmt man in Essigester auf und schüt- telt die entstehende L¯sung mehrmals mit etwa l Böigem Ammoniak durch. Die ammoniakalischen Lösungen werden vereinigt, mit Kohle geklärt und mit konzentrierter Natriumchloridlösung versetzt.
Der dabei sich abscheidende Niederschlag wird abgesaugt, in Wasser gelöst und unter guter Kühlung mit ver dünnter Salzsäure angesäuert. Man erhält eine kristalline Fällung des gewünschten Sulfonylharnstoffs, der nach dem Umkristallisieren aus 70 tigern wässrigem Acetonitril den Schmelzpunkt von 155-157 zeigt.
Beispiel 12 N-(4-Sithyl-benzolsulfonyl)-N', N'-pentamethylen- harnstoff
54 g N-(4-¯thyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 164-166 (hergestellt durch Umsetzung von 4-¯thylbenzolsulfonylharnstoff und Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Schwefelsäure) werden mit 17 g Piperidin 1% Stunden auf 130 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Essigester aufgenommen und in üblicher Weise mit 1 /0igem Arnmoniak durchgeschüttelt.
Der nach dem Ansäuern resultierende Niederschlag wird getrocknet und zweimal aus Essigester umkristallisiert. Der so erhaltene N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)-N', N'-pentamethylen harnstoff schmilzt bei 153-156 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von Pyrrolidin den N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)- N', N'-tetramethylenharnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 151-153¯ schmilzt.
Beispiel 13 N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N', N'-diäthyl-harnstoff
73 g N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-carbamin- säuremethylester vom Schmelzpunkt 125-127 (hergestellt durch Umsetzung von 4-Methoxy-benzolsulfonamid mit Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Aceton und gemahlenem Kaliumcarbonat) werden mit 22 g Diäthylamin vermischt und 30 Minuten auf 130 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Essigester aufgenommen und die entstandene L¯sung dreimal mit verdünntem Ammoniak ausgeschüttelt. Die vereinigten alkalischen Losungen klärt man mit Kohle und versetzt sie unter Kühlung mit konzentrierter Natronlauge.
Der ausge fallene Niederschlag wird mit 600 cmS Aceton ausgekocht, die Acetonlösung in der Hitze durch Zutropfen von konzentrierter Schwefelsäure neutral gestellt, vom Ungelösten abfiltriert und abgekühlt. Der auskristallisierende Niederschlag wird abgesaugt und auf dem Dampfbad getrocknet. Man erhält so in guter Ausbeute das Natriumsalz-Monohydrat des
N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N',N'-diÏthyl harnstoffs, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton und bei langsamem Erhitzen den Schmelzpunkt von 222 bis 225 zeigt.
Beispiel 14 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-di-n-butyl harnstoff
98 g 4-Methyl-benzolsulfonylisocyanat werden in 200 cms Benzol gelöst und unter Rühren mit der L¯sung von 72 g Di-n-butylamin in 50 cms Benzol innerhalb von 45 Minuten versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch sechs Stunden bei 80 nach und dampft das Benzol ab. Der Rückstand wird in Essigester gelöst und die L¯sung nochmals eingedampft.
Den nunmehr verbleibenden Rückstand reibt man mit Sither an und saugt die entstehenden Kristalle ab.
Nach dem Umkristallisieren aus 600 cmS Diisopro- pyläther zeigt der erhaltene N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-di-n-butyl-harnstoff den Schmelzpunkt 96-98 .
Beispiel 15
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-pentamethylen- harnstoff
50 g p-Toluolsulfonylisocyanat werden in 150 cm3 absolutem Benzol gelöst und der L¯sung unter R hren und Kühlung 30 g Triäthylamin zugetropft. Dabei fällt ein Niederschlag aus. Dem Reaktionsgemisch tropft man langsam unter Rühren 22 g Piperidin zu, wobei der zunächst ausgefallene Niederschlag sich fast vollkommen wieder auflöst. Man lässt zwei Stunden bei Zimmertemperatur stehen und schüttelt das Reaktionsgemisch zunächst mit 500 cms Wasser und dann noch zweimal mit je 100 cmS verdünnter wässriger Triäthylaminlösung aus. Die vereinigten wässrigen Auszüge werden zunächst mit Kohle geklärt und dann mit Essigsäure vorsichtig angesäuert.
Man erhält so 40 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'- pentamethylen-harnstoff, die nach dem Trocknen aus 250 cm3 Benzol unter Zusatz von Kohle umkristallisiert und mit Diisopropyläther gewaschen werden.
Der Schmelzpunkt beträgt 147-149 .
Beispiel 16
N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'-di-n-propyl harnstoff
10, 1 g Dipropylamin werden in 200 cmS absolutem Benzol gelöst und unter Rühren tropfenweise mit der L¯sung von 21, 8 g 4-Chlor-benzolsulfonylisocyanat in 50 cm3 Benzol versetzt. Die Temperatur steigt dabei auf 38 . Man rührt das Reaktionsgemisch noch eine Stunde nach, zieht die klare L¯sung viermal mit je 100 ml 1 /oigem Ammoniak aus, filtriert die ammoniakalische L¯sung und säuert das verdünnte Filtrat mit Salzsäure an. Die gefällte Substanz kristallisiert langsam durch. Man saugt ab, wäscht mit Wasser gut aus, löst den Rückstand in 1 /Oigem Ammoniak, filtriertund säuert das Filtratmitverdünnter Salzsäure an.
