DE1900772B2 - N n-dimethylbiguanide p-chlorophenoxyacetate - Google Patents
N n-dimethylbiguanide p-chlorophenoxyacetateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
- C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
Abstract
Description
1010
H3CH 3 C
Ν—C—NH-C—NH,Ν — C — NH-C — NH,
Il IlIl Il
NH NHNH NH
1515th
2. Antidiabetisch wirksames Mittel, bestehend aus dem Salz gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutisch unbedenklichen Zusatzstoffen.2. Antidiabetic agent, consisting of the salt according to claim 1 and the usual pharmaceutically acceptable additives.
Die Erfindung betrifft das Salz aus p-Chlor-phenoxyessigsäure und N,N-Dimethyl-biguanid im Molverhältnis 1:1.The invention relates to the salt of p-chloro-phenoxyacetic acid and N, N-dimethyl biguanide in a molar ratio of 1: 1.
H,CH, C
- CH2-COOH- CH 2 -COOH
-C-NH-C-NH2 -C-NH-C-NH 2
2525th
3030th
3535
H3C NH NHH 3 C NH NH
Es kann durch Umsetzung der Säure und der Basis in im vvcscmiichcn äquiiTiöickülaren mengen in einem gemeinsamen Lösungsmittel, insbesondere Äthanol, hergestellt werden.It can be achieved by converting the acid and the base in almost equal amounts in one common solvents, especially ethanol, are produced.
Die Herstellung dieses Salzes wird im folgenden Beispiel beschrieben.The preparation of this salt is described in the following example.
257,4 g p-Chlor-phenoxy-essigsäure werden, nötigenfalls unter leichtem Erwärmen, in 300 ml absolutem Äthylalkohol aufgelöst. In 150 ml desselben Lösungsmittels werden 178,7 g Ν,Ν-Dimethyl-biguanid gelöst.257.4 g of p-chloro-phenoxy-acetic acid, if necessary with slight warming, in 300 ml of absolute Ethyl alcohol dissolved. 178.7 g of Ν, Ν-dimethyl biguanide are dissolved in 150 ml of the same solvent.
Diese beiden Lösungen werden miteinander gemischt. Die Kristallisation des Salzes geht unter Temperaturanstieg sehr schnell vor sich. Das Gemisch wird 30 Minuten lang auf der RückfluBtemperatur des Alkohols gehalten. Anschließend kühlt man das Gemisch, trennt die Kristalle ab und wäscht mit 95°/oigem Alkohol.These two solutions are mixed together. The crystallization of the salt goes under Temperature rise ahead of you very quickly. The mixture is refluxed for 30 minutes Kept alcohol. The mixture is then cooled, the crystals are separated off and washed with 95% alcohol.
Man trocknet im Trockenofen und erhält 342 g (78%) eines Produktes, das bei 189 bis 191 ° C schmilzt.It is dried in a drying oven and 342 g (78%) of a product which melts at 189 to 191 ° C. is obtained.
Das Salz der Erfindung, das im folgenden CE 3310 genannt wird, ist ein weißes kristallines Pulver, das in Wasser löslich, in Alkohol schwach löslich und in Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich ist.The salt of the invention, hereinafter referred to as CE 3310, is a white crystalline powder found in Soluble in water, slightly soluble in alcohol and insoluble in acetone, benzene and chloroform.
Die Verbindung CE 3310 wurde pharmakologisch untersucht, wobei sie mit den bekannten Wirkungen des Ν,Ν-Dimethyl-biguanids verglichen wurde. Ein toxikologischer Test wurde bei der Maus, der Ratte und dem Kaninchen vorgenommen.The compound CE 3310 has been pharmacologically tested, with the known effects of the Ν, Ν-dimethyl biguanids was compared. A toxicological one Tests were carried out on the mouse, rat and rabbit.
1. Orale akute Toxizität bei der Maus:1. Oral acute toxicity in the mouse:
Die Verbindung CE 3310 wurde in einer wäßrigen Lösung mit 5% Gummi arabicum suspendiert und homogenen Gruppen von 10 männlichen Mäusen in einer Dosis von 0,5 ml Suspension pro 20 g Körpergewicht verabreicht Die DL» wurde nach der Methode von Litchfield&Wilcoxon mit 3 g/kg ermitteltThe compound CE 3310 was suspended in an aqueous solution with 5% gum arabic and homogeneous groups of 10 male mice at a dose of 0.5 ml of suspension per 20 g Body weight administered The DL »was based on the method of Litchfield & Wilcoxon determined to be 3 g / kg
Die nach derselben Methode ermittelte DL50 von Ν,Ν-Dimethyl-biguanid betrug 3,500 g/kg.The DL50 of Ν, Ν-dimethyl biguanide determined by the same method was 3,500 g / kg.
