DE4202183A1 - Substd. salicylic aldehyde derivs. for treating type II diabetes - inhibit the prodn. of glucose in the liver - Google Patents

Substd. salicylic aldehyde derivs. for treating type II diabetes - inhibit the prodn. of glucose in the liver

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DE4202183A1 DE19924202183 DE4202183A DE4202183A1 DE 4202183 A1 DE4202183 A1 DE 4202183A1 DE 19924202183 DE19924202183 DE 19924202183 DE 4202183 A DE4202183 A DE 4202183A DE 4202183 A1 DE4202183 A1 DE 4202183A1
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Abstract

Substd. salicyladehyde derivs. of formula (I) can be used as inhibitors of glucose prodn. in the liver. In (I), R1 = NO2, CN, COO (1-4C) alkyl, CONH2, CONH (1-4C) alkyl, CONH-Ph, CON(1-4C alkyl)2, CON(4-7C) alkylene, morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl, homopiperazino carbonyl (in which the second N of the heterocycles are opt. substd) 1-4C alkanoyl, 2-4C perfluoroalkanoyl, benzoyl, SO2 (1-4C) alkyl, (in which the alkyl gp. is opt. substd.) SO2 (2-4C) alkenyl, SO2Ph, SO2NH2, SO(1-4C) alkyl, SOPh, PO(OH)O(1-4C)alkyl, PO(O(1-4C)alkyl)2, 1-10C alkyl, 1-10C alkoxy, H, F, Cl or Br, (each Ph ring being opt. substd.) R2 = as R1, provided that R1 and R2 are not bot 1-10C alkyl, 1-10C alkoxy, H, F, Cl or Br. R3 and R4 = each H, 1-4C alkyl, 1-4C alkoxy, F, Cl or Br; R5 = H, 1-4C alkanoyl, 3-4C alkenoyl, benzoyl (opt. substd.), 1-4C alkoxycarbony 2-4C alkenyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl (in which the Ph rings are opt. substd.). CONH(1-4C)alkyl, CON(1-4C alkyl)2, (in which both alkyl together with the N to which they are attached can form a 4-8 membered ring in which one of the C atoms can be replaced with O, S or N) or PO(O1-4C)alkoxy). R6 = CHO, CH(O(1-4C)alkanoyl)2, CH(O(1-4C)alkyl)2, CH(X-(2-5C)alkylene-7), CN=NOH, CH=NO(1-4C)alkyl CH = NO(1-4C) alkanoyl, CH=N (1-4C) alkyl, CH=N (2-4C alkylene)-N=CH, CH=N-NHCONH2, CH=NNH2, CH=N-NH(1-4C) alkyl, CH=N-N(1-4C alkyl)2, or CH=N-NHPh (in which the Ph gp. is opt. substd.) X and Y = each O, S, NH or N(1-4C) alkyl; and the alkylene chain by which they are connected is opt. substd. with 1 or 2 gps. chosen from 1-4C alkyl, Ph, phenyl (1-4C) alkyl, COOH, COO(1-4C)alkyl or CONH2; provided that if R5 = H, R6 is not CHO. USE/ADVANTAGE - (I) can be used to treat diseases associated with increased glucose prodn. in the liver, esp. type II diabetes (not insulin-dependent or old-age diabetes). Suitable unit doses for oral application contain 500 (esp. 10-200) mg (I).

Description

Das Krankheitsbild des Diabetes ist durch erhöhte Blutzuckerwerte gekennzeichnet. Beim insulinpflichtigen oder Typ I Diabetes ist die Ursache das Absterben der insulinproduzierenden β-Zellen des Pankreas; die Behandlung erfolgt daher durch Insulingabe (Substitutionstherapie). Der nicht-insulinabhängige oder Typ II Diabetes ist dagegen durch eine verminderte Insulinwirkung auf Muskel- und Fettgewebe (Insulinresistenz) und eine gesteigerte Glucoseproduktion der Leber gekennzeichnet. Die Ursachen dieser Stoffwechselstörungen sind noch weitgehend ungeklärt. Die etablierte Therapie mit Sulfonylharnstoffen versucht die Insulinresistenz durch Steigerung der körpereigenen Insulinfreisetzung zu kompensieren, führt jedoch nicht in allen Fällen zu einer Normalisierung des Blutzuckerspiegels und vermag das Fortschreiten der Krankheit nicht aufzuhalten; viele Typ II Diabetiker werden schließlich durch "Erschöpfung" der β-Zellen insulinpflichtig und leiden an Spätschäden wie Katarakten, Nephropathien und Angiopathien.The clinical picture of diabetes is characterized by increased blood sugar levels. In insulin-dependent or type I diabetes, the cause is the death of the insulin-producing pancreatic β-cells; the treatment is therefore carried out Insulin administration (substitution therapy). Non-insulin-dependent or type II diabetes is, on the other hand, due to a reduced insulin action on muscle and adipose tissue (Insulin resistance) and increased glucose production of the liver characterized. The causes of these metabolic disorders are still extensive unexplained. The established therapy with sulfonylureas tries the Insulin resistance by increasing the body's insulin release too compensate, but does not always lead to a normalization of the Blood sugar level and can not stop the progression of the disease; Many type II diabetics eventually become "fatigued" by the β-cells Insulin-dependent and suffer from late damage such as cataracts, nephropathies and Angiopathy.

