DE1802394C2 - Medicines with antihypertensive effects containing [(2,6-dichlorobenzylidene) -amino] -guanidine or an acid addition salt thereof - Google Patents
Medicines with antihypertensive effects containing [(2,6-dichlorobenzylidene) -amino] -guanidine or an acid addition salt thereofInfo
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Description
ClCl
oder ein Säureadditionssalz davon enthalten.or an acid addition salt thereof.
Diese Erfindung betrifft den im Anspruch näher gekennzeichneten Gegenstand.This invention relates to the subject matter specified in the claim.
Es sind bereits eine Anzahl von im Benzolring monosubstituierten Benzylidenaminoguanidinen bekannt, wie beispielsweise aus der DE-PS 9 58 832. In dieser Patentschrift ist ferner auch ein im Benzolring disubstituiertes Benzylidcnaminoguanidin, nämlich (3,4-Dichlorbenzyliden)-aminoguanidin, beschrieben, das antibakterielle und fungicide, aber keine starke hypotensive Wirksamkeit hat.A number of benzylidene aminoguanidines monosubstituted in the benzene ring are already known, such as for example from DE-PS 9 58 832. In this patent is also a disubstituted in the benzene ring Benzylidcnaminoguanidin, namely (3,4-dichlorobenzylidene) aminoguanidine, described the antibacterial and fungicide, but not strong hypotensive potency.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin, oder ein Säureadditionssalz davon, eine Herabsetzung des Blutdruckes bei Personen mit hohem Blutdruck mit Vorteil bewirkt [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin kann durch Umsetzen von 2,6-Dichlorbenzaldehyd mit einem Aminoguanidin, oder einem Salz desselben, hergestellt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich durch Erhitzen des Aldehyds in Lösung in einem organischen Lösungsmittel (zum Beispiel Äthanol) mit einer sauren wässerigen Lösung eines löslichen Säureadditionssalzes des Aminoguanidins, zum Beispiel dem Nitrat oder Acetat, durchgeführt. Das Vorhandensein einer anorganischen oder organischen Säure (zum Beispiel Salpetersäure, Essigsäure, Milchsäure, Glykolsäure, Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Glukonsäure) wird während der Reaktion empfohlen, wobei in diesem Falle das Produkt als Säureadditionssalz erhalten wird. Die freie Base kann, falls gewünscht, durch Neutralisieren mit einer geeigneten Base erhalten werden.It has now surprisingly been found that [(2,6-dichlorobenzylidene) amino] guanidine, or an acid addition salt from it, causes a reduction in blood pressure in people with high blood pressure to advantage [(2,6-Dichlorobenzylidene) -amino] -guanidine can be prepared by reacting 2,6-dichlorobenzaldehyde with an aminoguanidine, or a salt thereof. The reaction is usually started by heating the Aldehyde in solution in an organic solvent (for example, ethanol) with an acidic aqueous Solution of a soluble acid addition salt of aminoguanidine, for example nitrate or acetate, carried out. The presence of an inorganic or organic acid (for example nitric acid, acetic acid, Lactic acid, glycolic acid, trifluoroacetic acid, formic acid or gluconic acid) is produced during the reaction recommended, in which case the product is obtained as an acid addition salt. The free base can, if desired, can be obtained by neutralization with a suitable base.
Geeignete Säureadditionssalze umfassen u. a. Salze von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren (zum Beispiel Salz- und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure, und von organischen Säuren, wie Milchsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure. Glukonsäure, Glutarsäure und Maleinsäure.Suitable acid addition salts include, among others. Salts of inorganic acids such as hydrohalic acids (for example hydrochloric and hydrobromic acid), sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, and from organic acids such as lactic acid, fumaric acid, malic acid, citric acid, formic acid, acetic acid, glycolic acid, Succinic acid. Gluconic acid, glutaric acid and maleic acid.
Das nachfolgende Hmtcllungsbcispiel erläutert die Herstellung des erfindungsgcmäßen Guanidinderivats bzw. seines Acelats.The following example explains the production of the guanidine derivative according to the invention or its acelate.