2. Bukkaie akute Toxizität bei der Ratte:2. Acute buccal toxicity in the rat:
Die Verbindung CE 3310 wurde der Ratte bukkal in einer Dosis von 1 ml derselben Suspension pro
100 g Körpergewicht verabreicht
Die DL50 der Verbindung CE 3310 wurde hierbei mit 2350 g ermitteltThe compound CE 3310 was buccally administered to the rat at a dose of 1 ml of the same suspension per 100 g of body weight
The DL50 of the compound CE 3310 was determined to be 2350 g
3. Bukkaie akute Toxizität bei dem Kaninchen:3. Acute toxicity to buccal rabbit:
Dieselbe Suspension wurde in einer Dosis von 5 ml/kg Körpergewicht verabreicht Nach 72
Stunden wurde die Mortalität bei Gruppen von je 5 Kaninchen festgestellt
Die DL50 betrug 1,500 g/kg.The same suspension was administered at a dose of 5 ml / kg body weight. After 72 hours, mortality was found in groups of 5 rabbits each
The DL 50 was 1,500 g / kg.
4. Chronische Toxizität:4. Chronic toxicity:
Die Verbindung CE 3310 wurde 3 Monate lang Gruppen von 10 männlichen und weiblichen Ratten
in Dosen von 200, 100 und 10 mg/kg auf oralem Wege verabreicht Die Verbindung CE 3310 verursachte
hierbei keinerlei Wachstumsstörung der Tiere und keinerlei pathologische Veränderungen.
Es wurde keine Mortalität beobachtet
Ferner wurde bei der Prüfung der wichtigsten, zum Zeitpunkt der Tötung der Tiere zu anatomischen
pathologischen Zwecken entnommenen und in Bouinfiüssigkeit konservierten Organe keinerlei
pathologische Änderung des inneren Gewebeaufbaus festgestellt.The compound CE 3310 was administered orally to groups of 10 male and female rats in doses of 200, 100 and 10 mg / kg for 3 months. The compound CE 3310 did not cause any growth disturbance in the animals or any pathological changes. No mortality was observed
Furthermore, when the most important organs, which were removed for anatomical pathological purposes at the time the animals were killed and preserved in bouillon fluid, were examined, no pathological changes in the internal tissue structure were found.
5. Teratogene Versuche:5. Teratogenic trials:
Die Verbindung CE 3310 wurde einer Gruppe von 10 trächtigen Kaninchen auf oralem Weg in Dosen von 150 und 5 mg/kg verabreicht Hierdurch wurde keinerlei Störung der Schwangerschaft verursacht An den einem Drittel der Kaninchen durch Kaiserschnitt entnommenen Föten wurde keinerlei Mißbildung festgestellt Die in den normalen Zeiten geborenen Jungen zeigten dasselbe Wachstum wie die Jungen der Vergleichskaninchen.Compound CE 3310 was dosed orally to a group of 10 pregnant rabbits of 150 and 5 mg / kg was administered thereby no disturbance of pregnancy caused about a third of the rabbits through No malformation was found in the fetuses taken by Caesarean section. The normal times pups born showed the same growth as the pups of the reference rabbits.
6. Hypoglykämisierende Wirkung:6. Hypoglycemic effect:
a) Bei der Maus:a) With the mouse:
Die in Dosen von 250 und 500 mg/kg auf bukkalem Weg verabreichte Verbindung CE 3310 zeigte bei Mäusen gegenüber gleichen molaren Mengen Ν,Ν-Dimethyl-biguanid eine merkliche Erhöhung der hypoglykämisierenden Wirkung. Die Glykämie wurde nach den bekannten Methoden der Mikrodosierung ermittelt. Das Blut wurde Gruppen von 10 Mäusen durch Aufschneiden der Aorta entnommen. Die Wirkungsdauer der Verbindung CE 3310 wurde getestet indem man das Produkt zu verschiedenen Zeitpunkten vor der Tötung verabreichte. Compound CE 3310, administered buccally at doses of 250 and 500 mg / kg, indicated at A noticeable increase in mice compared to the same molar amounts of Ν, Ν-dimethyl biguanide the hypoglycemic effect. The glycemia was determined according to the known methods of microdosing determined. The blood was drawn from groups of 10 mice by cutting the aorta. The duration of action of the compound CE 3310 was tested by taking the product administered at different times prior to killing.
