AT366669B

AT366669B - Verfahren zur herstellung von neuen acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen und von deren salzen

Info

Publication number: AT366669B
Application number: AT154581A
Authority: AT
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1977-05-10
Filing date: 1981-04-02
Publication date: 1982-04-26
Also published as: ATA154581A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen der Formel 
 EMI1.1 
 die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. 



   In der Formel bedeuten
RI Alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Alkylcycloalkyl mit jeweils 5 bis 9 Kohlenstoffatomen, Phenyl, welches gegebenenfalls mono- oder disubsti- tuiert ist durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch
Halogen, Phenylalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, welches gegebenen- falls im Phenylkern durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch Halogen mono- oder disubstituiert ist,
X und   X I Wasserstoff,   Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit bis zu 2 Kohlen- stoffatomen, Halogen,
Y Alkylen mit 2 bis 3 C-Atomen,
R Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl,
Alkylcycloalkenyl mit jeweils insgesamt 5 bis 9 C-Atomen, Alkylcyclopentylmethyl, Cyclo- hexenylmethyl, Chlorcyclohexyl,

   Bicycloheptenylmethyl, Bicycloheptylmethyl, Bicyclo- heptenyl, Bicycloheptyl, Nortricyclyl, Adamantyl, Benzyl. 



   Das Brückenglied Y bedeutet vorzugsweise   die-CH-CH-Gruppe.   X und   X'können   gleich oder verschieden sein. Verbindungen, in denen X und X'Wasserstoff oder einer der beiden Substituenten Wasserstoff und der andere Halogen, vorzugsweise Chlor oder Methyl darstellt, und Verbindungen, worin einer der beiden Substituenten Chlor und der andere Methyl bedeutet, sind besonders bevorzugt. Falls R'Alkyl bedeutet, so hat der Alkylrest vorzugsweise 4 bis 8 Kohlenstoffatome. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Sulfonylharnstoffe ist dadurch gekennzeichnet, dass man in 
 EMI1.2 
 substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch Sauerstoff ersetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt. 
 EMI1.3 
 Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie   Wasserstoffperoxyd,   Natriumperoxyd, salpetriger Säure oder Permanganaten, ausgeführt werden. 



   Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Massnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden. 



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich 

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 der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. 



  Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Je nach dem Charakter der Ausgangsstoffe kann die eine oder andere der beschriebenen Verfahrensweisen in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einem andern der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren. Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe können nach allgemein bekannten Verfahren in physiologisch unbedenkliche Salze überführt werden,   z. B.   durch Umsetzung mit Basen, Carbonaten oder Aminen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe haben wertvolle therapeutische Eigenschaften und zeichnen sich insbesondere durch eine blutzuckersenkende Wirkung aus.

   Sie dienen daher vorzugsweise zur Herstellung von Arzneimitteln. 



   Die blutzuckersenkende Wirkung der neuen Benzolsulfonylharnstoffe kann dadurch festgestellt werden, dass man sie als freie Verbindungen oder in Form der Natriumsalze in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kaninchen verfüttert und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen, mit einem Autoanalyzer oder nach der Hexokinasemethode über eine längere Zeitdauer ermittelt. 



   In der nachfolgenden Tabelle sind die bei dieser Versuchsanordnung beobachteten Blutzuckersenkungen in % nach oraler Verabreichung von einigen erfindungsgemäss erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffen zusammengestellt : 
Tabelle 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Blutzuckersenkung <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> I <SEP> 3 <SEP> I <SEP> 6 <SEP> I <SEP> 24 <SEP> I <SEP> 48/72 <SEP> 
<tb> h
<tb> 1. <SEP> N-{4-[2-(2-Butoxy-5-chlornicotinamido)- <SEP> 40 <SEP> 48 <SEP> 52 <SEP> 54 <SEP> 0
<tb> - <SEP> äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl- <SEP> 
<tb> harnstoff
<tb> 2. <SEP> N- <SEP> {4- <SEP> [2- <SEP> (5-chlor-2-pentyloxynicotin- <SEP> 
<tb> amido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-me-44 <SEP> 55 <SEP> 45 <SEP> 0
<tb> thyl-harnstoff
<tb> 3.