HerstellungsbeispielManufacturing example
Herstellung von [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidinacetatPreparation of [(2,6-dichlorobenzylidene) amino] guanidine acetate
Eine Lösung von 4,5 g 2,6-Dichlorbenzaldehyd in 20 ml Äthanol wird zu einer Lösung von 3,5 g Aminoguani-A solution of 4.5 g of 2,6-dichlorobenzaldehyde in 20 ml of ethanol is converted into a solution of 3.5 g of aminoguani-
dinbicarbonat in 40 ml Wasser und 2,5 ml Essigsäure zugegeben. Es scheidet sich ein öl ab, das sich beim Erhitzen des Gemisches auf dem Dampfbad allmählich löst. Nach 1 Stunde wird die Lösung filtriert und auf die Hälfte des Volumens in einer Kristallisierschale eingeengt. Man erhält 5,5 g festes [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidinacetat mit einem Schmelzpunkt von 192,3°C(Zers.).Din bicarbonate was added in 40 ml of water and 2.5 ml of acetic acid. An oil separates out, which becomes Heating the mixture on the steam bath gradually dissolves. After 1 hour the solution is filtered and applied to the Half of the volume concentrated in a crystallizing dish. 5.5 g of solid [(2,6-dichlorobenzylidene) amino] guanidine acetate are obtained with a melting point of 192.3 ° C (dec.).
so Analyse für C8H8CI2N4 ■ C2H4O2:so analysis for C 8 H 8 CI 2 N 4 ■ C 2 H 4 O 2 :
Berechnet: C 41,25%, H 4,16%, Cl 24,36%, N 19,25%;
gefunden: C 41,11%, H 4,23%, Cl 24,55%, N 19,21%.Calculated: C 41.25%, H 4.16%, Cl 24.36%, N 19.25%;
found: C 41.11%, H 4.23%, Cl 24.55%, N 19.21%.
Wenn man anstelle der Essigsäure eine andere organische oder anorganische Säure einsetzt, erhält man das der eingesetzten Säure entsprechende Säureadditionssalz.If you use another organic or inorganic acid instead of acetic acid, you get that acid addition salt corresponding to the acid used.
Zur pharmakologischen Bewertung der hypotensiven und antihypertensiven Wirksamkeit wurden die nachfolgenden Untersuchungen durchgeführt:For the pharmacological evaluation of the hypotensive and antihypertensive efficacy, the following Investigations carried out:
(1) Weibliche· »Spriiguc-Diiwlcyn-Kiiitun wurden durch Anwendung einer l;igur-8-Ligatur an der linken Niere(1) Female · »Spriiguc-Diiwlcyn-Kiiitun were trained by using a l ; igur-8 ligature on the left kidney
und kontralatcralen Nephrektomie hypcrtcnsiv gemacht, wie beiGrollman, in Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 57,102 (1944), und Baum und Shropshire, in Am. J. Physiol. 212, 1020 (1967), beschrieben. Der systolische Blutdruck wurde indirekt am Schwanz festgestellt unter Verwendung einer Umhüllung und einer abfüllenden Manschette, wie dem »Decker Cauda' Plethymograph«, hergestellt durch »Decker Corporation, B-ala-Cynwyd, Pa.«, der die Volumveränderung des Schwanzes festhält, wie sie bei jedem Herzschlag auftreten. Die erfindungsgemäß zu verwendende Verbindung wurde in verschiedenen Konzentrationen mittels einer Magensonde oral verabfolgt und die Drucke vor der Dosisabgabe, und 1,5,4 und mitunter 24 Stunden danach, festgestellt.and contralatcral nephrectomy made hypertensive, as in Grollman, in Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 57,102 (1944), and Baum and Shropshire, in Am. J. Physiol. 212, 1020 (1967). The systolic blood pressure was detected indirectly on the tail using a wrapping and a filling cuff, such as the "Decker Cauda 'Plethymograph," manufactured by "Decker Corporation, B-ala-Cynwyd, Pa.," which the Changes in the volume of the tail as they occur with every heartbeat. According to the invention too The compound using was administered orally at various concentrations by means of a nasogastric tube and the pre-dose, and 1, 5, 4 and sometimes 24 hours post-dose pressures.
