DE1804634A1

DE1804634A1 - (N)-(2,6)-dichlorobenzylidene-(N)-amidino hydrazines - as hypotensives

Info

Publication number: DE1804634A1
Application number: DE19681804634
Authority: DE
Inventors: Manning Dr Robert E; Houlihan Dr William J
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1967-10-26
Filing date: 1968-10-23
Publication date: 1969-06-26
Also published as: CA925018A; PH10075A; NL6814780A; FR8305M; IL30951A0; BE722840A

Abstract

Compns. contng. N-(2,6-dichlorobenzylidene)-N1-amidinohydrazine (I): Hypotensive. Dose 1-40 mg./d. Compns. contain 10-90% (I) together with carriers and additives, and may be in form of tablets, powders, granules, elixirs, syrups, for oral use, or solns., suspensions, dispersions, emulsions, etc. for parenteral use. Capsules in doses of 1 taken 2-4 X daily. (I) 250 mg. Carrier (starch, lactose, kaolin) 250 mg.

Description

Neue pharmazeutische Zusammensetzung Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zusammensetzung, die gekennzeichnet ist durch den Gehalt an tJ-(2,6-Dichlorbenzyliden)-N-amidino-hydrazin der Formel 1. Novel Pharmaceutical Composition The present invention relates to a new pharmaceutical composition, which is characterized by the content of tJ- (2,6-dichlorobenzylidene) -N-amidino-hydrazine of the formula 1.

Das N-(2,6-Dichlorbenzyliden)-N-amidino-hydzazin der Formel I, das ebenfalls als N-(2,6-Dichlorbenzylidenamino)-guanidin bezeichnet werden kann, ist bekannt. Seine Herstellung wird in der britischen Patentschrift Nr. 1 019 120 beschrieben. Diese Patentschrift betrifft Verbindungen der allg. Formel A, worin X für Halogen oder die Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe, m für eine ganze Zahl zwischen 1 und 5, R1 für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe und R2 für eine substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe stehen, oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten, heterocyclischen Ring bedeuten oder Salze oder quartäre Ammoniumsalze der allg. Formel B, worin R1, R2, X und m obige Bedeutung besitzen, R3 für Wasserstoff oder eine substituierte oder unsubstituierte Kohlenwasserstoffgruppe, n für eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 und Y für ein n-valentes Anion stehen. Für diese Verbindungen wird in der o.e. britischen Patentschrift nur eine Verwendungsmöglichkeit als Vertilgungsmittel für Unkraut und seine Saat angegeben und auch beschrieben, in welcher Form diese Verbindungen zur entsprechenden Anwendung gelangen können.The N- (2,6-dichlorobenzylidene) -N-amidino-hydzazine of the formula I, the can also be referred to as N- (2,6-dichlorobenzylideneamino) guanidine known. Its manufacture is described in British Patent No. 1,019,120. This patent specification relates to compounds of the general formula A, in which X is halogen or the hydroxy, alkoxy or acyloxy group, m for an integer between 1 and 5, R1 for hydrogen or a substituted or unsubstituted hydrocarbon group and R2 stand for a substituted or unsubstituted hydrocarbon group, or R1 and R2 together with the nitrogen atom form a saturated or unsaturated, mean heterocyclic ring or salts or quaternary ammonium salts of the general. Formula B, in which R1, R2, X and m have the above meanings, R3 represents hydrogen or a substituted or unsubstituted hydrocarbon group, n for a whole Number between 1 and 3 and Y stand for an n-valent anion. For these connections is in the o.e. British patent specification only one use as an eradicator for weeds and their seeds and also described in what form they are Connections to the corresponding application.

Es wurde nunmehr überraschenderweise gefunden, daß das N-(2,6-Dichlorbenzyliden)-N'-amidino-hydrazin der Formel I über außerordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften verfügt und ganz allgemein als Heilmittel verwendet werden kanne Insbesondere zeigt es eine sehr gute blutdrucksenkende Wirkung. Die Wirkung kann beispielsweise bei anästhetisierten Kratzen nach intravenöser Applikation der Verbindung mittels eines Quecksilbermanometers oder mittels eines in die Hals-oder Oberschenkelarterie eingeführten Blutdruckmeßgerätes (Transducer) gemessen werden.It has now been found, surprisingly, that the N- (2,6-dichlorobenzylidene) -N'-amidino-hydrazine of formula I has extremely favorable pharmacodynamic properties and can be used more generally as a remedy. In particular, it shows one very good antihypertensive effect. The effect can for example be anesthetized Scratching after intravenous application of the compound using a mercury manometer or by means of a blood pressure meter inserted into the cervical or femoral artery (Transducer) can be measured.