   <SEP> N- <SEP> {4- <SEP> [2- <SEP> (5-Chlor-2-pentyloxy-nicotin- <SEP> 
<tb> amido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-prop- <SEP> 42 <SEP> 37 <SEP> 33 <SEP> 39 <SEP> 0
<tb> yl-harnstoff
<tb> 4. <SEP> N- <SEP> [[4- <SEP> {2- <SEP> [2- <SEP> (4-Methoxyphenoxy) <SEP> -nicotin- <SEP> 
<tb> amido]-äthyl}-benzolsulfonyl]]-N'-32 <SEP> 30 <SEP> 39 <SEP> 21 <SEP> 13/0
<tb> - <SEP> (4-methylcyclohexyl)-h <SEP> arnstoff <SEP> 
<tb> 5. <SEP> N-[- <SEP> {2-[2- <SEP> (4-Methyl-phenoxy) <SEP> -nicotin- <SEP> 
<tb> amido]-äthyl}-benzolsulfonyl]]-N'-butyl- <SEP> 17 <SEP> 24 <SEP> 36 <SEP> 8 <SEP> 0
<tb> harnstoff
<tb> 6. <SEP> N-{4-[2-(2-Phenoyx-nicotinamido)-äthyl]-
<tb> -benzolsulfonyl <SEP> 1-N'-3-methylcyclopentyl- <SEP> 19 <SEP> 14 <SEP> 26 <SEP> 40 <SEP> 0
<tb> harnstoff
<tb> 7.

   <SEP> N- <SEP> {4- <SEP> [2- <SEP> (2-Phenoxy-nicotinamido)-äthyl]- <SEP> 
<tb> - <SEP> benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 57 <SEP> 61 <SEP> 60 <SEP> 55 <SEP> 23/0
<tb> 8. <SEP> N- <SEP> {4- <SEP> [2- <SEP> (2-Butoxy-5-chlornicotinamido)- <SEP> 
<tb> - <SEP> äthyl]-benzolsulfonyl}-N'- <SEP> (3-methyl- <SEP> 16 <SEP> 22 <SEP> 24 <SEP> 22 <SEP> 0
<tb> cyclopenty <SEP> 1) <SEP> -harnstoff <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Blutzuckersenkung <SEP> in <SEP> % <SEP> nach
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48/72 <SEP> 
<tb> h
<tb> 9. <SEP> N- <SEP> {4- <SEP> [2- <SEP> (2-Butoxy-5-chlornicotin- <SEP> 
<tb> amido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-19 <SEP> 19 <SEP> 24 <SEP> 12 <SEP> 0
<tb> - <SEP> N'- <SEP> (2, <SEP> 5-endomethylencyclohexyl)- <SEP> 
<tb> - <SEP> harnstoff <SEP> 
<tb> 10.

   <SEP> N-[[4- <SEP> {2- <SEP> [5-Chlor-2- <SEP> (4-methyl-cyclohexyloxy)-nicotinamido]-äthyl}-ben-5 <SEP> 10 <SEP> 22 <SEP> 21 <SEP> 10/0
<tb> zolsulfonyl]]-N'-butyl-harnstoff
<tb> 11. <SEP> N- <SEP> {4-[2- <SEP> (2-Butoxy-5-chlor-6-methyl- <SEP> 
<tb> - <SEP> nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl <SEP> t- <SEP> 
<tb> - <SEP> N'-butyl-harnstoff <SEP> 13 <SEP> 38 <SEP> 43 <SEP> 25 <SEP> 39/0
<tb> 
 
Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffe, die im Acylrest einen 2-Methoxy-oder 2-Äthoxy-nicotinsäurerest haben, sind zwar auch schon beschrieben worden (DE-OS 2419198), doch zeigten diese Verbindungen keine so starke oder lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung wie die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Benzolsulfonylharnstoffe. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen. Sie können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie   Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder-bicarbonate   herangezogen werden. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Träger- und   Hilfsstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten. 