Neue Therapieprinzipien zur Behandlung des Typ II Diabetes sind deshalb wünschenswert.New therapeutic principles for the treatment of type II diabetes are therefore desirable.

Die Konzentration der Blutglucose im nüchternen Zustand wird durch die Glucose-Produktion der Leber bestimmt. Verschiedene Arbeitsgruppen konnten zeigen, daß die Erhöhung der Blutzucker-Werte bei Typ II Diabetes mit einer proportional erhöhten Glucose-Abgabe aus der Leber korrelieren. Die von der Leber in das Blut abgegebene Glucose kann sowohl durch Abbau von Leber-Glycogen (Glycogenolyse) als auch durch Gluconeogenese gebildet werden.The concentration of blood glucose in the fasted state is determined by the Determined glucose production of the liver. Various working groups were able show that the increase in blood sugar levels in type II diabetes with a correlate proportionally increased glucose output from the liver. The of the Liver excreted in the blood glucose can be reduced by both Liver glycogen (glycogenolysis) as well as by gluconeogenesis.

Eine Verringerung der hepatischen Glucose-Freisetzung durch entsprechende Hemmstoffe sollte zu einer Senkung des erhöhten Blutzuckerspiegels führen. A reduction in hepatic glucose release by appropriate Inhibitors should lead to a lowering of the elevated blood sugar level.  

Durch Derivatisierung der OH- oder Aldehydgruppe von Salicylaldehyden abgeleitete Verbindungen sind in der chemischen Literatur wohlbekannt und wertvolle Ausgangsmaterialien und Zwischenstufen für die Synthese vielfältiger organischer Verbindungen. Für einige dieser Verbindungen sind antibakterielle, fungizide, tumorhemmende, insektizide, acarizide, herbicide, antihelminthische und cytoprotective Wirkungen beschrieben worden; auch Hemmwirkungen auf bestimmte Enzyme (Tyrosin-Decarboxylase) sind bekannt. Dagegen ist nichts über die Wirkung solcher Substanzen auf die Glucoseproduktion der Leber und den Blutglucosespiegel bei Versuchstieren oder Menschen bekannt.By derivatization of the OH or aldehyde group of salicylaldehydes derived compounds are well known in the chemical literature and valuable starting materials and intermediates for the synthesis of diverse organic compounds. For some of these compounds are antibacterial, fungicidal, anti-tumor, insecticidal, acaricidal, herbicidal, and antihelminthic cytoprotective effects have been described; also inhibitory effects certain enzymes (tyrosine decarboxylase) are known. There is nothing against it the effect of such substances on the glucose production of the liver and the Blood glucose levels known in experimental animals or humans.

Wir haben nun gefunden, daß bestimmte im Prinzip bekannte Derivate von Salicylaldehyden die Glucoseproduktion der Leber hemmen. Diese Substanzen können daher zur Behandlung von Krankheiten nützlich sein, die durch eine erhöhte Glucoseproduktion der Leber gekennzeichnet sind, wie z. B. der Typ-II Diabetes.We have now found that certain in principle known derivatives of Salicylaldehydes inhibit liver glucose production. These substances may therefore be useful for the treatment of diseases caused by a characterized increased glucose production of the liver, such as. B. the type II Diabetes.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,The invention therefore relates to compounds of the formula I,

