Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
Es ist schon länger bekannt, dass chemische Verbindungen in der Lage sind, bei peroraler Verabrei- chung den Blutzuckerspiegel zu senken. Vonkennel und Kimmig [vgl. Klinische Wochenschrift 20 (1941), Seite 2] haben die 2-SuEanilamido-5-alkylt 1, 3, 4-thiadiazole beschrieben, deren blutzuckersenkende Wirkung Janbon und Mitarbeiter [vgll. Montpellier mÚd.
21 (1942), Seite 441 ; 22 (1942), Seite 489] erkann- ten. Loubatieres berichtete später über Versuche spe- ziell mit 2-Sulfanilamido-5-isopropyl-1, 3, 4-thiadiazol an Diabetikern [vgl. Sem. hop., Paris, 32 (1956), Seite 1]. Bei den genannten Sulfanilamido-alkylthia diazolen handelt es sich um Sulfonamide mit aus geprägter bakteriostatischer Wirkung.
Zu, Klasse der Sulfonamide mit chemotherapeutischer Wirksamkeit gehören auch die N-Sulfanilyl- N'-alkyl-harnstoffe, beispielsweise der N-Sulfanilyl N'-butyl-harnstoff, über dessen blutzuckersenkende Eigenschaften Franke und Fuchs [vgl. Deutsche medi- zinische Wochenschrift 80 (1955), Seite 1449] berichtet haben.
Es ist auch bekannt, dass Vertreter aus der Reihe der N-Sulfonyl-N'-alkyl-harnstoffe, die gegenüber den eben genannten Verbindungen an Stelle des Sulfani- lylrestes andersartig substituierte aromatische oder auch aliphatische Sulfonylreste enthalten, als oral verabreichbare Antidiabetika verwendet werden k¯nnen [vgl. Ehrhart, Naturwissenschaften 43 (1956), Seite 274]. Diese Verbindungen besitzen keinen chemotherapeutischen Effekt.
Aus der Reihe derN', N'-disubstituierten SuHonyl- harnstoffe sind bisher der N-Benzolsulfonyl-N', N'- diäthyl-harnstoff (vgl. Patentschrift der Deutschen Demokratischen Republik 9688) und einige N-alkan sulfonyl-N', N'-disubstituierte Harnstoffe [vgl. J. Org.
Chem. 23 (1958), Seite 925] dargestellt worden.
Diese Verbindungen sind praktisch als orale Anti diabetika nicht geeignet.
Es wurde nun gefunden, dass Sulfonylharnstoffe der Formel
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orin roi einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch Alkyl-bzw. Alkoxygruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen bzw. durch Halo genatome substituiert sind, R9 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoff- atomen, einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomenl bzw.
den Benzyloder Phenyläthylrest und R3 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R2 und R3 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und auch gemeinsam mit dem verbindenden Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit h¯chstens 7 Kohlenstoffatomen darstellen können, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen, die in Abwesenheit einer chemotherapeutischen Wirksam- keit durch wertvolle blutxuckersenkende Eigenschaften ausgezeichnet sind.
Im einzelnen können für R1 in der angegebenen Formel beispielsweise folgende Reste stehen : Substi- tuierte Phenylreste, wie Methylphenyl, insbesondere p-Methylphenyl, Athylphenyl, Propylphenyl, Butyl- phenyl, Pentylphenyl und Hexylphenyl. Die Substitu- enten können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein ; ausser in p-Stellung kann der Substituent auch in anderen Stellen, insbesondere in m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kommen für R in Betracht Halogenphenylreste, wie Chlorphenyl und Bromphenyl.
Ferner seien disubstituierte Phenylreste, wie Dialkyl-, Dialkoxy-, Dihalogen- oder Al kyl-alkoxy-phenylreste erwähnt. Ausserdem können auch Phenylreste, die neben einer Alkyl bzw. Alk- oxygruppe ein Halogenatom enthalten, beispielsweise Methyl-chlor-phenyl, herangezogen werden. Die Substituenten können sich in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung solcher Sulfonylhamstoffe.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonylthioharnstoffe der Formel
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mit den Schwefel durch Sauerstoff ersetzenden Mitteln behandelt.
Die gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonyl- harnstoffe sind sauer reagierende Körper, die bereits in verdünntem Ammoniak löslich sind. Von dieser Tatsache kann man zur Reindarstellung der Verbindungen Gebrauch machen, indem das Reaktions- gemisch mit verdünntem Ammoniak behandelt und dann eventuell vorhandene Nebenprodukte abgetrennt werden.