   Ein Präparat, das die neuen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält,   z. B.   eine Tablette, eine Kapsel oder ein Pulver mit oder ohne Zusätze, wird zweckmässig in eine geeignete dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg, jedoch können auch darüber-oder darunterliegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Sulfonylharnstoffe können sowohl allein für die Behandlung des Diabetes mellitus eingesetzt werden als auch in Kombination mit andern oralen Antidiabetika. Als solche kommen nicht nur blutzuckersenkende Sulfonylharnstoffe in Betracht, sondern auch Verbindungen von unterschiedlichem chemischen Aufbau, wie beispielsweise Biguanide, insbesondere das Phenyläthyl-biguanid oder das Dimethyl-biguanid. 



   Das nachfolgende Beispiel zeigt eine der zahlreichen Verfahrensvarianten, die zur Synthese der erfindungsgemäss herstellbaren Sulfonylharnstoffe verwendet werden können. Es soll jedoch nicht eine Einschränkung des Erfindungsgegenstandes darstellen. 



   Beispiel : N-   (4- [2- (2-Phenoxy-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff  
1, 35 g   N- {4- [2- (2-Phenoxy-nicotinamido)-äthyl] -benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-thioharnstoff   (Fp. 169 bis   171 C),   hergestellt aus dem 4-   [2- (2-Phenoxy-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonamid   mit Cyclohexylsenföl, umkristallisiert aus verdünntem Äthanol) werden in 30 ml Dioxan und 30 ml 2n Natronlauge gelöst und nach Zugabe von 0, 53 g gelbem Quecksilberoxyd 5 h bei   600C   gerührt. Nach dem Abkühlen filtriert man das Quecksilbersulfid ab, engt im Vakuum ein, nimmt mit Wasser auf und säuert mit Eisessig an. Der so ausgefällte N- {4-   [2- (2-Phenoxy-nicotinamido) -   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 bei 123 bis   125 C.   



   In analoger Weise erhält man :   N- {4- [2- (2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido) -äthyl] -benzolsulfonyl} -N'-cyclohexyl-harnstoff    vom Fp. 154 bis 1550C (aus Methanol) ; 
 EMI4.2 
 N- {4- [2- (2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff vom Fp. 161 bis   163 C   (aus Essigsäureäthylester) ; N- {4- [2-(5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl)-N'-methyl-harnstoff vom Fp. 181 bis   183 C   (aus Äthanol) ; N- {4-[2-(5-Chlor-2-pentyloxy-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl)-N'-propyl-harnstoff vom Fp. 150 bis 1510C (aus Methanol-Dioxan) ; 
 EMI4.3 
 vom Fp. 151 bis   152 C   (aus Methanol) ; N- {4-   [2- (2-Propoxy-nicotinamido) äthyl benzolsulfonyl}-N'-methyl-harnstoff   vom Fp. 200 bis 2010C (aus Methanol-Dimethylformamid) ;

   N- {4-   [2-   [5-Chlor-2-propoxy-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Fp. 156 bis 1570C (aus Methanol) ; 
 EMI4.4 
 vom Fp. 152 bis   153 C   (aus Äthanol) ; N- [[4-(2-[2-(4-Chlor-phenoxy)-nicotinamido]-äthyl}-benzolsulfonyl]]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Fp. 175 bis   177 C   (aus verdünntem Äthanol) ; 

 <Desc/Clms Page number 5> 

   M- [ [4- {2- [2- (4-Chlor-phenoxy)-nicotinamido]-äthyl}-benzolsulfonyl]]-N'-butyl-harnstoff    vom Fp. 120 bis   122 C   (aus verdünntem Äthanol) ; 
 EMI5.1 
 [j4- {2- [2- (4-Chlor-phenoxy)-nicotinamido]-äthyl}-benzolsulfonyl]]-N'- (4-methyl-cyclohexyl)-hexyl)-harnstoff vom Fp. 173 bis   175 C   (aus verdünntem Äthanol) ;

   N- {4-[2-(5-Chlor-2-cyclopentyloxy-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff vom Fp. 168 bis   170 C   (aus verdünntem Äthanol) ; N- {4- [2- (5-Chlor-2-cyclohexylmethoxy-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff vom Fp. 168 bis   170 C   (aus Methanol) ; N- [[4-(2-[5-Chlor-2-(4-methyl-cyclohexyloxy)-nicotinamido]-äthyl}-benzolsulfonyl]]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Fp. 125 bis   127 C   (aus Methanol) ; 
 EMI5.2 
 vom Fp. 118 bis   121 C   (aus verdünntem Methanol) ;

