Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffen
Es ist schon länger bekannt, dass chemische Verbindungen in der Lage sind, bei peroraler Verabreichung den Blutzuckerspiegel zu senken. Vonkennel und Kimmig [vgl. Klinische Wochenschrift 20 (1941), Seite 2] haben die 2-Sulfanilamido-5-alkyl-1,3,4-thia- diazole beschrieben, deren blutzuckersenkende Wirkung Janbon und Mitarbeiter [vgl. Montpeliier med.
21 (1942), Seite 441; 22 (1942), Seite 489] erkannten. Loubatieres berichtete später über Versuche speziell mit 2-Sulfanilamido-5-isopropyl- 1,3 ,4-thiadiazol an Diabetikern [vgl. Sem. h6p., Paris, 32 (1956), Seite 1]. Bei den genannten Sulfanllamido-alkylthia- diazolen handelt es sich um Sulfonamide mit ausgeprägter bakteriostatischer Wirkung.
Zur Klasse der Sulfonamide mit chemotherapeutischer Wirksamkeit gehören auch die N-Sulfanilyl N'-alkyl-harnstoffe, beispielsweise der N-Sulfanilylo N'-butyl-harnstoff, über dessen blutzuckersenkende Eigenschaften Franke und Fuchs [vgl. Deutsche medizinische Wochenschrift 80 (1955), Seite 1449] berichtet haben.
Es ist auch bekannt, dass Vertreter aus der Reihe der N-Sulfonyl-N'-alkyl-harnstoffe, die gegenüber den eben genannten Verbindungen Im Steile des Sulfanilylrestes andersartig substituierte aromatische oder auch aliphatische Sulfonylreste enthalten, als oral verabreichbare Antidiabetika verwendet werden können [vgl. Ehrhart, Naturwissenschaften 43 (1956), Seite 274]. Diese Verbindungen besitzen keinen chemotherap eutischen Effekt.
Aus der Reihe der N',N'-disubstituierten Sulfonylharnstoffe sind bisher der N-Benzolsulfonyl-N',N'- diäthyl-harnstoff (vgl. Patentschrift der Deutschen Demokratischen Republ, ik 9688) und einige N-alkan sulfonyl-N', N'-disubstituierte Harnstoffe [vgl. J. Org.
Chem. 23 (1958), Seite 925] dargestellt worden.
Diese Verbindungen sind praktisch als orale Antidiabetika nicht geeignet.
Es wurde nun gefunden, dass Sulfonylharnstoffe der Formel
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worin R1 einen Phenylrest, in dem ein oder zwei Wasserstoffatome durch Alkyl- bzw. Alkoxygrappen mit höchstens 6 Kohienistoffatomen bzw. durch Halogenatome substituiert sind, R2 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, einen alicyclischen Kohlenwas serstoffrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen bzw.
den Benzyloder Phenyläthylrest und R3 einen aliphatischen Soh- lenwasserstoffrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R2 und R3 zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome enthalten und auch gemeinsam mit dem verbindenden Stickstoffatom Glieder eines gesättigten heterocyclischen Ringsystems mit höchstens 7 Kohlenstoffatomen darstellen können, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen, die in Abwesenheit einer chemotherapeutischen Wirksamkeit durch wertvolle blutzuckersenkende Eigenschaften ausgezeichnet sind.
Im einzelnen können für R1 in der angegebenen Formel beispielsweise folgende Reste stehen: Substituierte Phenylreste, wie Methylphenyl, insbesondere p-Methylphenyl, Äthylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, Pentylphenyl und Hexylphenyl. Die Substitu engen können sowohl geradkettig als auch verzweigt sein; ausser in p-Stellung kann der Substituent auch in anderen Stellen, insbesondere in m-Stellung, des Phenylrestes gebunden sein. Weiterhin kommen für R in Betracht Halogenphenylreste, wie Cblorphenyi und Bromphenyl. Ferner seien disubstituierte Phenylreste, wie Dialkyl-, Dialkoxy-, Dihalogen- oder Al kyl-alkoxy-phenylreste erwähnt.
Ausserdem können auch Phenylreste, die neben einer Alkyl- bzw. Alk- oxygruppe ein Halogenatom enthalten, beispielsweise Methyl-chior-phenyl, herangezogen werden. Die Substituenten können sich in beliebiger Stellung am Benzolkern befinden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung solcher Sulfonylharnstoffe.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man Benzolsulfonsäurehalogenide der Formel R-SO2-Hal mit N,N-disubstituierten Isoharnstoffäthern, welche am Stickstoffatom die Subsütuenten R2R3 enthalten, zweckmässig in Form ihrer Salze, zur Reaktion bringt und die erhaltenen N',N'-disubstituierten Benzolsulfonylisoharnstoffäther hydrolysiert.