Der erhaltene N- (4-Chlor-benzol- sulfonyl)-N', N'-di-n-propyl-harnstoff schmilzt nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Essigester/ Petroläther bei 111-113 .
Beispiel 17 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-di-n-propyl harnstoff
Zu einer L¯sung von 20, 2 g Dipropylamin in 400 cm3 absolutem Benzol tropft man unter Rühren die L¯sung von 39, 4 g p-Toluolsulfonylisocyanat in 100 cm3 Benzol. Die Temperatur des Ansatzes steigt dabei auf 42 . Man rührt noch eine Stunde nach, destilliert das Losungsmittel unter vermindertem Druck ab und löst den Rückstand in 1 /0, igem Ammoniak.
Nach Klärung mit Kohle wird die L¯sung mit verdünnter Salzsäure angesäuert ; man saugt die abgeschiedene und langsam auskristallisierte Substanz ab, behandelt sie wiederum mit 1 /igem Ammoniak und fällt aus der filtrierten L¯sung den N- (4-Methylbenzolsulfonyl)-N', N'-di-n-propyl-harnstoff mit ver dünnter Salzsäure aus,'der nach Umkristallisieren aus Essigester/Petroläther bei 88-90 schmilzt.
Beispiel 18 N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)-N', N'-di-n-propyl- harnstoff
31 g N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)-N-acetyl-ham- stoff und 11, 1 g Di-n-propylamin werden miteinander vermischt und zwei Stunden auf 130-140 erhitzt.
Das entstehende Reaktionsprodukt nimmt man in Essigester auf und schüttelt die entstehende L¯sung mehrmals mit verdünntem Ammoniak durch. Die ammoniakalischen Lösungen werden mit Kohle geklÏrt, gut abgekühlt und langsam mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der sich abscheidende kristalline Niederschlag wird abgesaugt, an der Luft getrocknet und zweimal aus Düsopropyläther umkristallisiert. Man erhält den N- (4-Athyl-benzolsulfonyl) N', N'-di-n-propyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 114 bis 117 .
Beispiel 19 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'-benzyl- harnstoff
55, 3 g N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harn- stoff und 24, 2 g N-Methyl-benzylamin werden 11/2 Stunden auf 130 erhitzt. Die nach dem Aufnehmen des Reaktionsgutes in Essigester erhaltene L¯sung wird mehrmals mit verdünntem Ammoniak durchgeschüttelt, die ammoniakalischen Lösungen mit Kohle geklärt und mit Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene halbfeste Niederschlag wird mit Ammoniak (etwa 1 : 1) im Überschuss angerieben und die entstehenden Kristalle abgesaugt.
Nach dem Umkristalli- sieren aus Wasser erhält man das Ammonsalz des N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N'- benzyl-harnstoffs in Form weisser Kristalle, die bei 133-135 unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 20
N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-methyl-N' benzyl-harnstoff
91, 6 g p-Toluol-sulfonylmethylurethan und 48, 4 g N-Methylbenzylamin werden vermischt und 11/2 Stunden im Ílbad auf 130 erhitzt. Nach einer dem Beispiel 19 analogen Aufarbeitung erhält man das Ammonsalz des N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N' methyl-N'-benzyl-harnstoffs, das nach dem Umkristallisieren aus Wasser zwischen 131-137 unscharf und unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 21
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-(l', l'-dimethyl- trimethylen)-harnstoff
Man löst 17 g 2, 2-Dimethyl-acetidin vom Siedepunkt 81 in 250 cm3 absolutem Benzol und tropft unter Rühren die L¯sung von 40 g Toluolsulfonylisocyanat in 100 cm3 absolutem Benzol langsam zu ; die Temperatur der Reaktionsmischung steigt auf 38 an. Im Verlauf der Reaktion scheidet sich ein kristalliner Niederschlag von N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)- N', N'- (1', 1'-dimethyl-trimethylen)-harnstoff aus. Die Benzollösung wird dreimal mit etwa 1 tigern wäss- rigem Ammoniak ausgezogen. Niederschlag und ammoniakalische L¯sung werden vereinigt und aus der erhaltenen L¯sung geringe Mengen ungelöster Anteile abfiltriert. Das Filtrat wird angesäuert.
Nach Absaugen reinigt man den so erhaltenen
N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', M- (11, 11- dimethyl-trimethylen)-harnstoff durch erneutes Lösen in verdünntem Ammoniak und Fällen mit Salzsäure. Man erhält 20 g Kristallisat vom Schmelzpunkt 108-110 .
Beispiel 22 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-propyl- harnstoff
21, 8 g 4-Chlor-benzolsulfonylisocyanat werden einer L¯sung von 8, 7 g Athylpropylamin in 40 ml absolutem Benzol bei einer Temperatur von 20 zugetropft. Die L¯sung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt und anschliessend das Lösungsmittel bei etwa 30 Badtemperatur im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml 1 figer Ammoniaklösung aufgenommen. Die L¯sung wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die zunächst als O1 ausfallende Substanz wird nach längerem Stehen fest. Zur Reinigung kann sie nochmals in Ammoniak gelöst und mit Salzsäure wieder ausgefällt werden.