   N- {4-[2-(2-Butoxy-5-chlor-6-methyl-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl- - harnstoff vom Fp. 136 bis   138 C   (aus verdünntem Methanol) ; 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 N- {4-   [2-     (2-Butoxy-5-chlor-6-methyl-nicotinamido) -äthyl] -benzolsulfonyl} -N'-butyl-harnstoff   vom Fp. 153 bis 1550C (aus Essigester) ;    N- {4- [2- (2-Butoxy-5-chlor-6-methyl-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-äthyl-harnstoff    vom Fp. 155 bis   157 C   (aus verdünntem Methanol) ; 
 EMI6.1 
 vom Fp. 156 bis 1580C (aus verdünntem Methanol) ; N- {4- [2-(2-Cyclohexyloxy-6-methyl-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-butyl-harnstoff vom Fp. 140 bis   143 C   (aus verdünntem Methanol) ;

   N- {4- [-(5-Chlor-2-cyclohexyloxy-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Fp. 190 bis   191 C   (aus Äthanol) ; N- (4-[2-(5-Chlor-2-cyclohexyloxy-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-methyl-harnstoff vom Fp. 186 bis   188 C   (aus Methanol-Dioxan) ; 
 EMI6.2 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

   {4- [2- (2-Benzyloxy-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cyolohexyl-harnstoffN- {4- [2- (2-Butoxy-5-chlor-nicotinamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-3-methyl-oyclopentyl-    - harnstoff vom Fp. 110 bis   111 C   (aus verdünntem Äthanol) ; 
 EMI7.1 
 



   {4- [PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Acylaminoalkylbenzolsulfonylharnstoffen der Formel 
 EMI7.2 
 in welcher bedeuten : 
 EMI7.3 
 
<tb> 
<tb> R' <SEP> Alkyl <SEP> mit <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 8 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> Cycloalkyl, <SEP> Cycloalkylalkyl, <SEP> Alkylcycloalkyl <SEP> mit
<tb> jeweils <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 9 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> Phenyl, <SEP> welches <SEP> gegebenenfalls <SEP> mono- <SEP> oder <SEP> disubstituiert <SEP> ist <SEP> durch <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> Alkoxy <SEP> mit <SEP> jeweils <SEP> bis <SEP> zu <SEP> 4 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> oder <SEP> durch
<tb> Halogen, <SEP> Phenylalkyl <SEP> mit <SEP> bis <SEP> zu <SEP> 3 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> im <SEP> Alkylteil,

   <SEP> welches <SEP> gegebenenfalls
<tb> im <SEP> Phenylkern <SEP> durch <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> Alkoxy <SEP> mit <SEP> jeweils <SEP> bis <SEP> zu <SEP> 4 <SEP> Kohlenstoffatomen <SEP> oder <SEP> durch
<tb> Halogen <SEP> mono- <SEP> oder <SEP> disubstituiert <SEP> ist,
<tb> X <SEP> und <SEP> Xl <SEP> Wasserstoff, <SEP> Alkyl <SEP> mit <SEP> bis <SEP> zu <SEP> 4 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> Alkoxy <SEP> mit <SEP> bis <SEP> zu <SEP> 2 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> Halogen,
<tb> Y <SEP> Alkylen <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> bis <SEP> 3 <SEP> C-Atomen,
<tb> R <SEP> Alkyl <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 6 <SEP> C-Atomen, <SEP> Cycloalkyl, <SEP> Alkylcycloalkyl, <SEP> Cycloalkylalkyl, <SEP> Cycloalkenyl,
<tb> Alkylcycloalkenyl <SEP> mit <SEP> jeweils <SEP> insgesamt <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 9 <SEP> C-Atomen, <SEP> Alkylcyclopentylmethyl, <SEP> Cyclohexenylmethyl, <SEP> Chlorcyclohexyl,

   <SEP> Bicycloheptenylmethyl, <SEP> Bicycloheptylmethyl, <SEP> Bicycloheptenyl, <SEP> Bicycloheptyl, <SEP> Nortricyclyl, <SEP> Adamantyl, <SEP> Benzyl
<tb> 
 und von deren physiologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in mit der Gruppe 
 EMI7.4 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch Sauerstoff ersetzt, und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt. <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3