Das Verfahren kann in seinen Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen auch unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Die gemäss der Erfindung erhältlichen Sulfonylharnstoffe sind sauer reagierende Körper, die bereits m verdünntem Ammoniak löslich sind. Von dieser Tatsache kann man zur Reindarsteilung der Verbindungen Gebrauch machen, indem das Reaktionsgemisch mit verdünntem Ammoniak behandelt und dann eventuell vorhandene Nebenprodukte abgetrennt werden.
Die Verfahrens erzeugnisse zeigen infolge Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe am Benzolkern keinen den (therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten) Sulfonamiden vergleichbaren Effekt, so dass auch bei einer mehrere Jahre dauernden Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist.
Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Störung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.
Für ein Dauertherapeutikum ist weiterhin von grosser Bedeutung, dass die zur Anwendung kommenden Verbindungen wenig toxisch und gut verträglich sind. Diese Forderungen werden von den erfindungsgemäss herstellbaren N', N'-di'sulbstituierten Suqfonyl- harnstoffen der angegebenen allgemeinen, Formel weitgehend erfüllt
Die neuen Verbindungen, können als solche in freier Form oder als Salze in der Therapie eingesetzt oder für die Herstellung von antidiabetischen Zubereitungen verwendet werden. Zur Salzbildung dienen beispielsweise Ammoniak, Alkali- bzw. Erdalkali- hydroxyde, narbonate oder -dicarbonate, ausserdem physiologisch verträgliche organische Basen.
Für die Herstellung der antidiabetischen Zubereitungen können solche Träger und Hilfsstoffe herangezogen werden, welche die Wirkstoffe nicht ver ändern und ausserdem einen raschen Zerfall der Tabletten bzw. Dragees bewirken, vor allem neutrale Stoffe, wie verschiedene Arten von Stärke, MiTch- zucker, Talkum, Tragant, Magnesiumstearat u. a.
Man erhält beispielsweise ein als orales Antidiabetikum verwendbares Präparat, wenn man 0,500 g einer Verbindung der Formel
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mit 0,139 g Weizen- oder Mais stärke, 0,007 g Talkum und 0,003 g Magnesiumstearat gut vermischt und zu Tabletten verarbeitet. Dabei kann es zweckmässig sein, zur Erzielung einer möglichst homogenen Zubereitung die Ausgangsmaterialien in feuchtem Zustand zu mischen, dann zu trocknen und anschliessend in Tabletten- oder Drageeform zu über fuhren. Die Mischungen von Verbindungen der Formel
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mit den üblichen Träger- und Hilfsstoffen können aber auch in Form von Kapseln, z. B. Gelatinekap seln, verabreicht werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der Verfahrenserzeugnisse bzw. der daraus herstellbaren Zubereitungen kann an Versuchstieren wie Kaninchen, Meerschweinchen, Hunden, Katzen usw. geprüft werden. Beispielsweise bewirkt eine Tablette, die 0,400 g N-(4-Methyl- benzolsulfonyl)-N',N'-tetra- methylen-harnstoff, 0,139 g Weizenstärke, 0,007 g Talkum und 0,003 g Magnesiumstearat enthält, am Kaninchen, bezogen auf 1 kg des Tiergewichtes, eine Blutzuckersenkung um etwa 37 S.
Andere Verfahrens erzeugnisse bewirken in der obigen Dosierung die aus der nachstehenden Tabelle ersichtliche Blutzuckersenkung, wobei die Daten durch Vergleich mit gleichartig gehaltenen, nicht behandelten Kontrolitieren ermittelt und die Blutzukkerwerte durch stündliche Analysen nach Hagedorn Jensen bestimmt wurden.
Blutzuckersenkende Wirksamkeit bei Kaninchen Nr. Verbindung nach Verabreichung von 400 mg/kg
1 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'- 30% diäthyl-harnstoff
2 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'- 35 % diäthyl-harnstoff
3 N-(3 -Chlor-4-methyl-benzolsulfonyl)- 25 % N',N'iithyl-harnstoff
4 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'- 25 % pentamethylen-harnstoff
5 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'- 35 % tetramethylen-harnstoff
5a N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'- 30% tetramethylen-harnstoff
6 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- 30% methyl-N'-äthyl-harnstoff
7 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'- 35 % hexamethyien-h arnstoff
8 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',
N'- 20% hexamethyien-harnstoff
9 N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N',N'- 35 % pentamethylen-harnstoff 10 N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N',N'- 30% diäthyl-harnstoff 11 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'-di- 20% n-butyl-harnstoff 12 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N',N'-di- 25 % n-propyl-harnstoff 13 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'-di- 25 % n-propyl-harnstoff 14 N-(4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N',N'-di- 25% n-propyl-harnstoff 15 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-methyl- 20%
N'-benzyl-harnstoff 16 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- 40% methyl-N'-benzylWharnstoff 17 N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'- 30% (1',1'-dimethyl-trimethylen)-harnstoff 18 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl- 35%
N'-propyl-harnstoff 19 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl- 20%
N'-isopropyl-harnstoff 20 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)
-N'-äthyl- 30%
N'-butyl-harnstoff 21 N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-äthyl- 30% N'-cyclohexyl-h arnstof f
Demgegenüber bewirkt der bekannte N-Benzolsulfonyl-N',N'-diäthyl-harnstoff beim Kaninchen nach Verabreichung von 400 mg/kg nur eine Blutzuckersenkung von 10%.