Die neue pharmazeutische Zusammensetzung kann deshalb zur Behandlung von hohen Blutdruck verwendet werden.The new pharmaceutical composition can therefore be used for treatment used by high blood pressure.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetsung kann in entsprechende Arzneiformen gebracht werden, wobei für die orale Anwendung als feste Formen beispielsweise Tabletten,Pulver, Granulate1 Kapseln usw., als flüssige Formen beispielsweise Elixire, Sirupe usw. und für die parenterale Anwendung beispielsweise Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Emulsionen usw., insbesondere Jedoch zur Injektion geeignete sterile, wässrige Suspensionen verwendet werden können.The pharmaceutical composition according to the invention can be used in corresponding Dosage forms are brought, with for oral use as solid forms for example Tablets, powders, granules, 1 capsules, etc., as liquid forms such as elixirs, Syrups etc. and for parenteral use, for example, solutions, suspensions, Dispersions, emulsions etc., but especially sterile, aqueous suspensions can be used.

Die für die orale Anwendung geeigneten Arzneiformen sollen einen oder mehrere üblicherweise verwendete Zusätze wie beispielsweise Stißstoffe, Geschmackstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel enthalten. In den Tabletten soll der Wirkstoff mit pharmaeutssch verträglichen Hilfsstoffen, beispielsweise Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Nilchzucker, Talk usw. mit Granulierungs- und Zersetsungsmitteln, beispielsweise Stärke und Alginsäure usw., mit Bindemittelnt beispielsweise Stärke, Gelatine und Akazie, sowie mit Gleitmitteln, beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk usw., vermischt sein.The dosage forms suitable for oral use should be one or several commonly used additives such as sweeteners, flavorings, Contain colorings and preservatives. The active ingredient should be in the tablets with pharmaceutically compatible excipients, for example calcium carbonate, Sodium carbonate, milk sugar, talc, etc. with granulating and disintegrating agents, for example starch and alginic acid etc., with binders such as starch, Gelatine and acacia, as well as with lubricants, for example magnesium stearate, Stearic acid, talc, etc. may be mixed.

Die Tabletten können unüberzogen oder überzogen sein. Das Anbringen eines Ueberzuges wird auf an sich bekannte Weise durchgeführt. Der Ueberzug soll das Zersetzen der Tablette im Magen-Darm-Trakt hinauszögern und hierbei eine Retardwirkung über langere Zeiträume bewirken. Die für die orale Anwendung ebenfalls verwendbaren Kapseln können den Wirkstoff allein oder vermischt mit einem inerten Träger, wie beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin, enthalten.The tablets can be uncoated or coated. Attaching a coating is carried out in a manner known per se. The cover should delay the breakdown of the tablet in the gastrointestinal tract and thereby have a sustained release effect effect over long periods of time. Those that can also be used for oral use Capsules can contain the active ingredient alone or mixed with an inert carrier, such as for example calcium carbonate, calcium phosphate and kaolin.

Die für die orale Anwendung geeigneten, rlüssigen Arzneiformen sollen neben dem Wirkstoff mit diesem verträgliche Suspensionsmittel, wie beispielsweise Methylcellulose, Tragacanth, Natriumalginat, ferner Netzmittel, wie beispielsweise Lecithin, Polyoxyäthylenstearat und Polyoxyathylensorbitan-mono-oleat und Konservierungsmittel, wie beispielsweise Aethyl-p-hydroxybenzoat, enthalten.The liquid dosage forms suitable for oral use should in addition to the active ingredient with this compatible suspension medium, such as Methyl cellulose, tragacanth, sodium alginate, and wetting agents such as Lecithin, polyoxyethylene stearate and polyoxyethylene sorbitan mono-oleate and preservatives, such as ethyl p-hydroxybenzoate contain.

Die für die parenterale Anwendung geeigneten Formen können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden und sollen geeignete Dispersions- oder Netzmittel und Suspensionsmittel enthalten, die gleich oder ähnlich den oben beschriebenen sind. Diese pharmazeutischenzusammensetzungen sollen 10-90 % des Wirkstoffes, zusammen mit geeigneten Trägerstoffen, enthalten.The forms suitable for parenteral use can be based on an known manner and should be suitable dispersing or wetting agents and contain suspending agents the same or similar to those described above are. These pharmaceutical compositions are said to contain 10-90% of the active ingredient, together with suitable carriers.

Das N-(2,6-Dichlorbenzyliden)-Nt-amidino-hydrazin der Formel I kann in der pharmazeutischen Zusammensetzung in Form eines seiner Säureadditionssalze anwesend sein, Die Säureadditionssalze besitzen den gleichen Wirkungsgrad wie die freie Base. Die Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man das N- (e),G-DichlorbenzyLiden)-N '-amidi:io-hydrazin der Formel I mit geeigneten anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure,oder mit geeigneten organischen Säuren, wie Bernsteinsäure, Benzoesäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure und Cyclohexylsulfaminsäure umsetzt.The N- (2,6-dichlorobenzylidene) -Nt-amidino-hydrazine of the formula I can in the pharmaceutical composition in the form of one of its acid addition salts be present, the acid addition salts have the same degree of effectiveness as the free base. The acid addition salts can be prepared by adding the N- (e), G-DichlorbenzyLiden) -N '-amidi: io-hydrazine of the formula I with suitable inorganic Acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or with suitable organic acids such as succinic acid, benzoic acid, Acetic acid, p-toluenesulphonic acid, benzenesulphonic acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, Reacts methanesulfonic acid and cyclohexylsulfamic acid.