Man erhält 20 g (65 /o der Theorie) N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-pro- pyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 83-86 .
Beispiel 23
N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-isopropyl- harnstoff
21, 8 g 4-Chlor-benzolsulfonylisocyanat werden einer L¯sung von 8, 7 g Athyl-isopropylamin in 50 ml absolutem Benzol bei einer Temperatur von 20 zugetropft. Die L¯sung wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel im Vakuum bei 30 Badtemperatur abdestilliert. Der Rück- stand wird in 200 ml l"/eiger Ammoniaklösung aufgenommen. Die L¯sung wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ölig ausfallende Produkt wird nach einigem Stehen fest.
Man erhält 16 g (53 /o der Theorie) N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'- isopropyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 100-103 .
Beispiel 24 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-butyl- harnstoff
23 g 4-Chlor-benzolsulfonylisocyanat werden einer Lösung von 10, 6 g Athylbutylamin in 50 ml absolutem Benzol bei 20 zugetropft. Die L¯sung wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel anschliessend bei 30 Badtemperatur im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml 1 figer Ammoniaklösung aufgenommen.
Die L¯sung wird mit Kohle geklärt und mit verdünn- ter Salzsäure angesäuert. Das ölig ausfallende Produkt wird nach einigem Stehen fest. Man erhält 15 g (47 11/0 der Theorie) N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'- butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 67-70 .
Beispiel 25
N- hlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-cyclohexyl- harnstoff
22 g 4-Chlor-benzolsuIfonylisocyanat werden einer L¯sung von 13 g N-Athyl-cyclohexylamin in 50 ml absolutem Benzol bei 20 zugetropft. Die Lösung wird eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel anschliessend im Vakuum bei 30 Badtemperatur abdestilliert. Der Rückstand wird in 200 ml 1 %iger Ammoniakl¯sung aufgenommen. Die L¯sung wird mit Kohle geklärt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Verbindung fällt sofort fest aus. Sie wird durch nochmaliges Umfällen aus Ammoniak/Salzsäure gereinigt.
Man erhält 24 g (70 /o der Theorie) N-(4-Chlor- benzolsulfonyl)-N'-äthyl-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 150-153'.
Process for the production of new sulfonylureas
It has long been known that chemical compounds are able to lower blood sugar levels when administered orally. Vonkennel and Kimmig (cf. Klinische Wochenschrift 20 [1941], page 2) have described the 2-sulfanilamido-5-alkyl-1, 3, 4-thiadiazoles, whose blood sugar-lowering effect Janbon et al. (Cf. Montpellier med.
21 [1942], page 441; 22 [1942], page 489) recognized. Loubatières later reported on experiments specifically with 2-sulfanilamido-5-isopropyl-1, 3, 4-thiadiazole on diabetics (cf. Sem. Hop., Paris, 32 [1956], page 1). The sulfanilamidoalkylthiadiazoles mentioned are sulfonamides with a pronounced bacteriostatic effect.
The class of sulfonamides with chemotherapeutic efficacy also includes N-sulfanilyl N'-alkyl ureas, for example N-sulfanilyl N'-butyl urea, Franke and Fuchs, about its blood sugar-lowering properties (cf. German medical weekly publication 80 [1955]) , Page 1449).
It is also known that representatives from the series of N-sulfonyl-N'-alkyl-ureas, which contain aromatic or aliphatic sulfonyl radicals substituted differently in place of the sulfanilyl radical compared to the compounds just mentioned, can be used as orally administrable antidiabetic agents - nen (cf. Ehrhart, Naturwissenschaften 43 [1956], page 274). These compounds have no chemotherapeutic effect.
From the series of N ', N'-disubstituted sulfonyl ureas, the N-benzenesulfonyl-N', N 'diethyl urea (see patent specification of the German Democratic Republic 9688) and some N-alkanesulfonyl-N', N ' -disubstituted ureas (cf. J. Org.
Chem. 23 [1958], page 925).
These compounds are practically unsuitable as oral antidiabetic agents.
It has now been found that sulfonylureas of the formula
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wherein Ri is a phenyl radical in which one or two hydrogen atoms are replaced by alkyl or. Alkoxy groups, preferably with a maximum of 6 carbon atoms or substituted by halogen atoms, R2 is an aliphatic hydrocarbon radical with a maximum of 4 carbon atoms, an alicyclic hydrocarbon radical with 5 to 7 carbon atoms or
the benzyl or phenylethyl radical and R3 an aliphatic hydrocarbon radical with a maximum of 4 carbon atoms, where R2 and R3 together contain at least 3 carbon atoms and together with the connecting nitrogen atom can also represent members of a saturated heterocyclic ring system with a maximum of 7 carbon atoms, and their salts represent valuable pharmaceuticals which, in the absence of chemotherapeutic effectiveness, are characterized by valuable blood sugar-lowering properties.
Specifically, the following radicals can stand for Ri in the formula given: Substituted phenyl radicals such as methylphenyl, in particular p-methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, butylphenyl, pentylphenyl and hexylphenyl. The substituents can be either straight-chain or branched; In addition to the p-position, the substituent can also be bonded in other positions, in particular in the m-position of the phenyl radical. Halophenyl radicals, such as chlorophenyl and bromophenyl, are also suitable for R. Disubstituted phenyl radicals, such as dialkyl, dialkoxy, dihalo or alkylalkoxyphenyl radicals, may also be mentioned. In addition, phenyl radicals which, in addition to an alkyl or.
