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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen N-Methyl-N'-acylaminoäthyl- benzolsulfonylharnstoffen und deren Salzen.
Sulfonylharnstoffe haben bei der Behandlung des Diabetes mellitus eine grosse Bedeutung erlangt, da sie vielen Diabetikern die Insulininjektion ersparen und durch eine wesentlich angenehmere Tabletteneinnahme ersetzen.
Bei der Anwendung von Sulfonylharnstoffen, verwandten Verbindungen und Insulin kommt es aber gelegentlich zu Hypoglykämien (H. S. Seltzer, Diabetes 21,955 [1972]), d. h. zu einem Absinken des Blutzuckerspiegels unter den Normwert. Dieses kann sich in Schwitzen, Heisshunger, Zittern und auch Beeinträchtigung des Bewusstseins äussern. Solche Hypoglykämien können durch verschiedene Umstände hervorgerufen werden, wie unregelmässige Nahrungsaufnahme, gleichzeitiges Auftreten einer andern Erkrankung, gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel, Überdosierung usw.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass gewisse neue Sulfonylharnstoffe in der Lage sind, bei oraler Applikation einen erhöhten Blutzuckerspiegel zu senken, einen normalen Blutzuckerspiegel aber nicht zu beeinflussen. Diese Eigenschaft kommt insbesondere solchen Benzolsulfonylharnstoffen zu, die auf der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls eine Methylgruppe tragen.
Als besonders wirksam haben sich N-Acylaminoalkyl-benzolsulfony1-N'- - methylharnstoffe erwiesen, in denen als Acylgruppe ein organischer Carbonsäurerest auftritt.
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in der R Cl-C4 -Alkyl oder Phenyl bedeutet, das in 2-Stellung durch CI -C. -Alkoxy, Phenoxy oder Dimethylamino und in 5-Stellung durch Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom substituiert ist, sowie von den Salzen dieser neuen Sulfonylharnstoffe, welches in seinem Wesen darin besteht, dass man
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worin R die oben angegebene Bedeutung hat, entschwefelt, wobei an gegebenenfalls intermediär entstehende Benzolsulfonylcarbodiimide Wasser angelagert wird, und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Der Ersatz des Schwefelatoms in der Harnstoffgruppierung von N-Acylaminoalkylbenzolsulfonyl- - N'-methylthioharnstoffen der allgemeinen Formel (II) durch ein Sauerstoffatom kann in bekannter Weise z. B. mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd, salpetriger Säure oder Permanganaten ausgeführt werden. Bei der Behandlung der Thioharnstoffe mit Quecksilberoxyd entstehen beispielsweise intermediär Benzolsulfonylcarbodiimide.
Die Entschwefelung von N-Thioacylaminoa1kylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffen der allgemeinen Formel (IIa) kann durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid bewirkt werden. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Massnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
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Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsicht- lich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst wer- den. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann die eine oder andere der beschriebenen Ver- fahrensweisen in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnis- mässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte
Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.
Die für die Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonylharnstoffe erforderlichen Aus- gangsstoffe sind überwiegend bekannte Verbindungen oder sie können nach an sich bekannten Ver- fahren vom Fachmann ohne Schwierigkeiten hergestellt werden.
Die Thioharnstoffe (II) werden entsprechend den analogen Harnstoffen, z. B. durch Umsetzung des Acylaminoalkylsulfonamids mit Methylisothiocyanat, gewonnen. Die Thioacylamido-alkyl-benzol- sulfonylharnstoffe (Ila) erhält man z. B. durch Schwefelung der Acylamino-alkyl-benzolsulfonamide mit PaSa und Umsetzung der Reaktionsprodukte mit Methylisocyanat.