wobei die Reste die folgenden Bedeutungen haben:
R₁ NO2, CN, COO-(C1-C4-Alkyl), CONH2, CONH-(C1-C4-Alkyl), CONH-Phenyl, CON(C1-C4-Alkyl)2, CON (C4-C7-Alkylen)morpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, Homopiperazino-carbonyl (wobei der zweite Stickstoff der Heterocyclen jeweils mit C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkanoyl, Phenyl, Phenyl-sulfonyl oder C1-C4-Alkansulfonyl substituiert sein kann), C1-C4-Alkanoyl, C2-C4-Perfluor-alkanoyl, Benzoyl, SO2-(C1-C4-Alkyl), wobei die Alkylgruppe mit Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiert sein kann, SO2-(C2-C4-Alkenyl), SO2-Phenyl, SO2NH2, SO-(C1-C4-Alkyl), SO-Phenyl, PO (OH) (O-C1-C4-Alkyl), PO(O-C1-C4-Alkyl)2, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, H, Fluor, Chlor oder Brom, wobei jeweils die Phenylringe mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, SO2NH2, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
R2 wie R1 definiert, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind, jedoch mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht beide aus der Gruppe C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, H, Fluor, Chlor oder Brom gewählt sein dürfen,
R3 H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom,
R4 wie R3, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind,
R5 H, C1-C4-Alkanoyl, C3-C4-Alkenoyl, Benzoyl, Benzoyl substituiert mit 1 bis 3 Resten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, NO2, wobei die Reste gleich oder verschieden sind, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C2-C4-Alkenyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl (wobei die Phenylreste mit 1 oder 2 Reste aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, F, Cl, Br, NO2, CN, COOH, COO-(C1-C4-Alkyl), CONH2 substituiert sein können), CONH (C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylreste zusammen mit dem Stickstoff auch einen Ring mit 4-8 Ringatomen bilden können, in dem eines der Kohlenstoffatome durch O, S oder N ausgetauscht sein kann, oder PO(O-C1-C4-Alkoxy)2,
R6 CHO, CH(O-C1-C4-Alkanoyl)2, CH(O-C1-C4-Alkyl)2, CH(X-C2-C5-Alkylen-Y), wobei X und Y unabhängig voneinander O, S, NH oder N-C1-C4-Alkyl sind und die Alkylenkette einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C4-Alkyl), COOH, COO-(C1-C4-Alkyl), CONH2 tragen kann; oder R6 ist CH=NOH, CH=NO-(C1-C4-Alkyl),
CH=NO-(C1-C4-Alkanoyl), CH=N-(C1-C4-Alkyl),
CH=N-(C2-C4-Alkylen)-N=CH, CH=N-NHCONH2, CH=N-NH2,
CH=N-NH-(C1-C4-Alkyl), CH=N-N(C1-C4-Alkyl)2 oder CH=N-NH-Phenyl,
wobei der Phenylring 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, NO2, SO3H oder SO2NH2 tragen kann,
mit der Maßgabe, daß, wenn R5 H ist, R6 nicht CHO sein kann, zur Anwendung als Hemmer der Glucoseproduktion der Leber in Säugetieren. where the radicals have the following meanings:
R₁ is NO 2 , CN, COO- (C 1 -C 4 -alkyl), CONH 2 , CONH- (C 1 -C 4 -alkyl), CONH-phenyl, CON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , CON (C 4 -C 7 -alkylene) morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl, homopiperazino-carbonyl (where the second nitrogen of the heterocycles is in each case C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkanoyl, phenyl, phenylsulfonyl or C 1 - C 4 alkanesulfonyl), C 1 -C 4 alkanoyl, C 2 -C 4 perfluoroalkanoyl, benzoyl, SO 2 - (C 1 -C 4 alkyl), where the alkyl group with phenyl, fluorine, Chlorine, bromine or iodine, SO 2 - (C 2 -C 4 -alkenyl), SO 2 -phenyl, SO 2 NH 2 , SO- (C 1 -C 4 -alkyl), SO-phenyl, PO ( OH) (OC 1 -C 4 -alkyl), PO (OC 1 -C 4 -alkyl) 2 , C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 10 -alkoxy, H, fluorine, chlorine or bromine, in each case the phenyl rings can be substituted by 1 or 2 identical or different radicals from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, SO 2 NH 2 , fluorine, chlorine or bromine,
R 2 is as defined for R 1 , wherein R 1 and R 2 are identical or different, but with the proviso that R 1 and R 2 are not both from the group C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 10 -alkoxy, H, fluorine, chlorine or bromine may be selected,
R 3 is H, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluorine, chlorine or bromine,
R 4 is R 3 , where R 3 and R 4 are the same or different,
R 5 is H, C 1 -C 4 -alkanoyl, C 3 -C 4 -alkenoyl, benzoyl, benzoyl substituted with 1 to 3 radicals from the group C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluorine, Chlorine, bromine, NO 2 , where the radicals are identical or different, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 2 -C 4 -alkenyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl (where the phenyl radicals having 1 or 2 radicals from the group C 1 -C 4- alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, F, Cl, Br, NO 2 , CN, COOH, COO- (C 1 -C 4 alkyl), CONH 2 may be substituted), CONH (C 1 -C 4- alkyl), CON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , where the two alkyl radicals together with the nitrogen can also form a ring with 4-8 ring atoms in which one of the carbon atoms can be replaced by O, S or N. , or PO (OC 1 -C 4 -alkoxy) 2 ,
R 6 CHO, CH (OC 1 -C 4 alkanoyl) 2 , CH (OC 1 -C 4 alkyl) 2 , CH (XC 2 -C 5 alkylene-Y), where X and Y are independently O, S , NH or NC 1 -C 4 -alkyl and the alkylene chain one or two substituents from the group C 1 -C 4 alkyl, phenyl, phenyl (C 1 -C 4 alkyl), COOH, COO- (C 1 -C 4 alkyl), CONH 2 ; or R 6 is CH = NOH, CH = NO- (C 1 -C 4 -alkyl),
CH = NO- (C 1 -C 4 -alkanoyl), CH = N- (C 1 -C 4 -alkyl),
CH = N- (C 2 -C 4 -alkylene) -N = CH, CH = N-NHCONH 2 , CH = N-NH 2 ,
CH = N-NH- (C 1 -C 4 -alkyl), CH = NN (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or CH = N-NH-phenyl,
where the phenyl ring can carry 1 or 2 substituents from the group F, Cl, Br, NO 2 , SO 3 H or SO 2 NH 2 ,
with the proviso that when R 5 is H, R 6 can not be CHO, for use as an inhibitor of liver glucose production in mammals.