Am gesunden Menschen bewirkt beispielsweise der N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N',N'-tetramethy len-harnstoff in Form von zwei Tabletten, von denen jede 0,500 g des Wirkstoffes, 0,139 g Weizenstärke, 0,007 g Talkum und 0,003 g Magnesiumstearat enthält, eine nicht sehr tiefe Blutzuckersenku ng. Beim Diabetiker dagegen genügen pro Tag 1 bis 4 Tabletten der angegebenen Zusammensetzung, um die Glu- kosurie zu beseitigen und den Stoffwechsel zu normalisieren.
Process for the production of new sulfonylureas
It has long been known that chemical compounds are able to lower blood sugar levels when administered orally. Vonkennel and Kimmig [cf. Klinische Wochenschrift 20 (1941), page 2] have described the 2-sulfanilamido-5-alkyl-1,3,4-thiazoles, the blood sugar-lowering effect of which Janbon et al [cf. Montpeliier med.
21 (1942), p. 441; 22 (1942), p. 489]. Loubatieres later reported on experiments specifically with 2-sulfanilamido-5-isopropyl-1,3,4-thiadiazole on diabetics [cf. Sem. H6p., Paris, 32 (1956), page 1]. The sulfanllamido-alkylthiazoles mentioned are sulfonamides with a pronounced bacteriostatic effect.
The class of sulfonamides with chemotherapeutic activity also includes N-sulfanilyl N'-alkyl ureas, for example N-sulfanilylo N'-butyl urea, Franke and Fuchs [cf. German medical Wochenschrift 80 (1955), page 1449].
It is also known that representatives from the series of N-sulfonyl-N'-alkyl ureas, which compared to the compounds just mentioned contain aromatic or aliphatic sulfonyl radicals which are differently substituted in the area of the sulfanilyl radical, can be used as orally administrable antidiabetic agents [cf. . Ehrhart, Naturwissenschaften 43 (1956), page 274]. These compounds have no chemotherapeutic effect.
From the series of N ', N'-disubstituted sulfonylureas, the N-benzenesulfonyl-N', N'-diethyl urea (see patent of the German Democratic Republic, ik 9688) and some N-alkane sulfonyl-N ', N'-disubstituted ureas [cf. J. Org.
Chem. 23 (1958), page 925].
These compounds are practically unsuitable as oral antidiabetic agents.
It has now been found that sulfonylureas of the formula
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where R1 is a phenyl radical in which one or two hydrogen atoms are substituted by alkyl or alkoxy groups with a maximum of 6 carbon atoms or by halogen atoms, R2 is an aliphatic hydrocarbon radical with a maximum of 4 carbon atoms, an alicyclic hydrocarbon radical with 5 to 7 carbon atoms or
the benzyl or phenylethyl radical and R3 an aliphatic hydrocarbon radical with a maximum of 4 carbon atoms, where R2 and R3 together contain at least 3 carbon atoms and, together with the connecting nitrogen atom, can represent members of a saturated heterocyclic ring system with a maximum of 7 carbon atoms, and their salts represent valuable pharmaceuticals which, in the absence of chemotherapeutic efficacy, are characterized by valuable blood sugar-lowering properties.
In particular, the following radicals can stand for R1 in the formula given: Substituted phenyl radicals such as methylphenyl, in particular p-methylphenyl, ethylphenyl, propylphenyl, butylphenyl, pentylphenyl and hexylphenyl. The substituents can be either straight-chain or branched; In addition to the p-position, the substituent can also be bonded in other positions, in particular in the m-position, of the phenyl radical. Halophenyl radicals, such as Cblorphenyi and bromophenyl, are also suitable for R. Disubstituted phenyl radicals, such as dialkyl, dialkoxy, dihalogen or alkyl-alkoxyphenyl radicals, may also be mentioned.
In addition, phenyl radicals which contain a halogen atom in addition to an alkyl or alkoxy group, for example methyl-chlorophenyl, can also be used. The substituents can be in any position on the benzene nucleus.
The present invention relates to a process for the preparation of such sulfonylureas.