Die erfindungsgcmäß verabreichten Wirkstoffpräparate senkten in diesem Untersuchungsverfahren, wenn sie oral bei einem Dosisbcrcich von ungefähr 1 mg bis ungefähr 70 mg/kg Körpergewicht verabfolgt wurden, im allgemeinen den Blutdruck durchschnittlich um 20 bis 60 mm Hg.The active ingredient preparations administered according to the invention decreased in this test method if they administered orally at a dose range of from about 1 mg to about 70 mg / kg body weight, im general blood pressure averages around 20 to 60 mm Hg.
In der nachfolgenden Tabelle I sind die bei Ratten erhaltenen, maximalen Druckänderungen angegeben, die bei irgendeiner der drei Beobachtungszeiten ohne Rücksicht auf die verflossene Zeit auftreten. Gewöhnlich werden diese Spitzen jedoch nach einem Zeitraum von 1 ,5 Stunden beobachtetTable I below shows the maximum changes in pressure obtained in rats occur at any of the three observation times regardless of the elapsed time. Usually however, these peaks are observed after a period of 1.5 hours
Dosis (mg/kg)Dose (mg / kg)
Zahl der Rattennumber of Rats
Blutdruck KontrolleBlood pressure control
(mm Hg) Änderung(mm Hg) change
[(Ü.ö-DichlorbenzylidenJ-aminoJ-guanidinacetat[(Ü.ö-DichlorobenzylidenJ-aminoJ-guanidine acetate
(2) Hypertension wurde bei Hunden durch ein Drei-Stufen-Verfahren erzeugt, wobei jedes unter Pentobairbital-Anästhesie (35 mg/kg) durchgeführt wurde. Die karotiden Arterienbifurkationen wurden durch zwei 2o Schnitte freigelegt und die Sinus durch Abstreifen der Advcrititia in dem Bereich entnervt. Die rechte Nierenarterie wurde durch einen Flankenschnitt freigelegt und durch eine Silber-Goldblati-Klemme zusammengepreßt. Zuletzt wurde die linke Niere entfernt Der systolisch/diastolische Blutdruck wurde indirekt vom Schwanz mit einem Kondensatormikrophon nach dem bei Prioly und Winbury, in J. Appl. Physicol. 15:323 (1960) beschriebenen Verfahren festgestellt [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidinacetat wurde 25 bei vier Gruppen von hypertensiven Hunden intraperitoneal in Dosen von 0,5,1,0 und 2,5 mg/kg und oral mit 5 itng/kg angewendet, und der Blutdruck nach zwei und vier Stunden festgestellt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben.(2) Hypertension was generated in dogs by a three-step procedure, each performed under pentobairbital anesthesia (35 mg / kg). The carotid Arterienbifurkationen exposed by two sections 2 o and the sine enervated by stripping the Advcrititia in the range. The right renal artery was exposed by a flank incision and compressed by a silver and gold leaf clamp. The left kidney was removed last. The systolic / diastolic blood pressure was measured indirectly from the tail with a condenser microphone according to the method described by Prioly and Winbury, in J. Appl. Physicol. 15: 323 (1960) described method [(2,6-dichlorobenzylidene) -amino] -guanidine acetate was administered intraperitoneally at doses of 0.5, 1.0 and 2.5 mg / kg and 2 5 in four groups of hypertensive dogs applied orally at 5 itng / kg, and the blood pressure determined after two and four hours. The results are given in Table II below.
Dosis Behänd- Anzahl Blutdruck (mm Hg) (mg/kg) lung d. Hunde Kontrolle ÄnderungDose Hand- Number Blood Pressure (mm Hg) (mg / kg) lung d. Dogs control change
Herz-Geschwin- (Schläge/min) digkeit ÄnderungHeart rate (beats / min) change
Kontrollecontrol
In der oben angegebenen Untersuchung senken alle Dosen von ^i-DichlorbenzylidenJ-aminoj-guanidinacetat den Blutdruck und die Herzgeschwindigkeit erheblich, gleichgültig, ob sie intraperitoneal oder oral verabfolgt wurden.In the study given above, all doses of ^ i-dichlorobenzylidene / amino / guanidine acetate decrease increase blood pressure and heart rate significantly, regardless of whether it is administered intraperitoneally or orally became.