Die Alkyl-, Alkenyl- oder Alkanoylreste können gradkettig oder verzweigt sein.The alkyl, alkenyl or alkanoyl radicals can be straight-chain or branched.

Bevorzugt ist die Anwendung solcher Verbindungen der Formel I, in denen die Reste folgende Bedeutung haben:
R1 NO2, CN, COO-(C1-C4-Alkyl), SO2-(C1-C4-Alkyl), SO2-Phenyl, H, Fluor, Chlor oder Brom, wobei der Phenylring mit 1 oder 2 Resten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann,
R2 wie R1 definiert, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind, jedoch mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht beide aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, H, Fluor, Chlor oder Brom gewählt sein dürfen,
R3 H, C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom,
R4 wie R3, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind,
R5 H, Acetyl, Benzoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, CON (C1-C4-Alkyl)2, PO(O-C1-C4-Alkoxy)2,
R₆ CHO, CH(O-C1-C4-Alkanoyl)2, CH=NOH, CH=N-NHCONH2, CH=N-(C1-C4-Alkyl), CH=N-(C2-C4-Alkylen)-N=CH, mit der Maßgabe, daß, wenn R5 H ist, R6 nicht CHO sein kann.
Besonders bevorzugt ist die Anwendung solcher Verbindungen der Formel I, in denen die Reste folgende Bedeutung haben:
R1 NO2, H
R2 wie R1 definiert,
R3 H,
R4 wie R3,
R5 H, Acetyl, Benzoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, CON (C1-C4-Alkyl)2, PO(O- C1-C4-Alkoxy)2,
R6 CHO, CH(O-C1-C4-Alkanoyl)2, CH=NOH, CH=N-NHCONH2, CH=N-CH2-CH2-N=CH, mit der Maßgabe, daß, wenn R5 H ist, R6 nicht CHO sein kann.Preference is given to the use of those compounds of the formula I in which the radicals have the following meanings:
R 1 NO 2 , CN, COO- (C 1 -C 4 alkyl), SO 2 - (C 1 -C 4 alkyl), SO 2 -phenyl, H, fluorine, chlorine or bromine, wherein the phenyl ring with 1 or 2 radicals from the group C 1 -C 4 -alkyl, fluorine, chlorine or bromine may be substituted,
R 2 is defined as R 1 , wherein R 1 and R 2 are the same or different, but with the proviso that R 1 and R 2 are not both selected from the group C 1 -C 4 alkyl, H, fluorine, chlorine or bromine be allowed to
R 3 is H, C 1 -C 4 -alkyl, fluorine, chlorine or bromine,
R 4 is R 3 , where R 3 and R 4 are the same or different,
R 5 is H, acetyl, benzoyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, CON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , PO (OC 1 -C 4 -alkoxy) 2 ,
R₆ CHO, CH (OC 1 -C 4 alkanoyl) 2 , CH = NOH, CH = N-NHCONH 2 , CH = N- (C 1 -C 4 alkyl), CH = N- (C 2 -C 4 Alkylene) -N = CH, with the proviso that when R 5 is H, R 6 can not be CHO.
Particular preference is given to the use of those compounds of the formula I in which the radicals have the following meanings:
R 1 NO 2 , H
R 2 defines as R 1 ,
R 3 H,
R 4 is like R 3 ,
R 5 is H, acetyl, benzoyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, CON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , PO (O-C 1 -C 4 -alkoxy) 2 ,
R 6 is CHO, CH (OC 1 -C 4 alkanoyl) 2 , CH = NOH, CH = N-NHCONH 2 , CH = N-CH 2 -CH 2 -N = CH, with the proviso that when R 5 H is, R 6 can not be CHO.

Die Erfindung betrifft auch die Anwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Glucoseproduktion der Leber verbunden sind. The invention also relates to the use of compounds of the general Formula I for the treatment of diseases associated with increased Glucose production of the liver.  

Die Erfindung betrifft außerdem die Anwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung des Typ-II Diabetes (nicht insulinabhängiger oder Altersdiabetes).The invention also relates to the use of compounds of the general Formula I for the treatment of type II diabetes (non-insulin dependent or Adult-onset diabetes).

Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Glucoseproduktion der Leber verbunden sind, sowie die Anwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Glucoseproduktion der Leber verbunden sind.The invention further relates to medicaments for the treatment of diseases associated with an increased glucose production of the liver, as well as the application of compounds of general formula I for the preparation of medicaments for Treatment of diseases associated with increased glucose production of the liver are connected.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen auf den Glucoseausstoß der Leber wurde an der isoliert perfundierten Rattenleber untersucht.The effect of the substances according to the invention on the glucose output of Liver was examined on isolated perfused rat liver.