The process is characterized in that benzenesulfonic acid halides of the formula R-SO2-Hal are reacted with N, N-disubstituted isourea ethers, which contain the sub-components R2R3 on the nitrogen atom, expediently in the form of their salts, and the N ', N'- disubstituted benzenesulfonyl isourea ether hydrolyzed.
The reaction conditions of the process can be varied widely and adapted to the respective conditions. For example, the reactions can also be carried out using solvents at room temperature or at elevated temperature.
The sulfonylureas obtainable according to the invention are acidic reacting bodies which are already soluble in dilute ammonia. This fact can be used to purify the compounds by treating the reaction mixture with dilute ammonia and then separating any by-products that may be present.
As a result of the lack of a p-amino group on the benzene nucleus, the products of the process do not show an effect comparable to the sulfonamides (used therapeutically in infectious diseases), so that no resistance is to be feared even with medication lasting several years.
For the same reason, there are no side effects that can be traced back to a disturbance in the intestinal flora.
For a long-term therapeutic agent, it is also of great importance that the compounds used are not very toxic and well tolerated. These requirements are largely met by the N ', N'-disulstituted sulfonyl ureas of the general formula given which can be prepared according to the invention
The new compounds can be used as such in free form or as salts in therapy or used for the production of antidiabetic preparations. For example, ammonia, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, as well as physiologically compatible organic bases are used for salt formation.
For the production of the antidiabetic preparations, those carriers and auxiliaries can be used which do not change the active ingredients and also cause the tablets or dragees to disintegrate quickly, especially neutral substances such as various types of starch, sugar, talc, tragacanth , Magnesium stearate and the like a.
For example, a preparation which can be used as an oral antidiabetic is obtained if 0.500 g of a compound of the formula
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well mixed with 0.139 g wheat or corn starch, 0.007 g talc and 0.003 g magnesium stearate and processed into tablets. In this case, it can be expedient to mix the starting materials in the moist state in order to achieve the most homogeneous possible preparation, then to dry them and then to transfer them into tablet or dragee form. The mixtures of compounds of the formula
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with the usual carriers and auxiliaries can also be in the form of capsules, for. B. Gelatinekap seln are administered.
The blood sugar-lowering effect of the process products or the preparations that can be made from them can be tested on test animals such as rabbits, guinea pigs, dogs, cats, etc. For example, a tablet containing 0.400 g of N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N ', N'-tetramethylene urea, 0.139 g of wheat starch, 0.007 g of talc and 0.003 g of magnesium stearate affects rabbits, based on 1 kg of the animal's weight, a blood sugar reduction of about 37 S.
In the above dosage, other process products cause the blood sugar lowering shown in the table below, the data being determined by comparison with similarly kept, untreated controls and the blood sugar values being determined by hourly analyzes according to Hagedorn Jensen.
Hypoglycemic activity in rabbits No compound after administration of 400 mg / kg
1 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'- 30% diethyl urea
2 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'- 35% diethyl urea
3 N- (3-chloro-4-methyl-benzenesulfonyl) - 25% N ', N'iithyl-urea
4 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'- 25% pentamethylene urea
5 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'- 35% tetramethylene urea
5a N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ', N'- 30% tetramethylene urea
6 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'- 30% methyl-N'-ethyl-urea
7 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'- 35% hexamethylene urea
8 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N ',
N'- 20% hexamethylene urea
9 N- (4-Ethyl-benzenesulfonyl) -N ', N'- 35% pentamethylene-urea 10 N- (4-methoxy-benzenesulfonyl) -N', N'- 30% diethyl-urea 11 N- (4- Methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-di- 20% n-butyl-urea 12 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N', N'-di- 25% n-propyl-urea 13 N- ( 4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-di- 25% n-propyl-urea 14 N- (4-ethyl-benzenesulfonyl) -N', N'-di- 25% n-propyl-urea 15 N - (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-methyl- 20%
N'-benzyl-urea 16 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'- 40% methyl-N'-benzyl-urea 17 N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'- 30% (1' , 1'-dimethyl-trimethylene) -urea 18 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl- 35%
N'-propyl-urea 19 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl- 20%
N'-isopropyl urea 20 N- (4-chloro-benzenesulfonyl)
-N'-ethyl- 30%
N'-butyl urea 21 N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-ethyl- 30% N'-cyclohexyl-urea f
In contrast, the well-known N-benzenesulfonyl-N ', N'-diethyl urea causes only a 10% reduction in blood sugar in rabbits after administration of 400 mg / kg.
In healthy people, for example, N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N ', N'-tetramethylene urea in the form of two tablets, each of which contains 0.500 g of the active ingredient, 0.139 g of wheat starch, 0.007 g of talc and 0.003 g Contains magnesium stearate, which does not lower blood sugar levels very deeply. For diabetics, on the other hand, 1 to 4 tablets of the specified composition per day are sufficient to eliminate the glucosuria and normalize the metabolism.