Die Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen N-Methyl-N'-acy1aminoäthy1benzolsulfonylharn- stoffe auf den erhöhten Blutzuckerspiegel kann folgendermassen festgestellt werden :
Zunächst wird das Präparat am gesunden, normal ernährten Versuchstier geprüft, indem man die freie Verbindung oder das Natriumsalz beispielsweise an Kaninchen p. o. verfüttert und den
Blutzuckerspiegel über eine längere Zeitdauer nach der Methode von Hagendorn-Jensen oder mit dem Autoanalyzer bestimmt. In dieser Versuchsanordnung wird von den eingesetzten N-Methyl-N'- - acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffen der Blutzuckerspiegel nicht gesenkt.
Anschliessend wird das Präparat an Kaninchen oder auch an andere Versuchstiere verabreicht, bei denen experimen- tell, beispielsweise durch Glucosegabe, ein erhöhter Blutzuckerspiegel erzeugt wird und die Ver- änderung des Blutzuckerspiegels über eine längere Zeitdauer verfolgt. Beide Versuchsgruppen wer- den mit gleichartig behandelten Kontrolltieren, die jedoch kein Präparat erhalten haben, verglichen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen N-Mathyl-NI-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit Wirkung auf den erhöhten Blutzuckerspiegel dienen. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Träger- und Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die erfindungsgemäss erhältlichen N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzo1sulfonyl- harnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder. ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzo1sulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist.
Die erfindungsgemäss erhältlichen N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe können für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden, u. zw. sowohl allein als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende N-Methyl- - N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethylbiguanid. Die N-Methyl-N'-acy1aminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe können auch mit andern Heilmitteln kombiniert angewendet werden, beispielsweise mit Lipidsenkern.
Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäss herstellbaren N-Methyl-N'-acy1aminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe angewendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen.
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Beispiel 1: N-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff
1, 32 g N-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzmido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methyl-thioharnstoff werden in 30 ml Dioxan und 30 ml 2 n-Natronlauge gelöst.
Nach Zugabe von 0, 65 g gelbem Quecksilberoxyd rührt man 10 h bei 60 C nach. Nach dem Absaugen des entstandenen Quecksilbersulfids wird das Filtrat mit 2 n-Salzsäure angesäuert, der
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bei 207 bis 208 C. Ausbeute : 1, 1 g ( : ; 88%).
In analoger Weise erhält man
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harnstoff, Fp. 159 bis 161 C (aus Methanol),
N- {4-(ss-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff,
Fp. 213 bis Z15DC (aus Äthanol-Wasser),
N- [4- (ss-Propionamidoäthyl)-benzolsufonyl]-N'-methylharnstoff,
Fp. 182 bis 184 C (aus Äthanol-Wasser),
N- [4- (ss-n-butyramidoäthyl]-benzolsulfonyl-N'-methylharnstoff,
Fp. 189 bis 1900C (aus Methanol),
N- [4- (ss-Isobutyramidoäthyl)-benzoslufonyl]-N'-methylharnstoff,
Fp. 205 bis 206 C (aus Methanol/Dioxan),
N- [4- (ss-Trimethylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff,
Fp. 214 bis 215 C (aus Methanol).
Beispiel 2: N-{4-[ss-(5-Chlor-2-methoxy-beznamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methyl- harnstoff - Natriumsalz
Zu einer Lösung von 1, 15 g Natrium in 150 ml Methanol fügt man unter Rühren 21 g N- {4- [ss-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl)-N'-methylharnstoff. Dabei entsteht nach kurzer Zeit ein Niederschlag. Man rührt 30 min nach und saugt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-DMF unter Zusatz von Diäthyläther schmilzt das N-{4-[ss-(5-Chlor-2-methoxybenz- amido)-äthyl]-benzolsulfonyU-N'-methylharnstoff-Natriumsalz bei 272'C (Zers.). Ausbeute : 72%.
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The invention relates to a process for the preparation of new N-methyl-N'-acylaminoethyl-benzenesulfonylureas and their salts.
Sulfonylureas have become very important in the treatment of diabetes mellitus because they save many diabetics from insulin injections and replace them with a much more comfortable tablet intake.