Männliche Ratten (Stamm Sprague Dawley, 250-300 g, 18-24 h vor Versuchsbeginn gehungert) werden mit Pentobarbital (60 mg/kg i.p.) narkotisiert, laparotomiert und die Vena portae kanüliert. Nach Perfusion der Leber mit Heparin-NaCl wird die Leber herauspräpariert und in die Perfusionsapparatur überführt. Dort wird sie in einem geschlossenen System (100 ml KRB-Puffer (Krebs-Ringer-Bicarbonat-Puffer) mit 30% Rindererythrozyten, Perfusionsgeschwindigkeit 30-35 ml/min) bis zu 2 Stunden perfundiert. Der KRB-Puffer enthält keine Glucose. Zum Zeitpunkt 0 wird dem Perfusionsmedium Fruktose (10 mM) zugesetzt und zeitabhängig die daraus von der Leber hergestellte und ins Perfusionsmedium abgegebene Glucose bestimmt. Die Substanzwirkung wird als % Verminderung gegenüber der Kontrolle der nach 2 h erreichten Glucosekonzentration angegeben.Male rats (strain Sprague Dawley, 250-300 g, 18-24 h before the start of the test starved) are anesthetized with pentobarbital (60 mg / kg i.p.), laparotomized and the vena portae cannulated. After perfusion of the liver with heparin-NaCl is the Liver prepared and transferred to the perfusion apparatus. There she will be in a closed system (100 ml KRB buffer (Krebs-Ringer-bicarbonate buffer) with 30% bovine erythrocytes, perfusion rate 30-35 ml / min) up to 2 Hours perfused. The KRB buffer contains no glucose. At time 0 will The perfusion medium fructose (10 mM) was added and the time-dependent from the glucose produced by the liver and delivered to the perfusion medium certainly. The substance effect is called% reduction over the control the glucose concentration reached after 2 h.

In Tabelle 1 sind beispielhaft die für eine Reihe von Verbindungen der Formel I erhaltenen Hemmwerte aufgeführt. Die Verbindungen sind literaturbekannt und wurden, soweit sie nicht kommerziell erhältlich sind, nach Literaturvorschriften hergestellt (vgl. z. B. Liebigs Annalen 446, S. 227 (1926), Chem. Berichte 37, S. 3931(1904)). In Table 1 are exemplified that for a number of compounds of the formula I. listed inhibition values listed. The compounds are known from the literature and were, unless they are commercially available, according to literature regulations (see, for example, Liebigs Annalen 446, pp. 227 (1926), Chem. Berichte 37, p. 3931 (1904)).  

Tabelle 1 Table 1

In den Arzneimitteln gemäß vorliegender Erfindung, die nach üblichem Verfahren hergestellt werden, können neben Verbindungen der Formel I auch pharmazeutisch unbedenkliche Zusatzstoffe, wie Verdünnungsmittel und/oder Trägermaterialien, enthalten sein. Hierunter sind physiologisch unbedenkliche Substanzen zu verstehen, die nach dem Vermischen mit dem Wirkstoff diesen in eine für die Verabreichung geeignete Form bringen.In the medicaments according to the present invention, by the usual method can be prepared, in addition to compounds of formula I also pharmaceutically harmless additives, such as diluents and / or carrier materials, be included. These include physiologically harmless substances too understand that after mixing with the active ingredient this in one for the Administration.

Die orale Verabreichung ist bevorzugt.Oral administration is preferred.

Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Tabletten, Dragees, Pulver, Kapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Tropfen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägerstoffe bzw. Verdünnungsmittel seien z. B. verschiedene Zucker- oder Stärkearten, Cellulosederivate, Magnesiumcarbonat, Gelatine, tierische und pflanzliche Öle, Polyethylenglykole, Wasser oder andere geeignete Lösungsmittel sowie wasserhaltige Puffermittel, die durch Zusatz von Salzen isotonisch gemacht werden können, genannt. Außerdem können gegebenenfalls oberflächenaktive Mittel, Farb- und Geschmacksstoffe, Stabilisatoren, sowie Konservierungsmittel als weiter Zusatzstoffe in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen Verwendung finden.Suitable solid or liquid galenic preparations are, for example Tablets, dragees, powders, capsules, syrups, emulsions, suspensions, drops as well as preparations with protracted release of active ingredient. As frequently used Carriers or diluents are z. B. various sugars or Starches, cellulose derivatives, magnesium carbonate, gelatin, animal and vegetable oils, polyethylene glycols, water or other suitable solvents and water-containing buffering agents rendered isotonic by the addition of salts can be called. In addition, optionally surface-active Agents, colors and flavorings, stabilizers and preservatives further additives in the pharmaceutical preparations according to the invention Find use.

Vorzugsweise können die Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt werden. Insbesondere stellen Tabletten und Kapseln Beispiele für geeignete Dosierungseinheiten dar. Jede Dosierungseinheit, insbesondere für die orale Applikation, kann bis zu 500 mg, bevorzugt jedoch 10 bis 200 mg, des aktiven Bestandteils enthalten. Jedoch können auch darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Verabreichung zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. Gegebenenfalls können die Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung mikroverkapselt werden, um die Abgabe z. B. zu verzögern. Eine kontrollierte Freigabe erreicht man beispielsweise auch durch Überziehen oder Einbetten von teilchenförmigem Material in geeignete Polymere, Wachse oder dergleichen. Preferably, the preparations can be prepared in dosage units. In particular, tablets and capsules provide examples of suitable ones Dosage units. Each dosage unit, especially for the oral Application, up to 500 mg, but preferably 10 to 200 mg, of the active Component included. However, it can also be above or below Dosage units may be used, optionally before administration divide or multiply. Optionally, the dosage units be microencapsulated for oral administration to control the delivery z. B. too delay. A controlled release can be achieved for example by Coating or embedding particulate material in suitable polymers, Waxes or the like.  