Alkoxy group containing a halogen atom, for example methyl-chlorophenyl, can be used.
The substituents can be in any position on the benzene nucleus.
The process according to the invention for the preparation of the sulfonylureas of the formula mentioned is characterized in that corresponding Ri-substituted sulfonyl isocyanates, carbamic acid esters, carbamic acid halides or ureas are reacted with amines of the formula NHR2R3 or their salts, or corresponding R2-R3- disubstituted carbamic acid halides or carbamic acid esters or compounds which contain the radical R2R3N-CO iNH- are reacted with R "-substituted sulfonamides or their salts.
The reaction conditions of the process can be varied widely and adapted to the respective conditions. For example, the reactions can also be carried out using solvents at room temperature or at elevated temperature.
The sulfonylureas obtainable according to the invention are acidic reacting bodies which are already soluble in dilute ammonia. This fact can be used to prepare the compounds in pure form by treating the reaction mixture with dilute ammonia and then separating off any by-products that may be present.
The starting materials used in the process according to the invention are in many cases compounds known from the literature. Examples of starting materials include:
4-methylbenzenesulfamide,
4-ethylbenzenesulfamide,
4-n-propylbenzenesulfamide,
4-isopropyl-benzenesulfamide,
4-n-butyl-benzenesulfamide,
4-isobutylbenzenesulfamide,
4-pentyl- (3) -benzenesulfamide, 4-n-hexylbenzenesulfamide,
4-methoxy-benzenesulfamide,
4-ethoxy-benzenesulfamide, 4-n-butoxy-benzenesulfamide.
The corresponding sulfonyl isocyanates or sulfonyl carbamic acid esters can also be used, of which, for example, the following may be mentioned:
4-methylbenzenesulfonyl isocyanate,
4-Ethyl-benzenesulfonyl isocyanate, 4-ethoxy-benzenesulfonyl isocyanate, 4-methyl-benzenesulfonylcarbamic acid methyl ester, 4-isopropyl-benzenesulfonylcarbamic acid methyl ester, 4-methoxy-benzenesulfonylcarbamic acid methyl ester and the corresponding ethyl esters.
Also to be mentioned are: N-sulfonyl-N'-acyl ureas, e.g. B.
N- [4-methylbenzenesulfonyl] -N'-acetylurea,
N- [4-ethyl-benzenesulfonyl] -N'-acetyl-urea etc.
Instead of those compounds which are substituted in the 4-position in the benzene nucleus, it is also possible to use the corresponding compounds which are substituted in the 2-position or, better, the 3-position.
Also suitable as starting materials are: halobenzenesulfonyl isocyanates, preferably the corresponding chlorine and bromine compounds, it being possible for the halogen atom to be in any position in the benzene nucleus; appropriately substituted benzenesulfonic acid amides; appropriately substituted benzenesulfonyl urethanes which contain a low molecular weight alkyl radical, for example a methyl, ethyl, propyl and butyl radical, or an aryl radical in the urethane component; appropriately substituted benzenesulfonylureas and their acyl derivatives; appropriately substituted benzenesulfonic acid halides. The following can also serve as starting materials:
Dihalogenbenzenesulfonyl isocyanates, where the halogen atoms can be in any position on the benzene nucleus; correspondingly disubstituted benzenesulfonic acid amides; correspondingly disubstituted benzenesulfonyl urethanes; correspondingly disubstituted benzenesulfonylureas and their acyl derivatives; correspondingly disubstituted benzenesulfonylcarbamic acid halides; correspondingly disubstituted benzenesulfonic acid halides.
Likewise, for example, dimethylbenzenesulfonyl compounds in the form of chlorides, amides, isocyanates, carbamic acid halides, carbamic acid esters and ureas, or also the corresponding dimethoxybenzenesulfonyl compounds or methylchlorobenzene, methoxychlorobenzene and methoxymethylbenzenesulfonyl derivatives can be used as starting materials.
According to the invention, the following secondary amines can be used for the reaction with the abovementioned compounds: methylethylamine, diethylamine,
Methylpropylamine, methylisopropylamine,
Methylallylamine, ethylpropylamine,
Ethylisopropylamine, methylbutylamine, such as methylbutylamine, methylisobutylamine,
Ethylbutylamine, methylpentylamine,
Dipropylamine, diisopropylamine, di-n-butylamine, methylcyclohexylamine, ethylcyclohexylamine,
Benzylmethylamine, benzylethylamine,
Benzylpropylamine, benzylisopropylamine,
Benzylbutylamine, benzylisobutylamine,
Phenylethylmethylamine, phenylethylethylamine, appropriately substituted ethylenimines,
Propylene imine, butylene imine, trimethylene imine,
Methyltrimethyleneimine etc., tetramethyleneimine,
Pentamethyleneimine, hexamethyleneimine and the like. a.
Instead of the amines mentioned, according to the process according to the invention, corresponding urethanes, carbamic acid halides or ureas which can be prepared from these amines can also be used for reaction with the correspondingly substituted benzenesulfonic acid amides.