Zur Eliminierung des Schwefels können Salze oder Oxyde von Schwermetallen, beispielsweise Bleui-, Kupfer-oder Silberverbindungen, sowie Oxydationsmittel, beispielsweise salpetrige Säure, Wasserstoffsuperoxyd und andere, verwendet werden.
Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe am Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dal3 auch bei einer mehrere Jahre dauernden Medi- kation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist.
Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Störung der Darmflora zurück- zuführen sind, nicht auf.
Die neuen Verbindungen können als solche in freier Form oder als Salze in der Therapie eingesetzt oder für die Herstellung von antidiabetischen Zube reitungen verwendet werden. Zur Salzbildung dienen beispielsweise Ammoniak, Alkali-bzw. Erdalkali- hydroxyde,-carbonate oder-dicarbonate, ausserdem physiologisch verträgliche organische Basen.
Für die Herstellung der antidiabetischen Zuberei tungen können solche Träger und Hilfsstoffe heran- gezogen werden, welche die Wirkstoffe nicht ver Ïndern und ausserdem einen raschen Zerfall der Tabletten bzw. Dragées bewirken, vor allem neutrale Stoffe, wie verschiedene Arten von Stärke, Milch- zucker, Talkum, Tragant, Magnesiumstearat u. a.
Man erhält beispielsweise ein als orales Antidiabetikum verwendbares Präparat, wenn man 0, 500 g einer Verbindung der Formel
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mit 0, 139 g Weizen-oder Maisstärke, 0, 007 g Talkum und 0, 003 g Magnesiumstearat gut vermischt und zu Tabletten verarbeitet. Dabei kann es zweckmässig sein, zur Erzielung einer möglichst homogenen Zubereitung die Ausgangsmaterialien in feuch- tem Zustand zu mischen, dann zu trocknen und anschliessend in Tabletten- oder DragÚeform zu überführen. Die Mischungen von Verbindungen, der Formel,
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mit den üblichen Träger-und Hilfsstoffen k¯nnen aber auch in Form von Kapseln, z. B. Gelatinekap- seln, verabreicht werden.
Die blblzuckersenkende Wirkung der Verfahrens- erzeugnisse bzw. der daraus herstellbaren Zuberei- tungen kann an Versuchstieren wie Kaninchen, Meerschweinchen, Hunden, Katzen usw. gepr ft werden. Beispielsweise bewirkt eine Tablette, die 0, 400 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-Itetra- methylen-harnstoff, 0, 139 g WeizenstÏrke, 0, 007 g Talkum und 0, 003 g Magnesiumstearat enthält, am
Kaninchen, bezogen auf 1 kg des Tiergewichtes, eine Blutzuckersenkung um etwa 37 %.
Andere Verfahrenserzeugnisse bewirken in der obigen Dosierung die aus der nachstehenden Tabelle ersichtliche Blutzuckersenkung, wobei die Daten durch Vergleich mit gleichartig gehaltenen, nicht be handelten Kontrolltieren ermittelt und die Blutzukkerwerte durch stündliche Analysen nach Hagedorn Jensen bestimmt wurden.
Tabelle
Blutzuckersenkende Wirksamkeit bei Kaninchen Nr. Verbindung nach Verabreichung von 400 mg/kg
1 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'- 30 % diÏthyl-harnstoff
2 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'- 35 % diäthylrharnstoRff
3 N- (3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)- 25% N', N'diäthyl-harnsboff
4 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'- 25 % pentamet'hylem-harnstoff
5 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'- 35 % tetramethylen-harnstoff
5a N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'- 30 % tetramethylen-harnstoff
6 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- 30 % methyl-N'-äthyl-harnstoff
7 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'- 35 % hexamethylen-harnstoff
8 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',
N'- 20 % hexamethyl*n-harnstoff
9 N-(4-¯thyl-benzolsulfonyl)-N',N'- 35 % pentamethylen-harnstoff 10 N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N',N'- 30 % diäthyl-harnstoff 11 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'-di- 20 % n-butyl-harnstoff 12 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'-di- 25 % n-propylLharnstoff 13 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N', N'4-25 % n-propyl-harnstoff 14 N- (4-Athyl-benzolsulfonyl)-N', N'-di- 25 % n-propyl-hamstoff 15 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-methyl- 20 % N'-benzyI-hafnstoff 16 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- 40 % methyl-N'-benzyl-harnstoff 17 N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',
N'- 30 % (1', l'-dimethyl-trimethylen)-harnstoff 18 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl- 35 %
N'-propyl-harnstoff 19 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl- 20 % N'-isopropyl-iharnstoff 20 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl- 30 %
N'-butyl-harnstoff 21 N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-Ïthyl- 30 % N'-cyclohexyl-harnstoff
Demgegenüber bewirkt der bekannte N-Benzol- sulfonyl - N',N' - diÏthyl - harnstoff beim Kaninchen nach Verabreichung von 400 mg/kg nur eine Blutzuckersenkung von 10%.