[(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin (nachfolgend kurz als »Guanabenz« bezeichnet) wurde mit einem bekannten, auf dem Markt befindlichen, blutdrucksenkenden Mittel, nämlich mit Guanethidin, in seiner Wirkung verglichen.[(2,6-Dichlorobenzylidene) -amino] -guanidine (hereinafter referred to as "Guanabenz" for short) was given a known, on the market, antihypertensive agents, namely with guanethidine, in its effect compared.
(A) In der nachfolgenden Tabelle III wird die Wirkung der oralen Verabreichung der Drogen auf den systolischen Blutdruck bei nichtanästhesierten Ratten gezeigt:(A) In Table III below, the effect of oral administration of the drugs on systolic Blood pressure shown in non-anesthetized rats:
Blutdruckherabsetzung um:Lowering blood pressure by:
3 mg/kg3 mg / kg
25 mg/kg25 mg / kg
50 mm Hg50 mm Hg
(B) Die oralen LD»-Werte bei der Ratte für die beiden Verbindungen sind folgende:(B) The oral rat LD »values for the two compounds are as follows:
uanabenz Guanethidinuanabenz guanethidine
126 mg/kg AnnäherndApproximately 126 mg / kg
1000mg/kg#) /1000mg / kg # ) /
*) Dieser Wert wurde aus der Literatur (J. Pharmacol. Exp. Ther. 12832-29. 1960, Seite 28) entnommen. *) This value was taken from the literature (J. Pharmacol. Exp. Ther. 12832-29. 1960, page 28).
(C) Viele blutdrucksenkende Mittel zeigen als unangenehme Nebenwirkung Ulcusbildung. Im Gegensal/ hierzu verhindert [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin die Bildung von Ulcera. Die Anti-Ulcus-Aktivität wurde nach dem »Cold Restraint-Test« an der Ratte gemäß dem Verfahren von Brodie et aL, J. Appl. PhysioL, 15, 291 (1960), bestimmt. Die Ergebnisse für das Acetat sind in der nachfolgenden Tabelle IV niedergelegt:(C) Many antihypertensive agents show ulceration as an unpleasant side effect. On the contrary / to this [(2,6-Dichlorobenzylidene) -amino] -guanidine prevents the formation of ulcers. The anti-ulcer activity was after the "cold restraint test" in the rat according to the method of Brodie et al, J. Appl. PhysioL, 15, 291 (1960). The results for the acetate are in Table IV below laid down:
Dosis Prozentuale VerhütungPercentage contraception dose
(mg/kg)(mg / kg)
5.0 50 5.0 50
10,0 7010.0 70
Die Vergleichsverbindung.Guanethidin wurde zwar nicht in gleicher Weise untersucht, jedoch ist es aus der Literatur bekannt, daß sie bei Magengeschwüren eine nachteilige Wirkung zeigt [vgl. Martindale, The Extra Pharmacopoeia (27. Ausgabe), Seite 655 (1977) linke Spalte, 7. Absatz, Zeilen 5 und 6, sowie rechte Spalte, 4. Absatz, Zeilen 3 und 4; und die Physician's Desk Reference (33. Ausgabe), Seite 777 (1979), rechte Spalte, 4. Absatz, Zeilen 1 und 2]. Daher ist der erfindungsgemäße Wirkstoff, trotz seiner gegenüber der Vergleichsverbindung größeren Toxizität, überlegen, da er keine Magengeschwüre verursachtThe comparison compound.Guanethidine was not investigated in the same way, but it is from the It is known from the literature that it has an adverse effect on gastric ulcers [cf. Martindale, The Extra Pharmacopoeia (27th edition), page 655 (1977) left column, 7th paragraph, lines 5 and 6, and right column, 4th Paragraph, lines 3 and 4; and the Physician's Desk Reference (33rd Edition), page 777 (1979), right column, 4th ed. Paragraph, lines 1 and 2]. Therefore, the active ingredient according to the invention, in spite of its being compared to the comparison compound greater toxicity, superior as it does not cause stomach ulcers