However, hypoglycaemia occurs occasionally when using sulfonylureas, related compounds and insulin (H.S. Seltzer, Diabetes 21,955 [1972]), i. H. a drop in the blood sugar level below the normal value. This can manifest itself in sweating, cravings, tremors and also impaired consciousness. Such hypoglycaemia can be caused by various circumstances, such as irregular food intake, the simultaneous occurrence of another disease, the simultaneous administration of other drugs, overdose, etc.
The invention is based on the knowledge that certain new sulfonylureas are capable of lowering an elevated blood sugar level when administered orally but not influencing a normal blood sugar level. This property is particularly important for those benzenesulfonylureas which have a methyl group on the side of the urea molecule facing away from the sulfonyl group.
N-Acylaminoalkyl-benzenesulfony1-N'- - methylureas, in which an organic carboxylic acid residue occurs as the acyl group, have proven particularly effective.
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in which R is Cl-C4-alkyl or phenyl, which is in the 2-position by CI -C. -Alkoxy, phenoxy or dimethylamino and substituted in the 5-position by hydrogen, methyl, chlorine or bromine, and of the salts of these new sulfonylureas, which in its essence consists in that one
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wherein R has the meaning given above, desulfurized, water being added to any intermediate benzenesulfonylcarbodiimides formed, and the reaction products optionally treated with alkaline agents for salt formation.
The replacement of the sulfur atom in the urea grouping of N-acylaminoalkylbenzenesulfonyl - N'-methylthioureas of the general formula (II) by an oxygen atom can in a known manner, for. B. with the help of oxides or salts of heavy metals or by using oxidizing agents such as hydrogen peroxide, sodium peroxide, nitrous acid or permanganates. Treatment of the thioureas with mercury oxide, for example, produces intermediate benzenesulfonylcarbodiimides.
The desulfurization of N-thioacylaminoalkylsulfonyl-N'-methylureas of the general formula (IIa) can be effected by treatment with phosgene or phosphorus pentachloride. Chloroformic acid amidines or carbodiimides obtained as an intermediate can be converted into the benzenesulfonylureas by suitable measures, such as saponification or addition of water.
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The embodiments of the process according to the invention can generally be largely varied with regard to the reaction conditions and can be adapted to the respective conditions. For example, the reactions can be carried out in the absence or presence of solvents, at room temperature or at elevated temperature.
Depending on the character of the starting materials, one or the other of the procedures described can in individual cases only provide a desired individual benzenesulfonylurea in low yields or may not be suitable for its synthesis. In such relatively rare cases, the person skilled in the art has no difficulty in finding the desired one
Synthesize the product in another of the described ways.
The starting materials required for the synthesis of the sulfonylureas obtainable according to the invention are predominantly known compounds or they can be prepared without difficulty by the person skilled in the art using processes known per se.
The thioureas (II) are corresponding to the analog ureas, e.g. B. obtained by reacting the acylaminoalkyl sulfonamide with methyl isothiocyanate. The thioacylamido-alkyl-benzene-sulfonylureas (Ila) are obtained, for. B. by sulfurization of the acylamino-alkyl-benzenesulfonamides with PaSa and reaction of the reaction products with methyl isocyanate.
The effect of the N-methyl-N'-acylaminoethy1benzenesulfonylureas obtainable according to the invention on the elevated blood sugar level can be determined as follows:
First of all, the preparation is tested on a healthy, normal-fed test animal by using the free compound or the sodium salt, for example on rabbits p. o. fed and the
Blood sugar levels determined over a longer period of time according to the Hagendorn-Jensen method or with the autoanalyzer. In this experimental setup, the blood sugar level is not lowered by the N-methyl-N'- - acylaminoethylbenzenesulfonylureas used.