As a result of the lack of a p-amino group on the benzene nucleus, the products of the process show no effect comparable to the sulfonamides (used therapeutically in infectious diseases), so that no resistance is to be feared even with medication lasting several years. For the same reason, there are no side effects that can be traced back to a disturbance of the intestinal flora.
For a long-term therapeutic agent, it is also of great importance that the compounds used are not very toxic and well tolerated. These requirements are largely met by the N ', N'-disubstituted sulfonylureas of the general formula indicated, which can be prepared according to the invention.
The new compounds can be used as such in free form or as salts in therapy or used for the production of antidiabetic preparations. For example, ammonia, alkali or alkali metal are used for salt formation. Alkaline earth hydroxides, carbonates or dicarbonates, as well as physiologically compatible organic bases.
For the production of the antidiabetic preparations, those carriers and auxiliaries can be used which do not change the active ingredients and also cause the tablets or dragees to disintegrate quickly, especially neutral substances such as various types of starch, lactose, talc, tragacanth , Magnesium stearate and the like a.
A preparation which can be used as an oral antidiabetic is obtained, for example, if 0.500 g of a compound of the general formula
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well mixed with 0.139 g wheat or corn starch, 0.007 g talc and 0.003 g magnesium stearate and processed into tablets. In this case, it can be expedient to mix the starting materials in the moist state in order to achieve a preparation which is as homogeneous as possible, then to dry them and then to convert them into tablet or dragee form. The mixtures of compounds of the formula
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with the usual carriers and auxiliaries, however, in the form of capsules, for. B. gelatin capsules are administered.
The blood sugar-lowering effect of the process products or the preparations that can be made from them can be tested on test animals such as rabbits, guinea pigs, dogs, cats, etc.
For example, a tablet that contains 0.400 g of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N ', N'-tetramethylene urea, 0.139 g wheat starch, 0.007 g talc and 0.003 g magnesium stearate causes am Rabbits, based on 1 kg of the animal weight, reduced blood sugar by about 37%.
In the above dosage, other process products cause the blood sugar lowering shown in the table below, the data being determined by comparison with similarly kept, untreated control animals and the blood sugar values being determined by hourly analyzes according to Hagedorn-Jensen.
table
No blood sugar lowering compound. Efficacy in rabbits after administration of 400 mg / kg
1 N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N ', N'-diethyl urea 30 / o
2 N- (4-chloro-benzenesulphonyl) -N ', N'-diethyl urea 35 / o
3 N- (3-chloro-4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-diethyl urea 25 / o
4 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'-pentamethylene urea 25 / o
5 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-tetramethylene urea 35/0
5a N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'-tetramethylene urea 30/0
6 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-methyl-N'-ethyl-urea 30 / o
7 N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N ',
N'-hexamethylene urea 35 o / o
8 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'-hexamethylene urea 20 / o
Table (continued)
Hypoglycemic activity in rabbits after administration of 400 mg / kg
9 N- (4-¯thyl-benzenesulfonyl) -N'N'-pentamethylene urea 35% 10 N- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -N ', N'-diethyl urea 30% 11 N- (4- Methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-di-n-butyl-urea 20% 12 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N', N'-di-n-propyl-urea 25% 13 N- ( 4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-di-n-propyl-urea 25 / o 14 N- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -N, N'-di-n-propyl-urea 25% 15 N - (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-methyl-N'-benzyl-urea 20 / o 16 N- (4-methyl-benzenesulfonyl)
-N'-methyl-N'-benzyl-urea 40% 17 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N' - (l ', l'-dimethyl-300 / o trimethylene) -urea 18 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl-. N'-propyl-urea 35 ID / o 19 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-Ïthyl-N'-isopropyl-urea 20% 20 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl- N'-butyl urea 30 / o 21 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'--thyl-N'-cyclohexyl urea 30%
In contrast, the known N-benzene sulfonyl-N ', N'-diethyl urea in rabbits after administration of 400 mg / kg only lowers blood sugar by 10%.
In healthy people, for example, N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N, N'-tetramethylene urea in the form of two tablets, each of which contains 0.500 g of the active ingredient, 0.139 g of wheat starch, 0.007 g of talc and 0.003 g of magnesium stearate , a not very deep blood sugar decrease. For diabetics, on the other hand, 1-4 tablets of the specified composition per day are sufficient to eliminate glucosuria and normalize the metabolism.
Example 1 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-tetramethylene urea
65.7 g of p-toluenesulfonyl isocyanate are dissolved in 500 cm3 of absolute benzene under nitrogen; 23.6 g of pyrrolidine are added dropwise to the solution while stirring. The temperature rises to over 50. The mixture is stirred for about another hour, the substance which has crystallized out is filtered off with suction and washed with a little benzene. The N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-tetramethylene-urea obtained melts at 211-213 after recrystallization from ethanol / water.
Example 2
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-diethyl urea
20 g of p-toluenesulfonyl isocyanate are dissolved in 100 cm3 of absolute benzene; 7.3 g of diethylamine are added dropwise to the solution, which causes intense heating. The reaction mixture is left to stand for three hours at room temperature and then shaken out twice with 100 cm3 of about 1 / strength ammonia each time. The aqueous solution is clarified with charcoal, acidified with dilute hydrochloric acid, the precipitated urea is suctioned off and, for cleaning, dissolved once more in 1 / o ammonia and then precipitated again. After drying, the N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-diethyl urea melts at 136-138.