Die pharmazeutischen Präparate werden nach allgemein üblichen Verfahren hergestellt.The pharmaceutical preparations are prepared according to generally accepted procedures manufactured.

Beispiel 1: TablettenExample 1: Tablets

Tabletten, die für die orale Verabreichung geeignet sind und die nachfolgend genannten Bestandteile enthalten, werden auf an sich bekannte Weise hergestellt, indem man Wirk- und Hilfsstoffe granuliert und anschließend zu Tabletten verpreßt.Tablets suitable for oral administration and those listed below contain ingredients mentioned are prepared in a known per se, by granulating active ingredients and excipients and then compressed into tablets.

Bestandteile (pro Tablette)Ingredients (per tablet) Gewicht (mg)Weight (mg) Verbindung der Formel I (z. B. Verbindung 2 aus Tabelle 1)|50 mgCompound of the formula I (for example compound 2 from Table 1) | 50 mg Milchzuckerlactose 100 mg100 mg Maisstärkecorn starch 30 mg30 mg Talkumtalc 3 mg3 mg kolloidales Siliziumdioxidcolloidal silica 3 mg3 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 2 mg2 mg

Beispiel 2: KapselnExample 2: Capsules

Kapseln, die für die orale Verabreichung geeignet sind, enthalten die nachfolgend genannten Bestandteile und können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, indem man Wirk- und Hilfsstoffe vermischt und in Gelatinekapseln abfüllt. Capsules suitable for oral administration contain the following mentioned ingredients and can be prepared in a conventional manner by mixing active ingredients and excipients and filling them into gelatine capsules.  

Bestandteile (pro Kapsel)Ingredients (per capsule) Gewicht (mg)Weight (mg) Verbindung der Formel I (z. B. Verbindung 3 aus Tabelle 1)|50 mgCompound of the formula I (for example compound 3 from Table 1) | 50 mg Milchzuckerlactose 100 mg100 mg Maisstärkecorn starch 30 mg30 mg Talkumtalc 3 mg3 mg kolloidales Siliziumdioxidcolloidal silica 3 mg3 mg Magnesiumstearatmagnesium stearate 2 mg2 mg

Claims (7)