Am gesunden Menschen bewirkt beispielsweise der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'-tetramethy len-harnstoff in Form von zwei Tabletten, von denen jede 0, 500 g des Wirkstoffes, 0, 139 g Weizenstärke, 0, 007 g Talkum und 0, 003 g Magnesiumstearat ent hÏlt, eine nicht sehr tiefe Blutzuckersenkung. Beim Diabetiker dagegen genügen pro Tag 1 bis 4 Tabletten der angegebenen Zusammensetzung, um die Glu- kosurie zu beseitigen und den Stoffwechsel zu nor- malisieren.
Process for the production of new sulfonylureas
It has long been known that chemical compounds are able to lower blood sugar levels when administered orally. Vonkennel and Kimmig [cf. Klinische Wochenschrift 20 (1941), page 2] have described the 2-SuEanilamido-5-alkylt 1, 3, 4-thiadiazoles, whose blood sugar-lowering effect Janbon et al. [Cf. Montpellier mÚd.
21 (1942), p. 441; 22 (1942), page 489]. Loubatieres later reported on experiments with 2-sulfanilamido-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole in diabetics [cf. Sem. Hop., Paris, 32 (1956), page 1]. The sulfanilamido-alkylthia diazoles mentioned are sulfonamides with a pronounced bacteriostatic effect.
The class of sulfonamides with chemotherapeutic effectiveness also includes the N-sulfanilyl-N'-alkyl ureas, for example N-sulfanilyl N'-butyl urea, Franke and Fuchs [cf. Deutsche medical Wochenschrift 80 (1955), page 1449].
It is also known that representatives from the series of the N-sulfonyl-N'-alkyl ureas, which contain aromatic or aliphatic sulfonyl radicals substituted in place of the sulfanilyl radical compared to the compounds just mentioned, are used as orally administrable antidiabetic agents ¯nnen [cf. Ehrhart, Naturwissenschaften 43 (1956), page 274]. These compounds have no chemotherapeutic effect.
From the series of N ', N'-disubstituted SuHonyl ureas are the N-benzenesulfonyl-N', N'-diethyl urea (see. Patent of the German Democratic Republic 9688) and some N-alkane sulfonyl-N ', N '-disubstituted ureas [cf. J. Org.
Chem. 23 (1958), page 925].
These compounds are practically unsuitable as oral anti-diabetic agents.
It has now been found that sulfonylureas of the formula
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orin roi a phenyl radical in which one or two hydrogen atoms are replaced by alkyl or. Alkoxy groups with a maximum of 6 carbon atoms or substituted by halogen atoms, R9 is an aliphatic hydrocarbon radical with a maximum of 4 carbon atoms, an alicyclic hydrocarbon radical with 5 to 7 carbon atoms or
the benzyl or phenylethyl radical and R3 an aliphatic hydrocarbon radical with a maximum of 4 carbon atoms, where R2 and R3 together contain at least 3 carbon atoms and together with the connecting nitrogen atom can also represent members of a saturated heterocyclic ring system with a maximum of 7 carbon atoms, and their salts represent valuable pharmaceuticals which, in the absence of any chemotherapeutic effect, are characterized by valuable blood-sugar-lowering properties.
In particular, the following radicals can stand for R1 in the formula given: Substituted phenyl radicals such as methylphenyl, in particular p-methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, butylphenyl, pentylphenyl and hexylphenyl. The substituents can be either straight-chain or branched; In addition to the p-position, the substituent can also be bonded in other positions, especially in the m-position, of the phenyl radical. Halophenyl radicals, such as chlorophenyl and bromophenyl, are also suitable for R.
Disubstituted phenyl radicals, such as dialkyl, dialkoxy, dihalogen or alkyl-alkoxyphenyl radicals, may also be mentioned. In addition, phenyl radicals which contain a halogen atom in addition to an alkyl or alkoxy group, for example methylchlorophenyl, can also be used. The substituents can be in any position on the benzene nucleus.
The present invention relates to a process for the preparation of such sulfonylureas.
The process is characterized in that one benzenesulfonylthioureas of the formula
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treated with the sulfur by oxygen replacing agents.