GlykämieGlycemia
mg/kg; 1 Std. 3 Std. S Std.mg / kg; 1 hour 3 hours S hours
CE 3310 500 45% 48% 32%CE 3310 500 45% 48% 32%
250 27% 34% 18%250 27% 34% 18%
Ν,Ν-Diniethyl- 200 31% 39% 17%Ν, Ν-Diniethyl- 200 31% 39% 17%
biguanid 100 18% 26% 18%biguanid 100 18% 26% 18%
Wie man feststellt, ist die hypoglykämisierende Wirkling der Verbindung CE 3310 stets größer als die den N.N-Dimethyl-biguanids in entsprechenden molaren Dosen.As can be seen, the hypoglycemic activity of the compound CE 3310 is always greater than that of the NN-dimethyl-biguanides in corresponding molar doses.
In gesonderten Untersuchungen zeigte die Verbindung CE 3310 eine höhere hypoglykämisierende
Wirkung als ihre beiden Bestandteile, die p-ChJorphenoxy-essigsäure
und das Ν,Ν-Dimethyl-biguanid. Die Wirkung der Verbindung CE 3310 war bei
diesen Versuchen um 15% höher,
b) Bei der Ratte:In separate studies, the compound CE 3310 showed a higher hypoglycemic effect than its two components, p-chlorphenoxyacetic acid and Ν, Ν-dimethyl biguanide. The effect of the compound CE 3310 was 15% higher in these tests,
b) In the rat:
Die Wirkung der Verbindung CE 3310 (siehe Tabelle II) in einer Dosis von 500 mg/kg war größer als die des N,N-Dimethyl-biguanids in der entsprechenden Dosierung. Bei einer äquimoleku-Iaren Dosis von 500 mg/kg wirkten die beiden Produkte verschieden; die durch die Verbindung CE 3310 bewirkte Hypoglykämie war um 13% höher als die, die nach Verabreichung von Ν,Ν-Dimethyl biguanid festgestellt wurde.The effect of compound CE 3310 (see Table II) at a dose of 500 mg / kg was greater than that of N, N-dimethyl biguanide in the corresponding dosage. In the case of an equimolecular arenas At a dose of 500 mg / kg, the two products had a different effect; those through the connection CE 3310 induced hypoglycemia was 13% higher than that after administration of Ν, Ν-dimethyl biguanide was found.
DosenCans
mg/kgmg / kg
Gewichtsanteil N,N-Dimethy!-
biguanidPercentage by weight of N, N-Dimethy! -
biguanid
mg/kgmg / kg
Hypoglykämie Hypoglycemia
CE 3310 315 129 23%CE 3310 315 129 23%
500 204 19%500 204 19%
630 258 28%630 258 28%
Ν,Ν-Dimethyl- 165,6 129 1%Ν, Ν-dimethyl- 165.6 129 1%
biguanid- 263 204 6%biguanide- 263 204 6%
hydrochlorid 331 258 2%hydrochloride 331 258 2%
Ähnliche Resultate wurden auch beim Kaninchen festgestellt.Similar results were found in the rabbit.
7. Weitere pharmakologische Wirkungen.7. Other pharmacological effects.
Ein möglichst vollständiger Gesamttest zeigte, daß die Verbindung CE 3310 keinerlei Nebenwirkungen besitzt, die ihrer Verwendung zu therapeutischen Zwecken entgegenstehen könnten.An overall test that was as complete as possible showed that the compound CE 3310 did not have any side effects that could prevent their use for therapeutic purposes.
Insbesondere wurde sowohl bei dem Kaninchen als auch bei dem Hund bei Verabreichung von starkenIn particular, it was administered strong in both the rabbit and the dog
Dosen (1 g/kg) keinerlei merkliche Änderung des Blutdrucks festgestelltDoses (1 g / kg) no noticeable change in blood pressure was found
Bei Tests an verschiedenen abgetrennten Organen zeigte die Verbindung CE 3310 ebenfalls keinerlei antichelinergische, sympatholytische und antispasmodische Wirkungen und keine Antihistominwirkung.Compound CE 3310 also did not show any when tested on various severed organs antichelinergic, sympatholytic and antispasmodic effects and no antihistomic effects.