1. Verbindungen der Formel I wobei die Reste die folgende Bedeutung haben:
R1 NO2, CN, COO-(C1-C4-Alkyl), CONH2, CONH-(C1-C4-Alkyl), CONH-Phenyl, CON (C1-C4-Alkyl)2, CON(C4-C7-Alkylen), Morpholinocarbonyl, Piperazinocarbonyl, Homopiperazino-carbonyl (wobei der zweite Stickstoff der Heterocyclen jeweils mit C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkanoyl, Phenyl, Penyl-sulfonyl oder C1-C4-Alkansulfonylsubstituiert sein können), C1-C4-Alkanoyl, C2-C4-Perfluor-alkanoyl, Benzoyl, SO2-(C1-C4-Alkyl), wobei die Alkylgruppe mit Phenyl, Fluor, Chlor, Brom oder Jod substituiert sein kann, SO2-(C2-C4-Alkenyl), SO2-Phenyl, SO2N H2, SO-(C1-C4-Alkyl), SO-Phenyl, PO(OH)(O-C1-C4-Alkyl), PO(O-C1-C4-Alkyl)2, C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, H, Fluor, Chlor oder Brom, wobei jeweils die Phenylringe mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Resten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, SO2NH2, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein können,
R2 wie R1 definiert, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind, jedoch mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht beide aus der Gruppe C1-C10-Alkyl, C1-C10-Alkoxy, H, Fluor, Chlor oder Brom gewählt sein dürfen,
R3 H, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom,
R4 wie R3, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind.
R5 H, C1-C4-Alkanoyl, C3-C4-Alkenoyl, Benzoyl, Benzoyl substituiert mit 1 bis 3 Resten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluor, Chlor, Brom, NO2, wobei die Reste gleich oder verschieden sind, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C2-C4-Alkenyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl (wobei die Phenylreste mit 1 oder 2 Reste aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, F, Cl, Br, NO2, CN, COOH, COO-(C1-C4-Alkyl), CONH2 substituiert sein können), CONH(C1-C4-Alkyl), CON(C1-C4-Alkyl)2, wobei die beiden Alkylreste zusammen mit dem Stickstoff auch einen Ring mit 4-8 Ringatomen bilden können, in dem eines der Kohlenstoffatome durch O, S oder N ausgetauscht sein kann, oder PO(O-C1-C4-Alkoxy)2,
R6 CHO, CH(O-C1-C4-Alkanoyl)2, CH(O-C1-C4-Alkyl)2, CH(X-C2-C5-Alkylen-Y), wobei X und Y unabhängig voneinander O, S, NH oder N-C1-C4-Alkyl sind und die Alkylenkette einen oder zwei Substituenten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Phenyl, Phenyl-(C1-C4-Alkyl), COOH, COO-(C1-C4-Alkyl), CONH2 tragen kann; oder R6 ist CH=NOH, CH=NO-(C1-C4-Alkyl), CH=NO-(C1-C4-Alkanoyl), CH=N-(C1-C4-Alkyl), CH=N-(C2-C4-Alkylen)-N=CH, CH=N-NHCONH21 CH=N-NH2, CH=N-NH-(C1-C4-Alkyl), CH=N-N(C1-C4-Alkyl)2 oder CH=N-NH-Phenyl, wobei der Phenylring 1 oder 2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, Br, NO2, SO3H oder SO2NH2 tragen kann, mit der Maßgabe, daß, wenn R5 H ist, R6 nicht CHO sein kann, als Hemmer der Glucoseproduktion der Leber in Säugetieren.1. Compounds of the formula I where the radicals have the following meaning:
R 1 is NO 2 , CN, COO- (C 1 -C 4 -alkyl), CONH 2 , CONH- (C 1 -C 4 -alkyl), CONH-phenyl, CON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , CON (C 4 -C 7 -alkylene), morpholinocarbonyl, piperazinocarbonyl, homopiperazino-carbonyl (where the second nitrogen of the heterocycles is in each case C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkanoyl, phenyl, penylsulfonyl or C 1 -C 4 may be -Alkansulfonylsubstituiert), C 1 -C 4 alkanoyl, C 2 -C 4 -perfluoro-alkanoyl, benzoyl, SO 2 - (C 1 -C 4 alkyl) wherein the alkyl group of phenyl, fluorine , Chlorine, bromine or iodine, SO 2 - (C 2 -C 4 alkenyl), SO 2 -phenyl, SO 2 NH 2 , SO- (C 1 -C 4 alkyl), SO-phenyl, PO (OH) (OC 1 -C 4 alkyl), PO (OC 1 -C 4 alkyl) 2 , C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, H, fluorine, chlorine or bromine, wherein in each case the phenyl rings may be substituted by 1 or 2 identical or different radicals from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, SO 2 NH 2 , fluorine, chlorine or bromine,
R 2 is as defined for R 1 , wherein R 1 and R 2 are identical or different, but with the proviso that R 1 and R 2 are not both from the group C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 10 -alkoxy, H, fluorine, chlorine or bromine may be selected,
R 3 is H, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluorine, chlorine or bromine,
R 4 is as R 3 , wherein R 3 and R 4 are the same or different.
R 5 is H, C 1 -C 4 -alkanoyl, C 3 -C 4 -alkenoyl, benzoyl, benzoyl substituted with 1 to 3 radicals from the group C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, fluorine, Chlorine, bromine, NO 2 , where the radicals are identical or different, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, C 2 -C 4 -alkenyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl (where the phenyl radicals having 1 or 2 radicals from the group C 1 -C 4- alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, F, Cl, Br, NO 2 , CN, COOH, COO- (C 1 -C 4 alkyl), CONH 2 may be substituted), CONH (C 1 -C 4- alkyl), CON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , where the two alkyl radicals together with the nitrogen can also form a ring with 4-8 ring atoms in which one of the carbon atoms can be replaced by O, S or N. , or PO (OC 1 -C 4 -alkoxy) 2 ,
