AT361499B - Verfahren zur herstellung von neuen n-methyl-n' -acylaminoaethylbenzolsulfonylharnstoffen und deren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   N-Methyl-N'-acylaminoäthyl-   benzolsulfonylharnstoffen und deren Salzen. 



   Sulfonylharnstoffe haben bei der Behandlung des Diabetes mellitus eine grosse Bedeutung erlangt, da sie vielen Diabetikern die Insulininjektion ersparen und durch eine wesentlich angenehmere Tabletteneinnahme ersetzen. 



   Bei der Anwendung von Sulfonylharnstoffen, verwandten Verbindungen und Insulin kommt es aber gelegentlich zu Hypoglykämien   (H. S.   Seltzer, Diabetes 21,955 [1972]), d. h. zu einem Absinken des Blutzuckerspiegels unter den Normwert. Dieses kann sich in Schwitzen, Heisshunger, Zittern und auch Beeinträchtigung des Bewusstseins äussern. Solche Hypoglykämien können durch verschiedene Umstände hervorgerufen werden, wie unregelmässige Nahrungsaufnahme, gleichzeitiges Auftreten einer andern Erkrankung, gleichzeitige Verabreichung anderer Arzneimittel, Überdosierung usw. 



   Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass gewisse neue Sulfonylharnstoffe in der Lage sind, bei oraler Applikation einen erhöhten Blutzuckerspiegel zu senken, einen normalen Blutzuckerspiegel aber nicht zu beeinflussen. Diese Eigenschaft kommt insbesondere solchen Benzolsulfonylharnstoffen zu, die auf der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls eine Methylgruppe tragen.

   Als besonders wirksam haben sich   N-Acylaminoalkyl-benzolsulfony1-N'-   - methylharnstoffe erwiesen, in denen als Acylgruppe ein organischer Carbonsäurerest auftritt. 
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 in der R   Cl-C4 -Alkyl   oder Phenyl bedeutet, das in 2-Stellung durch   CI -C. -Alkoxy,   Phenoxy oder Dimethylamino und in 5-Stellung durch Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom substituiert ist, sowie von den Salzen dieser neuen Sulfonylharnstoffe, welches in seinem Wesen darin besteht, dass man 
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 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, entschwefelt, wobei an gegebenenfalls intermediär entstehende Benzolsulfonylcarbodiimide Wasser angelagert wird, und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt. 



   Der Ersatz des Schwefelatoms in der Harnstoffgruppierung von N-Acylaminoalkylbenzolsulfonyl-   - N'-methylthioharnstoffen   der allgemeinen Formel (II) durch ein Sauerstoffatom kann in bekannter Weise   z. B.   mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd, salpetriger Säure oder Permanganaten ausgeführt werden. Bei der Behandlung der Thioharnstoffe mit Quecksilberoxyd entstehen beispielsweise intermediär Benzolsulfonylcarbodiimide. 



   Die Entschwefelung von   N-Thioacylaminoa1kylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffen   der allgemeinen Formel   (IIa)   kann durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid bewirkt werden. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Massnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden. 

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   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsicht- lich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst wer- den. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann die eine oder andere der beschriebenen Ver- fahrensweisen in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnis- mässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte
Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren. 



   Die für die Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonylharnstoffe erforderlichen Aus- gangsstoffe sind überwiegend bekannte Verbindungen oder sie können nach an sich bekannten Ver- fahren vom Fachmann ohne Schwierigkeiten hergestellt werden. 



   Die Thioharnstoffe (II) werden entsprechend den analogen Harnstoffen,   z. B.   durch Umsetzung des Acylaminoalkylsulfonamids mit Methylisothiocyanat, gewonnen. Die Thioacylamido-alkyl-benzol- sulfonylharnstoffe   (Ila)   erhält man   z. B.   durch Schwefelung der   Acylamino-alkyl-benzolsulfonamide   mit   PaSa   und Umsetzung der Reaktionsprodukte mit Methylisocyanat. 



   Die Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen   N-Methyl-N'-acy1aminoäthy1benzolsulfonylharn-   stoffe auf den erhöhten Blutzuckerspiegel kann folgendermassen festgestellt werden :
Zunächst wird das Präparat am gesunden, normal ernährten Versuchstier geprüft, indem man die freie Verbindung oder das Natriumsalz beispielsweise an Kaninchen   p. o.   verfüttert und den
Blutzuckerspiegel über eine längere Zeitdauer nach der Methode von Hagendorn-Jensen oder mit dem Autoanalyzer bestimmt. In dieser Versuchsanordnung wird von den eingesetzten N-Methyl-N'-   - acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffen   der Blutzuckerspiegel nicht gesenkt.