The sulfonyl ureas obtainable according to the invention are acidic reacting bodies which are already soluble in dilute ammonia. Use can be made of this fact to prepare the compounds in pure form by treating the reaction mixture with dilute ammonia and then separating off any by-products that may be present.
To eliminate sulfur, salts or oxides of heavy metals, for example lead, copper or silver compounds, and oxidizing agents, for example nitrous acid, hydrogen peroxide and others, can be used.
As a result of the lack of a p-amino group on the benzene nucleus, the products of the process show no effect comparable to the sulfonamides (used therapeutically in infectious diseases), so that no resistance is to be feared even if medication lasts for several years.
For the same reason, there are no side effects that can be traced back to a disruption of the intestinal flora.
The new compounds can be used as such in free form or as salts in therapy or used for the production of antidiabetic preparations. For example, ammonia, alkali or alkali metal are used for salt formation. Alkaline earth hydroxides, carbonates or dicarbonates, as well as physiologically compatible organic bases.
For the production of the antidiabetic preparations, such carriers and auxiliary substances can be used which do not change the active ingredients and also cause the tablets or dragees to disintegrate quickly, especially neutral substances such as different types of starch, lactose, Talc, tragacanth, magnesium stearate and the like a.
A preparation which can be used as an oral antidiabetic is obtained, for example, if 0.500 g of a compound of the formula
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well mixed with 0.139 g wheat or corn starch, 0.007 g talc and 0.003 g magnesium stearate and processed into tablets. It can be useful to mix the starting materials in a moist state, to dry them and then to convert them into tablet or dragé form in order to achieve the most homogeneous possible preparation. The mixtures of compounds, of the formula,
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with the usual carriers and excipients can also be in the form of capsules, e.g. B. gelatin capsules are administered.
The blood sugar-lowering effect of the process products or the preparations that can be made from them can be tested on test animals such as rabbits, guinea pigs, dogs, cats, etc. For example, a tablet containing 0.400 g of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N ', N'-Itetra- methylenurea, 0.139 g wheat starch, 0.007 g talc and 0.003 g magnesium stearate causes , at the
Rabbits, based on 1 kg of animal weight, reduced blood sugar by about 37%.
In the above dosage, other process products cause the blood sugar lowering shown in the table below, the data being determined by comparison with similarly kept, untreated control animals and the blood sugar values being determined by hourly analyzes according to Hagedorn Jensen.
table
Hypoglycemic activity in rabbits No compound after administration of 400 mg / kg
1 N- (4-methylbenzenesulphonyl) -N ', N'- 30% diethyl urea
2 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'- 35% diethyl urine
3 N- (3-chloro-4-methyl-benzenesulphonyl) - 25% N ', N'diäthyl-urinsboff
4 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'- 25% pentamethylem-urea
5 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'- 35% tetramethylene urea
5a N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'- 30% tetramethylene urea
6 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'- 30% methyl-N'-ethyl-urea
7 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'- 35% hexamethylene urea
8 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ',
N'- 20% hexamethyl * n-urea
9 N- (4-¯thyl-benzenesulfonyl) -N ', N'- 35% pentamethylene urea 10 N- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -N', N'- 30% diethyl urea 11 N- (4 -Methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-di- 20% n-butyl urea 12 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N', N'-di- 25% n-propyl urea 13 N- (4 -Methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'4-25% n-propyl-urea 14 N- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -N', N'-di- 25% n-propyl-urea 15 N- ( 4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-methyl- 20% N'-benzyl-urea 16 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'- 40% methyl-N'-benzyl-urea 17 N- (4- Methyl-benzenesulfonyl) -N ',
N'- 30% (1 ', l'-dimethyl-trimethylene) -urea 18 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl- 35%
N'-propyl urea 19 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-Ïthyl- 20% N'-isopropyl-urea 20 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-thyl- 30%
N'-butyl urea 21 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl- 30% N'-cyclohexyl urea
In contrast, the well-known N-benzenesulfonyl - N ', N' - diethyl urea in rabbits only reduces blood sugar by 10% after administration of 400 mg / kg.
In healthy people, for example, N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-tetramethylene urea in the form of two tablets, each of which contains 0.500 g of the active ingredient, 0.139 g wheat starch, 0, Contains 007 g talc and 0.003 g magnesium stearate, a not very deep blood sugar reduction. For diabetics, on the other hand, 1 to 4 tablets of the specified composition per day are sufficient to eliminate the glucosuria and normalize the metabolism.