R 6 CHO, CH (OC 1 -C 4 alkanoyl) 2 , CH (OC 1 -C 4 alkyl) 2 , CH (XC 2 -C 5 alkylene-Y), where X and Y are independently O, S , NH or NC 1 -C 4 -alkyl and the alkylene chain one or two substituents from the group C 1 -C 4 alkyl, phenyl, phenyl (C 1 -C 4 alkyl), COOH, COO- (C 1 -C 4 alkyl), CONH 2 ; or R 6 is CH = NOH, CH = NO- (C 1 -C 4 -alkyl), CH = NO- (C 1 -C 4 -alkanoyl), CH = N- (C 1 -C 4 -alkyl), CH = N- (C 2 -C 4 -alkylene) -N = CH, CH = N-NHCONH 21 CH = N-NH 2 , CH = N-NH- (C 1 -C 4 -alkyl), CH = NN (C 1 -C 4 -alkyl) 2 or CH = N-NH-phenyl, where the phenyl ring may carry 1 or 2 substituents from the group F, Cl, Br, NO 2 , SO 3 H or SO 2 NH 2 , with with the proviso that when R 5 is H, R 6 can not be CHO, as an inhibitor of liver glucose production in mammals. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Reste in Formel I die folgende Bedeutung haben:
R1 NO2, CN, COO-(C1-C4-Alkyl), SO2-(C1-C4-Alkyl), SO2-Phenyl, H, Fluor, Chlor oder Brom, wobei der Phenylring mit 1 oder 2 Resten aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sein kann,
R2 wie R1 definiert, wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sind, jedoch mit der Maßgabe, daß R1 und R2 nicht beide aus der Gruppe C1-C4-Alkyl, H, Fluor, Chlor oder Brom gewählt sein dürfen,
R3 H, C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom,
R4 wie R3, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind,
R5 H, Acetyl, Benzoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, CON (C1-C4-Alkyl)2, PO (O-C1-C4-Alkoxy)2,
R6 CHO, CH (O-C1-C4-Alkanoyl)2, CH=NOH, CH=N-NHCONH2, CH=N-(C1-C4-Alkyl), CH=N-(C2-C4-Alkylen)-N=CH, mit der Maßgabe, daß, wenn R5 H ist, R6 nicht CHO sein kann, zur Hemmung der Glucoseproduktion in der Leber in Säugetieren.2. Compounds according to claim 1, in which the radicals in formula I have the following meaning:
R 1 NO 2 , CN, COO- (C 1 -C 4 alkyl), SO 2 - (C 1 -C 4 alkyl), SO 2 -phenyl, H, fluorine, chlorine or bromine, wherein the phenyl ring with 1 or 2 radicals from the group C 1 -C 4 -alkyl, fluorine, chlorine or bromine may be substituted,
R 2 is defined as R 1 , wherein R 1 and R 2 are the same or different, but with the proviso that R 1 and R 2 are not both selected from the group C 1 -C 4 alkyl, H, fluorine, chlorine or bromine be allowed to
R 3 is H, C 1 -C 4 -alkyl, fluorine, chlorine or bromine,
R 4 is R 3 , where R 3 and R 4 are the same or different,
R 5 is H, acetyl, benzoyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, phenoxycarbonyl, CON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , PO (OC 1 -C 4 -alkoxy) 2 ,
R 6 CHO, CH (OC 1 -C 4 alkanoyl) 2 , CH = NOH, CH = N-NHCONH 2 , CH = N- (C 1 -C 4 alkyl), CH = N- (C 2 -C 4- alkylene) -N = CH, with the proviso that when R 5 is H, R 6 can not be CHO, to inhibit production of glucose in the mammalian liver. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, in denen die Reste in Formel I die folgende Bedeutung haben:
R1 NO2, H,
R2 wie R1 definiert,
R3 H,
R4 wie R3,
R5 H, Acetyl, Benzoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, CON (C1-C4-Alkyl)2, PO(O- C1-C4-Alkoxy)2,
R6 CHO, CH(O-C1-C4-Alkanoyl)2, CH=NOH, CH=N-NHCONH2, CH=N-CH2-CH2-N=CH,
mit der Maßgabe, daß, wenn R5 H ist, R6 nicht CHO sein kann, zur Hemmung der Glucoseproduktion der Leber in Säugetieren.3. Compounds according to claim 1, in which the radicals in formula I have the following meaning:
R 1 NO 2 , H,
R 2 defines as R 1 ,
R 3 H,
R 4 is like R 3 ,
R 5 is H, acetyl, benzoyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, CON (C 1 -C 4 -alkyl) 2 , PO (O-C 1 -C 4 -alkoxy) 2 ,
R 6 CHO, CH (OC 1 -C 4 alkanoyl) 2 , CH = NOH, CH = N-NHCONH 2 , CH = N-CH 2 -CH 2 -N = CH,
with the proviso that when R 5 is H, R 6 can not be CHO, to inhibit liver glucose production in mammals. 4. Anwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Glucoseproduktion der Leber verbunden sind.4. Application of compounds according to claim 1 for the treatment of Diseases associated with increased liver glucose production. 5. Anwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Behandlung des Typ-II Diabetes.5. Application of compounds according to claim 1 for the treatment of the type II Diabetes. 6. Anwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Glucoseproduktion der Leber verbunden sind.6. Application of compounds according to claim 1 for the preparation of Medicines used to treat diseases associated with increased Glucose production of the liver. 7. Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer erhöhten Glucoseproduktion der Leber verbunden sind, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1.7. Medicines used to treat diseases associated with increased Glucose production of the liver are connected, containing a compound of Formula I according to claim 1.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0954297A1 (en) * 1996-10-07 1999-11-10 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Use of bisphenolic compounds to treat type ii diabetes
US6239163B1 (en) 1999-03-15 2001-05-29 Novo Nordisk A/S Salt of (2R,3R,4R)-3,4-dihydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine
US6316489B1 (en) 1999-03-15 2001-11-13 Novo Nordisk A/S Salt of (2R,3R,4R)-3,4-dihydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0954297A1 (en) * 1996-10-07 1999-11-10 Shaman Pharmaceuticals, Inc. Use of bisphenolic compounds to treat type ii diabetes
EP0954297A4 (en) * 1996-10-07 2002-03-27 Shaman Pharmaceuticals Inc Use of bisphenolic compounds to treat type ii diabetes
US6239163B1 (en) 1999-03-15 2001-05-29 Novo Nordisk A/S Salt of (2R,3R,4R)-3,4-dihydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine
US6316489B1 (en) 1999-03-15 2001-11-13 Novo Nordisk A/S Salt of (2R,3R,4R)-3,4-dihydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine

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