   Anschliessend wird das Präparat an Kaninchen oder auch an andere Versuchstiere verabreicht, bei denen experimen- tell, beispielsweise durch Glucosegabe, ein erhöhter Blutzuckerspiegel erzeugt wird und die Ver- änderung des Blutzuckerspiegels über eine längere Zeitdauer verfolgt. Beide Versuchsgruppen wer- den mit gleichartig behandelten Kontrolltieren, die jedoch kein Präparat erhalten haben, verglichen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen   N-Mathyl-NI-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe   sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit Wirkung auf den erhöhten Blutzuckerspiegel dienen. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel, wie   Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate   herangezogen werden. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Träger- und   Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten. 



   Ein Präparat, das die erfindungsgemäss erhältlichen   N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzo1sulfonyl-   harnstoffe als Wirkstoff enthält,   z. B.   eine Tablette oder ein Pulver mit oder. ohne Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten   N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzo1sulfonylharnstoffs   und dem gewünschten Effekt angepasst ist. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen   N-Methyl-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe   können für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden, u. zw. sowohl allein als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende N-Methyl-   - N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe   in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethylbiguanid. Die   N-Methyl-N'-acy1aminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe   können auch mit andern Heilmitteln kombiniert angewendet werden, beispielsweise mit Lipidsenkern. 



   Die nachfolgenden Beispiele zeigen einige der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäss herstellbaren   N-Methyl-N'-acy1aminoäthylbenzolsulfonylharnstoffe   angewendet werden können. Sie sollen jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. 

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   Beispiel 1: N-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methylharnstoff
1, 32 g N-{4-[2-(5-Chlor-2-methoxy-benzmido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methyl-thioharnstoff werden in 30 ml Dioxan und 30 ml 2 n-Natronlauge gelöst. 



   Nach Zugabe von 0, 65 g gelbem Quecksilberoxyd rührt man 10 h bei   60 C   nach. Nach dem Absaugen des entstandenen Quecksilbersulfids wird das Filtrat mit 2 n-Salzsäure angesäuert, der 
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 bei 207 bis   208 C.   Ausbeute : 1, 1 g   ( : ; 88%).   



   In analoger Weise erhält man 
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 harnstoff, Fp. 159 bis 161 C (aus Methanol),
N- {4-(ss-Acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff,
Fp. 213 bis   Z15DC   (aus   Äthanol-Wasser),  
N- [4- (ss-Propionamidoäthyl)-benzolsufonyl]-N'-methylharnstoff,
Fp. 182 bis   184 C   (aus Äthanol-Wasser),
N- [4- (ss-n-butyramidoäthyl]-benzolsulfonyl-N'-methylharnstoff,
Fp. 189 bis   1900C   (aus Methanol),
N- [4- (ss-Isobutyramidoäthyl)-benzoslufonyl]-N'-methylharnstoff,
Fp. 205 bis 206 C (aus Methanol/Dioxan),
N- [4- (ss-Trimethylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-methylharnstoff,
Fp. 214 bis   215 C   (aus Methanol). 



   Beispiel 2: N-{4-[ss-(5-Chlor-2-methoxy-beznamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methyl- harnstoff - Natriumsalz
Zu einer Lösung von 1, 15 g Natrium in 150 ml Methanol fügt man unter Rühren 21 g N- {4- [ss-(5-Chlor-2-methoxy-benzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl)-N'-methylharnstoff. Dabei entsteht nach kurzer Zeit ein Niederschlag. Man   rührt 30   min nach und saugt ab. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-DMF unter Zusatz von Diäthyläther schmilzt das N-{4-[ss-(5-Chlor-2-methoxybenz-   amido)-äthyl]-benzolsulfonyU-N'-methylharnstoff-Natriumsalz   bei   272'C     (Zers.).   Ausbeute : 72%.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-Methy1-N'-acylaminoäthylbenzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI4.1 in der R Cl -C 4 -Alkyl oder Phenyl bedeutet, das in 2-Stellung durch Cl -C 4 -Alkoxy, Phenoxy oder Dimethylamino und in 5-Stellung durch Wasserstoff, Methyl, Chlor oder Brom substituiert ist, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen N-Acylaminoalkylbenzolsulfonyl-N'-methyl- thioharnstoff der allgemeinen Formel EMI4.2 oder einen N-Thioacylaminoalkylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoff der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R die oben angegebene Bedeutung hat, entschwefelt, wobei an gegebenenfalls intermediär entstehende Benzolsulfonylcarbodiimide Wasser angelagert wird,

   und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.