Example 3
N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'-diethyl urea
10 g of diethylamine are dissolved in 200 cm3 of absolute benzene. The solution of 30 g of 4-chlorobenzenesulphonyl isocyanate with a boiling point of 0.2 110-111¯ (produced by phosgenating 4-chlorobenzenesulphamide in trichlorobenzene at about 180) in 50 cm3 of benzene is added dropwise to this solution at 25-30. After standing overnight, the benzene is distilled off under reduced pressure at 30-40 and the residue is treated with ammonia. The cloudy solution is clarified with charcoal and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The deposited precipitate is filtered off with suction, dissolved in 1% ammonia and, after filtration, precipitated again.
The N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'-diethyl urea melts after drying at 141-143.
Example 4
N- (3-chloro-4-methyl-benzenesulfonyl) -
N ', N'-diethyl urea
14.6 g of diethylamine are dissolved in 200 cm3 of absolute benzene; the solution is mixed dropwise with the solution of 46.3 g of 3-chloro-4-methylbenzenesulfonyl isocyanate of Kp7 162-164 (prepared by phosgenation of 3-chloro-4-methylbenzenesulfonamide in trichlorobenzene at 180) in 50 cm3 of benzene added. The reaction mixture is stirred for a further hour, the crystals which have separated out are filtered off with suction, dissolved in 1 / o ammonia after drying in air, filtered and precipitated again with dilute hydrochloric acid.
After drying in a desiccator, N- (3-chloro-4-methylbenzenesulfonyl) -N ', N'-diethyl urea with a melting point of 142-144 is obtained.
Example p
N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'-pentamethylene urea
50 g of N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester are heated to 130 in an oil bath with 18 g of piperidine for 11/2 hours. After cooling, the reaction mixture is treated with about 1 liter ammonia, the solution filtered, the filtrate acidified and the crystalline precipitate recrystallized from ethanol / water after standing for a short time. The N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'-pentamethylene urea melts at 160-162.
Example 6 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'-tetramethylene urea
50 g of N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester are heated to 130 for 1/2 hour with 15 g of pyrrolidine in an oil bath. It forms. a clear melt from which methanol escapes. Towards the end of the reaction, the reaction mixture is partially solid. After cooling, the mass is treated with 1% ammonia, the solution is filtered using charcoal, the filtrate is acidified, the precipitate is filtered off with suction and recrystallized from acetonitrile. The N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'-tetramethylene urea melts at 242.
Example 7 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-methyl-N'-cyclohexyl-urea
23 g of N-methyl-cyclohexylamine are dissolved in 100 cm3 of acetone; 40 g of toluenesulfonyl isocyanate are slowly added to the solution at 0-10. After stirring for a further hour at room temperature, the solvent is removed under reduced pressure, the residue is taken up in 1 /% ammonia, the ammoniacal solution is stirred twice with animal charcoal, filtered and finally acidified with dilute hydrochloric acid. Reprecipitation with a mixture of dilute ammonia and dilute hydrochloric acid gives an analytically pure product.
After drying, the N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-methyl-N'-cyclohexyl urea melts at 80-84.
Example 8 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-methyl-
N'-ethyl urea 33, 5 g of p-toluenesulfonyl isocyanate and 10 g of methyl ethylamine are reacted analogously to the instructions given in Example 7. When water is added to the solution in acetone, an oil precipitates, which crystallizes overnight and is reprecipitated twice with a mixture of dilute ammonia and dilute hydrochloric acid. The melting point of N- (4-methylbenzenesulfonyp-N'-methyl-N'-ethyl urea is 112-115.
Example 9 N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-ethyl-N'-cyclohexylurea
From 25.5 g of ethylcyclohexylamine and 40 g of p-toluenesulfonyl isocyanate, N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-ethyl-N'-cyclohexylurea is obtained analogously to the instructions given in Example 7. It is obtained as an amorphous product and, after sintering, melts from 60 to 110.
Example 10 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-hexamethylene urea
50 g of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-acetylurea (prepared by reacting 4-methylbenzenesulfonylurea and acetic anhydride in the presence of concentrated sulfuric acid as a catalyst) are mixed with 20 g of hexamethyleneimine and 11/2 Heated to 130-140 hours. The reaction product is taken up in ethyl acetate and the resulting solution is shaken several times with about 1 / o aqueous ammonia. The combined ammoniacal solutions are clarified with charcoal and, after cooling, mixed with concentrated sodium hydroxide solution.
The crystallized precipitate which separates out is filtered off with suction, dried and boiled with about 1 liter of acetone. The resulting solution of the sodium salt of the desired sulfonylurea is neutralized by the dropwise addition of concentrated sulfuric acid and filtered hot. After cooling, the filtrate is treated with ether and the deposited precipitate is dried after washing with ether. You get the
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N, N 'hexamethylene urea in the form of its sodium salt, melting point 258-261.
Example 11
N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'-hexamethylene urea
55.3 g of N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-acetyl-urea with a melting point of 159-161 (prepared by reacting 4-chloro-benzenesulfonylurea with acetic anhydride in the presence of concentrated sulfuric acid as a catalyst) are mixed with 20 g of hexamethyleneimine heated to 130 for 11/2 hours. The reaction material is taken up in ethyl acetate and the resulting solution is shaken several times with about 1 gusty ammonia. The ammoniacal solutions are combined, clarified with charcoal and mixed with concentrated sodium chloride solution.