Bezüglich des Intestinaltraktes wurden ebenfalls keinerlei Änderung des Danndurchgangs und keinerlei Reizung der Darmschleimhaut festgestelltWith regard to the intestinal tract, there were also no changes whatsoever in the passage through the river and no changes whatsoever Irritation of the intestinal mucosa noted
Durch Verabreichung der Verbindung CE 3C10 in Dosen von 100 bis 500 mg/kg auf oralem Weg wurde beim Hund, beim Kaninchen und bei der Ratte keine Änderung des Nierenvolumens und der Diurese verursacht Die Verbindung CE 3310, die wenig giftig ist keinerlei teratosene Wirkung zu haben scheint und prnrmakologisch auf den Glukosegehalt des Blutes einwirkt kann in der Humanmedizin bei allen diabetischer. Zuständen angewandt werden, die die Verwendung eines stärkeren hypoglykämisierenden Mittels erfordern können.By administering the compound CE 3C10 in doses of 100 to 500 mg / kg by the oral route in the dog, rabbit and rat no change in kidney volume and diuresis The compound CE 3310, which is not very toxic, does not seem to have any teratosene effects In human medicine, it can have a pre-macological effect on the glucose content of the blood in all diabetic. Conditions applied that require the use of a stronger hypoglycemic Means may require.
Ihre pharmakologische Wirkung ist wesentlich höher als die ihrer Bestandteile, insbesondere des Ν,Ν-Dimethyl-biguanids. Their pharmacological effect is much higher than that of their components, especially Ν, Ν-dimethyl biguanide.
denen gegebenenfalls andere aktive Bestandteile beigemischt sind.optionally mixed with other active ingredients.
ANP 3310ANP 3310
TalkTalk
0350 g
0,037 g
0,025 g
0,008 g
0,015 g0350 g
0.037 g
0.025 g
0.008 g
0.015 g
Die Verbindung CE 3310 wurde klinisch in Form von Tabletten mit Dosen von 250 mg angewandt
Die Patienten mit einem nicht keto-azidotischenCompound CE 3310 has been used clinically in the form of tablets at doses of 250 mg
Patients with a non-keto-acidotic
behandelt: Plethorischer, frisch entdeckter Diabetes,treated: plethoric, newly discovered diabetes,
wurde. Diabetes, bei dem das Diät allein die Glykämiebecame. Diabetes, in which the diet alone is glycemia
- nicht auf den Normalwert bringen konnte.- could not bring it back to normal.
Biologisch schwankte die Glykämie zwischen 0,140 und 0,250%, die Glykosurie von 24 Stunden betrug
weniger als 40 g. Der Harnstoff und die Nierenfunktionsproben waren normal.
Die Tagesdosis schwankte zwischen 250 und 1500 mg CE 3310. Die Dauer der Behandlung betrug mindestens
1 Monat Die Wirksamkeit der Behandlung wurde an der Glykämie beurteilt, die sich in allen Fällen bei Dosen
von 250 bis 1500 mg CE 3310 normalisierte. Diese Dosen entsprechen ungefähr 100 bis 600 mg N1N-Dimethyl-biguanid.
Sie enthalten im Vergleich zu den bekannten Mitteln ungefähr 50% weniger Biguanid,
wodurch die therapeutische Breite erhöht wird. Die klinische Toleranz war hervorragend. Eine am Ende der
Behandlung durchgeführte Nierenbilanz hat keinerleiBiologically, the glycemia varied between 0.140 and 0.250%, the glycosuria for 24 hours was less than 40 g. The urea and kidney function tests were normal.
The daily dose varied between 250 and 1500 mg CE 3310. The duration of treatment was at least 1 month. The effectiveness of the treatment was assessed on the basis of the glycaemia, which normalized in all cases at doses of 250 to 1500 mg CE 3310. These doses correspond to approximately 100 to 600 mg of N 1 N-dimethyl-biguanide. Compared to the known agents, they contain about 50% less biguanide, which increases the therapeutic range. The clinical tolerance was excellent. A kidney balance carried out at the end of the treatment has nothing
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