Die täglich zu verabreichende Menge an N-(2,6-Dichlorbenzyliden)-N-amidino-hydrazin der Formel 1 soll zwischen 1 und 40 mg, vorzugsweise zwischen 1,5 und 10 mg betragen, wobei es günstig ist, diese Mengen in mehreren kleinen Dosen zwischen 0,25 und 20 mg, vorzugsweise zwischen 0,3 und 3 mg, 2-4 mal täglich oder in Retardrorm zu verabreichen.The amount of N- (2,6-dichlorobenzylidene) -N-amidino-hydrazine to be administered daily of formula 1 should be between 1 and 40 mg, preferably between 1.5 and 10 mg, it is advantageous to use these amounts in several small doses between 0.25 and 20 mg, preferably between 0.3 and 3 mg, to be administered 2-4 times a day or in a sustained-release form.

Die bevorzugten pharmazeutischen Verabreichungsformen vom Standpunkt der Herstellung und der Verabreichung sind feste pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere hart gefüllte Kapseln und Tabletten.The preferred pharmaceutical dosage forms from the standpoint the manufacture and administration are solid pharmaceutical compositions, especially hard-filled capsules and tablets.

Die nachfolgenden Beispiele sollen den Umfang erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken. The following examples are intended to illustrate the scope, but in no way limit the invention.

Beispiel 1: Tabletten Die für die orale Anwendung geeigneten Tabletten, welche die nachfolgend beschriebenen Bestandteile enthalten, können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Diese Tabletten eignen sich zur Behandlung von hohem Blutdruck bei einer Dosis von 1 Tablette 2-4 mal täglich.Example 1: Tablets The tablets suitable for oral use, which contain the components described below can be based on known way. These tablets are suitable for the treatment of high blood pressure at a dose of 1 tablet 2-4 times a day.

Bestandteile Gewicht in mg N-(2,6-Dichlorbenzyliden)-N"-amidino-hydrazin 250 Tragacanth 10 Lactose 197,cm Maisstärkepulver 25 Talk 15 Magnesiumstearat 2,5 Beispiel 2: Kapseln Die für die orale Verabreichung geeigneten Kapseln, welche die nachfolgend beschriebenen Bestandteile enthalten, können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden. Diese Kapseln können zur Behandlung von hohem Blutdruck in einer Dosis von 1 Kapsel 2-4 mal täglich verwendet werden.Components Weight in mg of N- (2,6-dichlorobenzylidene) -N "-amidino-hydrazine 250 tragacanth 10 lactose 197, cm corn starch powder 25 talc 15 magnesium stearate 2.5 Example 2: Capsules The capsules suitable for oral administration which contain the Contain components described below, can in a known manner getting produced. These capsules can be used to treat high blood pressure in one Dose of 1 capsule to be used 2-4 times a day.

Bestandteile Gewicht in mg N- (2, 6-Dichlorbenzyliden)-N 1 amidino-hydraz in 250 Inerter Träger (Stärke, Lactose, Kaolin) 250 Beispiel 3s Sterile Injektionslösung Die nachfolgend aufgezählten Bestandteile werden in Wasser aufgelöst und die Lösung wird durch einen geeigneten Filter filtriert. Die erhaltene klare Lösung wird durch Erhitzen im Autoklaven sterilisiert, Bestandteile Gewicht in mg N-(2,6-Dichlorbenzyliden)-NtZ amidino-hydrazin 10 Natriumalginat 0,5 Puffer-System wie gewünscht Lecithin o»5 Natriumchlorid wie gewunscht für Injektion geeignetes Wasser zum gewünschten Volumen auffüllenComponents Weight in mg N- (2,6-dichlorobenzylidene) -N 1 amidino-hydraz in 250 inert carriers (starch, lactose, kaolin) 250 Example 3s Sterile solution for injection The ingredients listed below are in water dissolved and the solution is filtered through a suitable filter. The received clear solution is sterilized by heating in an autoclave, components weight in mg N- (2,6-dichlorobenzylidene) -NtZ amidino-hydrazine 10 sodium alginate 0.5 buffer system as desired lecithin o »5 sodium chloride as desired, suitable for injection Top up the water to the desired volume

Claims

Claims: 1. New pharmaceutical composition, characterized due to a content of N- (2,6-dichlorobenzylidene) -N'-amidino-hydrazine from formula I.

2. New pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that that they are used to treat high blood pressure.

3. New pharmaceutical composition according to claim 1 and 2, characterized characterized that this is taken 2 to 4 times daily in doses that are between 0.25 and 20 mg of N- (2,6-dichlorobenzylidene) -N'-amidino-hydrazine of the formula I are administered.

4. New pharmaceutical composition according to claim 1 to 3, characterized characterized in that they are used orally in solid or liquid form.

5. New pharmaceutical composition according to claim 1 to 3, characterized indicated that this is used parenterally.