The precipitate which separates out is filtered off with suction, dissolved in water and acidified with dilute hydrochloric acid with good cooling. A crystalline precipitate of the desired sulfonylurea is obtained, which, after recrystallization from 70 aqueous acetonitrile, has a melting point of 155-157.
Example 12 N- (4-Sithyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-pentamethylene urea
54 g of N- (4-¯thyl-benzenesulfonyl) -N'-acetylurea with a melting point of 164-166 (produced by reacting 4-¯thylbenzenesulfonylurea and acetic anhydride in the presence of sulfuric acid) with 17 g of piperidine 1% hour to 130 heated. After cooling, the reaction mixture is taken up in ethyl acetate and shaken in the usual way with 1/0 ammonia.
The precipitate resulting after acidification is dried and recrystallized twice from ethyl acetate. The N- (4-ethylbenzenesulfonyl) -N ', N'-pentamethylene urea thus obtained melts at 153-156.
In an analogous manner, using pyrrolidine, N- (4-ethylbenzenesulfonyl) -N ', N'-tetramethyleneurea is obtained, which, after recrystallization from ethyl acetate, melts at 151-153¯.
Example 13 N- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -N ', N'-diethyl urea
73 g of N- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -carbamic acid methyl ester with a melting point of 125-127 (prepared by reacting 4-methoxy-benzenesulfonamide with chloroformic acid methyl ester in the presence of acetone and ground potassium carbonate) are mixed with 22 g of diethylamine and worked for 30 minutes 130 heated. The reaction mixture is taken up in ethyl acetate and the resulting solution is extracted three times with dilute ammonia. The combined alkaline solutions are clarified with charcoal and mixed with concentrated sodium hydroxide solution while cooling.
The precipitate which has separated out is boiled with 600 cmS of acetone, the acetone solution is rendered neutral in the heat by the dropwise addition of concentrated sulfuric acid, the undissolved material is filtered off and cooled. The precipitate that crystallizes out is filtered off with suction and dried on the steam bath. The sodium salt monohydrate of des is thus obtained in good yield
N- (4-Methoxy-benzenesulfonyl) -N ', N'-diethyl urea, which, after recrystallization from acetone and with slow heating, has a melting point of 222 to 225.
Example 14 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-di-n-butyl urea
98 g of 4-methylbenzenesulfonyl isocyanate are dissolved in 200 cms of benzene and, while stirring, the solution of 72 g of di-n-butylamine in 50 cms of benzene is added over the course of 45 minutes. The reaction mixture is stirred for six hours at 80 and the benzene is evaporated. The residue is dissolved in ethyl acetate and the solution is evaporated again.
The residue that now remains is rubbed with Sither and the crystals formed are filtered off with suction.
After recrystallization from 600 cmS diisopropyl ether, the N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N ', N'-di-n-butylurea obtained has a melting point of 96-98.
Example 15
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-pentamethylene urea
50 g of p-toluenesulfonyl isocyanate are dissolved in 150 cm3 of absolute benzene and 30 g of triethylamine are added dropwise to the solution with stirring and cooling. A precipitate separates out. 22 g of piperidine are slowly added dropwise to the reaction mixture with stirring, the precipitate which initially separated out almost completely dissolves again. It is left to stand for two hours at room temperature and the reaction mixture is shaken out first with 500 cms of water and then twice more with 100 cms of dilute aqueous triethylamine solution. The combined aqueous extracts are first clarified with charcoal and then carefully acidified with acetic acid.
This gives 40 g of N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-pentamethylene urea, which, after drying, are recrystallized from 250 cm3 of benzene with the addition of carbon and washed with diisopropyl ether.
The melting point is 147-149.
Example 16
N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'-di-n-propyl urea
10.1 g of dipropylamine are dissolved in 200 cm3 of absolute benzene and the solution of 21.8 g of 4-chlorobenzenesulfonyl isocyanate in 50 cm3 of benzene is added dropwise while stirring. The temperature rises to 38. The reaction mixture is stirred for a further hour, the clear solution is extracted four times with 100 ml of 1 /% ammonia each time, the ammoniacal solution is filtered and the diluted filtrate is acidified with hydrochloric acid. The precipitated substance slowly crystallizes through. It is filtered off with suction, washed well with water, the residue is dissolved in 1 / O ammonia, filtered and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid.
The N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'-di-n-propylurea obtained, after drying and recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether, melts at 111-113.
Example 17 N- (4-Methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-di-n-propyl urea
The solution of 39.4 g of p-toluenesulfonyl isocyanate in 100 cm3 of benzene is added dropwise to a solution of 20.2 g of dipropylamine in 400 cm3 of absolute benzene, while stirring. The temperature of the batch rises to 42. The mixture is stirred for a further hour, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue is dissolved in 1/0 strength ammonia.
After clarification with charcoal, the solution is acidified with dilute hydrochloric acid; the separated and slowly crystallized substance is suctioned off, treated again with 1 / strength ammonia and the N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N ', N'-di-n-propylurea is precipitated from the filtered solution with ver dilute hydrochloric acid, which melts at 88-90 after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether.