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen gewöhnlich mit einer Anfangsdosis von 0,1 mg bis 10 mg pro kg täglich verabfolgt. Die Dosierungen können sich jedoch in Abhängigkeit von den Bedürfnissen des Patienten ändern. [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin kann bei Warmbluttieren im Bereich von 0,1 bis 10 mg pro kg pro Tag verwendet werden, obgleich auch Abänderungen möglich sind. Jedoch wird wünschenswerterweise eine Dosishöhe im Bereich von 0,05 mg bis 2,5 mg pro kg pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse angewandt.According to the invention, the compounds are usually used at an initial dose of 0.1 mg to 10 mg per kg administered daily. The dosages, however, can vary depending on the needs of the patient change. [(2,6-Dichlorobenzylidene) -amino] -guanidine can be used in warm-blooded animals in the range of 0.1 to 10 mg per kg per day, although changes are possible. However, one becomes desirably Dose levels ranging from 0.05 mg to 2.5 mg per kg per day used for effective results.
Erfindungsgemäß kann [(2,6-Dichlorbenzyliden)-amino]-guanidin oder eines Säureadditionssalzes davon in Zubereitungen eingesetzt werden, die unter Zuhilfenahme von pharmazeutisch verträglichen Trägern, die feste oder flüssige Form haben können, hergestellt worden sind. Zu den Zubereitungen in fester Form gehören entsprechende Dosiseinheiten enthaltende Pulver, Tabletten, Kapseln, Kachets und Suppositorien. Als fester Träger können eine oder mehrere Substanzen zur Herstellung der vorgenannten Zubereitungen verwendet werden, wobei diese weiterhin als Streck- beziehungsweise Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Löslichmacher, Gleitmittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder als den Zerfall der Tabletten begünstigende Mittel wirken können; der Träger kann weiterhin als kapselbildendes Material verwendet werden. Bei Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, der sich im Gemisch mit der feinverteilten Verbindung befindet, das dann in Einheitsdosisform gebracht wird, in der Tablette wird die Verbindung mit einem Träger gemischt, der in geeigneten Mischungsverhältnissen die notwendigen Bindeeigenschaften hat und zur gewünschten Form und Größe verpreßt. Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise von 5 bis 99% Wirkstoff. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talcum, Zucker, Milchzucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs und Kakaobutter. Kapseln können durch Umhüllen des Wirkstoffs (mit oder ohne andere Träger) mit einem Träger hergestellt werden.According to the invention, [(2,6-dichlorobenzylidene) amino] guanidine or an acid addition salt thereof can be used in Preparations are used which, with the aid of pharmaceutically acceptable carriers, are solid or in liquid form. Solid form preparations include Powders, tablets, capsules, cachets and suppositories containing appropriate dosage units. Than more solid Carriers can use one or more substances for the production of the aforementioned preparations These continue to be used as an extender or diluent, flavoring agent, solubilizer, Lubricants, suspending agents, binders, or agents that promote tablet disintegration act can; the carrier can also be used as a capsule-forming material. In the case of powders, the carrier is a finely divided solid in admixture with the finely divided compound which is then in unit dosage form is brought, in the tablet, the compound is mixed with a carrier, which is suitable in Mixing ratios has the necessary binding properties and pressed to the desired shape and size. Powders and tablets preferably contain from 5 to 99% active ingredient. Suitable solid supports are Magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, lactose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, Methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, a low melting wax, and cocoa butter. Capsules can be made by enveloping the active ingredient (with or without other carriers) with a carrier will.