The preparation is then administered to rabbits or other experimental animals in which an elevated blood sugar level is generated experimentally, for example by glucose administration, and the change in the blood sugar level is monitored over a longer period of time. Both test groups are compared with control animals treated in the same way, but which did not receive any preparation.
The N-Mathyl-NI-acylaminoethylbenzenesulfonylureas obtainable according to the invention are preferably used for the production of orally administrable preparations with an effect on the elevated blood sugar level. They can be applied as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. For salt formation, for example, alkaline agents such as alkali or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates can be used.
Suitable medical preparations are preferably tablets which, in addition to the process products, contain the usual carriers and auxiliaries, such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate.
A preparation containing the N-methyl-N'-acylaminoäthylbenzo1sulfonylurea obtainable according to the invention as an active ingredient, for. B. a tablet or powder with or. without additives, is appropriately brought into a suitably dosed form. The dose to be selected is one which is adapted to the effectiveness of the N-methyl-N'-acylaminoethylbenzosulfonylurea used and the desired effect.
The N-methyl-N'-acylaminoethylbenzenesulfonylureas obtainable according to the invention can be used for the treatment of diabetes mellitus, u. between both alone and in combination with other oral antidiabetic agents. As such, not only blood sugar-lowering N-methyl- - N'-acylaminoethylbenzenesulfonylureas come into consideration, but also compounds of different chemical structures, such as biguanides, in particular phenylethyl biguanide or dimethylbiguanide. The N-methyl-N'-acylaminoethyl benzene sulfonylureas can also be used in combination with other medicaments, for example with lipid-lowering agents.
The following examples show some of the numerous process variants which can be used for the synthesis of the N-methyl-N'-acylaminoethylbenzenesulfonylureas which can be prepared according to the invention. However, they are not intended to be a limitation of the subject matter of the invention.
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Example 1: N- {4- [2- (5-chloro-2-methoxy-benzamido) ethyl] benzenesulfonyl} -N'-methylurea
1.32 g of N- {4- [2- (5-chloro-2-methoxy-benzmido) ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-methyl-thiourea are dissolved in 30 ml of dioxane and 30 ml of 2N sodium hydroxide solution.
After addition of 0.65 g of yellow mercury oxide, the mixture is stirred at 60 C for 10 h. After the mercury sulfide formed has been suctioned off, the filtrate is acidified with 2N hydrochloric acid
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at 207 to 208 C. Yield: 1.1 g (: 88%).
One obtains in an analogous manner
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urea, mp. 159 to 161 C (from methanol),
N- {4- (ss-acetamidoethyl) benzenesulfonyl] -N'-methylurea,
Mp 213 to Z15DC (from ethanol-water),
N- [4- (ss-propionamidoethyl) -benzenesufonyl] -N'-methylurea,
Mp 182 to 184 C (from ethanol-water),
N- [4- (ss-n-butyramidoethyl] benzenesulfonyl-N'-methylurea,
Mp 189 to 1900C (from methanol),
N- [4- (ss-isobutyramidoethyl) benzoslufonyl] -N'-methylurea,
Mp 205 to 206 C (from methanol / dioxane),
N- [4- (ss-trimethylacetamidoethyl) benzenesulfonyl] -N'-methylurea,
Mp 214-215 ° C (from methanol).
Example 2: N- {4- [ss- (5-chloro-2-methoxy-beznamido) -ethyl] -benzenesulfonyl} -N'-methyl-urea - sodium salt
21 g of N- {4- [ss- (5-chloro-2-methoxy-benzamido) ethyl] benzene sulfonyl) -N'-methylurea are added to a solution of 1.15 g of sodium in 150 ml of methanol with stirring. After a short time, precipitation occurs. The mixture is stirred for 30 minutes and suction filtered. After recrystallization from methanol-DMF with the addition of diethyl ether, the N- {4- [ss- (5-chloro-2-methoxybenzamido) -ethyl] -benzenesulfonylU-N'-methylurea sodium salt melts at 272'C (dec .). Yield: 72%.