Example 18 N- (4-Ethyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-di-n-propyl-urea
31 g of N- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -N-acetyl-ham- material and 11.1 g of di-n-propylamine are mixed together and heated to 130-140 for two hours.
The resulting reaction product is taken up in ethyl acetate and the resulting solution is shaken through several times with dilute ammonia. The ammoniacal solutions are clarified with charcoal, cooled well and slowly acidified with dilute hydrochloric acid. The crystalline precipitate which separates out is filtered off with suction, dried in the air and recrystallized twice from diisopropyl ether. The N- (4-ethylbenzenesulfonyl) N ', N'-di-n-propylurea with a melting point of 114 to 117 is obtained.
Example 19 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-methyl-N'-benzyl-urea
55.3 g of N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-acetylurea and 24.2 g of N-methylbenzylamine are heated to 130 for 11/2 hours. The solution obtained after the reaction mixture has been taken up in ethyl acetate is shaken several times with dilute ammonia, the ammoniacal solutions clarified with charcoal and acidified with hydrochloric acid. The semi-solid precipitate is rubbed with excess ammonia (approx. 1: 1) and the crystals formed are filtered off with suction.
After recrystallization from water, the ammonium salt of N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-methyl-N'-benzylurea is obtained in the form of white crystals which melt at 133-135 with decomposition.
Example 20
N- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -N'-methyl-N 'benzyl-urea
91.6 g of p-toluenesulfonylmethyl urethane and 48.4 g of N-methylbenzylamine are mixed and heated to 130 in an oil bath for 11/2 hours. After a work-up analogous to Example 19, the ammonium salt of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'methyl-N'-benzylurea is obtained, which after recrystallization from water melts between 131-137 indistinctly and with decomposition.
Example 21
N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N ', N' - (l ', l'-dimethyl-trimethylene) -urea
17 g of 2,2-dimethyl-acetidine with a boiling point of 81 are dissolved in 250 cm3 of absolute benzene and the solution of 40 g of toluenesulfonyl isocyanate in 100 cm3 of absolute benzene is slowly added dropwise with stirring; the temperature of the reaction mixture rises to 38. In the course of the reaction, a crystalline precipitate of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N ', N'- (1', 1'-dimethyl-trimethylene) -urea separates out. The benzene solution is extracted three times with about 1% aqueous ammonia. Precipitation and ammoniacal solution are combined and small amounts of undissolved components are filtered off from the solution obtained. The filtrate is acidified.
After suctioning off, the one thus obtained is cleaned
N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', M- (11, 11-dimethyl-trimethylene) -urea by redissolving in dilute ammonia and precipitating with hydrochloric acid. 20 g of crystals with a melting point of 108-110 are obtained.
Example 22 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl-N'-propyl urea
21.8 g of 4-chlorobenzenesulfonyl isocyanate are added dropwise to a solution of 8.7 g of ethylpropylamine in 40 ml of absolute benzene at a temperature of 20. The solution is stirred for one hour at room temperature and then the solvent is distilled off at a bath temperature of about 30 in a vacuum. The residue is taken up in 200 ml of 1 liter ammonia solution. The solution is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid. The substance initially precipitated as O1 becomes solid after standing for a long time. To clean it, it can be dissolved again in ammonia and precipitated again with hydrochloric acid.
20 g (65% of theory) of N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl-N'-propylurea with a melting point of 83-86 are obtained.
Example 23
N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl-N'-isopropyl urea
21.8 g of 4-chloro-benzenesulfonyl isocyanate are added dropwise to a solution of 8.7 g of ethyl isopropylamine in 50 ml of absolute benzene at a temperature of 20. The solution is stirred for one hour at room temperature and the solvent is distilled off in vacuo at a bath temperature. The residue is taken up in 200 ml liter ammonia solution. The solution is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid. The oily product that precipitates becomes solid after standing for a while.
16 g (53 / o of theory) of N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl-N'-isopropylurea with a melting point of 100-103 are obtained.
Example 24 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl-N'-butyl urea
23 g of 4-chlorobenzenesulfonyl isocyanate are added dropwise at 20 to a solution of 10.6 g of ethylbutylamine in 50 ml of absolute benzene. The solution is stirred for one hour at room temperature and the solvent is then distilled off at a bath temperature in vacuo. The residue is taken up in 200 ml of 1 liter ammonia solution.
The solution is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid. The oily product will solidify after standing for some time. 15 g (47% of theory) of N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl-N'-butylurea with a melting point of 67-70 are obtained.
Example 25
N-chlorobenzenesulfonyl) -N'-ethyl-N'-cyclohexyl urea
22 g of 4-chloro-benzenesulfonyl isocyanate are added dropwise at 20 to a solution of 13 g of N-ethyl-cyclohexylamine in 50 ml of absolute benzene. The solution is stirred for one hour at room temperature and the solvent is then distilled off in vacuo at a bath temperature. The residue is taken up in 200 ml of 1% ammonia solution. The solution is clarified with charcoal and acidified with dilute hydrochloric acid. The connection fails immediately. It is cleaned by reprecipitation from ammonia / hydrochloric acid.
24 g (70% of theory) of N- (4-chlorobenzenesulfonyl) -N'-ethyl-N'-cyclohexylurea with a melting point of 150-153 'are obtained.