Zubereitungen in flüssiger Form umfassen sterile Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Als Beispiel können Wasscr/Propylenglykol-Lösungen für die pnrcnicrulc 'njeklion erwähnt werden. Flüsssige Zubereitungen können weiterhin als Lösung in wässerigen Polyäthylenglykollösungen verabreicht werden. Wässerige Suspensionen, die zur oralen Anwendung geeignet sind, können durch Dispergieren der feinverteilten Verbindung in sterilem Wasser mit viskosem Material, natürlichen oder synthetischen Schleimen, Harzen, zum Beispiel Gummi arabicum, Ionenaustauscherharzen, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und anderen bekannten Suspendiermitteln, hergestellt werden.Liquid form preparations include sterile solutions, suspensions and emulsions. As an an example watercr / propylene glycol solutions can be mentioned for the pnrcnicrulc 'njeklion. Liquid preparations can also be administered as a solution in aqueous polyethylene glycol solutions. Watery Suspensions suitable for oral use can be prepared by dispersing the finely divided compound in sterile water with viscous material, natural or synthetic slimes, resins, for example Gum arabic, ion exchange resins, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose and others known Suspending agents.
Vorzugsweise hat der erfindungsgemäße Wirkstoff eine Zubereitung in Einheitsdosisform. In einer solchen Form wird die Zubereitung in Einheitsdosen unterteilt, die geeignete Mengen der Verbindung enthalten, wobei die Einheitsdosisform eine abgepackte Zubereitung sein kann, die Packung als solche getrennte Mengen der Zubereitung, beispielsweise packetierte Pulver von Fläschchen oder Ampullen, enthält.The active ingredient according to the invention preferably has a preparation in unit dosage form. In such a Form, the preparation is divided into unit doses containing appropriate amounts of the compound, wherein the unit dosage form can be a packaged preparation, the package as such being separate quantities of the Preparation, for example, packaged powder in vials or ampoules contains.
Die Einheitsdosisform kann eine Kapsel oder Tablette als solche oder sie kann eine geeignete Anzahl
irgendeiner dieser Formen in verpackter Form sein. Die Menge an erfindungsgemäß verwendeter Verbindung in
einer Einheitsdosis der Zubereitung kann von 1 mg bis 100 mg betragen, je nach der besonderen Anwendung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern eingesetzte Zubereitungen des r(2,6-Dichlorbenzyliden)-aminol-guani-The unit dosage form can be a capsule or tablet as such, or it can be any suitable number of any of these forms in packaged form. The amount of the compound used according to the invention in a unit dose of the preparation can be from 1 mg to 100 mg, depending on the particular application.
The following examples explain the preparations of r (2,6-dichlorobenzylidene) -aminol-guani-
Eine flüssige Einheitsdosis-Zubereitung für orale oder paranterale Verabreichung erhält man durch Mischen
von 1 g [(2,6-Dichlorbcnzyliden)-amino]-guanidinacetat in einer ausreichenden Menge von sterilem, destilliertem
Wasser, das 0,5 Gewichtsprozent Carboxymethylcellulose enthält, wobei auf 100 ml aufgefüllt wird. Dieses r,
Gemisch kann dann zur oralen Verwendung mit Geschmackstoffen versehen oder aseptisch in sterile Ampullen
abgefüllt werden, die dann abgeschmolzen, sterilisiert und unter Kühlung bis zur Verwendung gelagert werden.A unit dose liquid preparation for oral or paranteral administration is obtained by mixing
of 1 g of [(2,6-dichlorobenzylidene) -amino] -guanidine acetate in a sufficient amount of sterile, distilled water containing 0.5% by weight of carboxymethyl cellulose, making up to 100 ml. This r, mixture may then be provided or for oral use flavored aseptically into sterile ampoules
which are then melted, sterilized and stored under refrigeration until use.
Tabletten und Kapseln zuroralen Verabfolgung werden nach den nachfolgenden Rezepturen hergestellt:Tablets and capsules for oral administration are manufactured according to the following recipes:
Bestandteile MilligrammIngredients milligrams
r/i c n:.Li ι H-J \r / i c n: .Li ι H-J \
[^,U-L-'H-IIIUI UCIlZ.jrilUClIj-[^, U-L-'H-IIIUI UCIlZ.jrilUClIj-
amino]-guanidinacetatamino] guanidine acetate
MilchzuckerMilk sugar
MagnesiumstearatMagnesium stearate
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