DE1693036C3 - Biguanides, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them - Google Patents
Biguanides, processes for their preparation and pharmaceuticals containing themInfo
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Description
in der X ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom bedeutet sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.in which X denotes a hydrogen atom or a fluorine atom and the acid addition salts of these Links.
2. Verfahren zur Herstellung von Biguaniden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen Formel2. Process for the preparation of biguanides according to claim 1, characterized in that one is in on is known to be an amine of the general formula
X-X-
V-NH,V-NH,
CF,CF,
in der X die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, oder dessen Hydrochlorid mit Dicyandiamid umsetzt. in which X has the meaning given in claim 1, or its hydrochloride reacts with dicyandiamide.
3. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen nach Anspruc!. 1 sowie gegebenenfalls pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe.3. Medicaments containing compounds according to claims !. 1 and, if applicable, pharmaceuticals Auxiliary and carrier materials.
Die Erfindung betrifft Biguanide, die blutzuckersenkende und appetitzügelnde Eigenschaften haben, ein Verfahren zur Herstellung dieser Biguanide sowie diese enthaltende Arzneimittel.The invention relates to biguanides which have blood sugar lowering and appetite suppressant properties Process for the production of these biguanides and medicaments containing them.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine FormelThe compounds according to the invention have the general formula
Χ—λ ·>-ΝΗ —C—NU—C—NH, (1)Χ — λ ·> -ΝΗ —C — NU — C — NH, (1)
V Ii IiV Ii Ii
QF NH NH Q F NH NH
in welcher X ein Wasserstoff- oder ein Fluoratom bedeutet.in which X denotes a hydrogen or a fluorine atom.
Die erl'indungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form der freien Base oder in Form ihrer Salze, insbesondere ihrer Hydrochloride, Citrate und Lactate, vorliegen.The compounds according to the invention of the general Formula I can in the form of the free base or in the form of their salts, especially their hydrochlorides, Citrates and lactates.
Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der allgemeinen FormelThe invention also relates to the preparation of the compounds of general formula I according to a Process which is characterized in that an amine of the general formula
NH,NH,
in der X die obengenannte Bedeutung hat, oder dessen Hydrochlorid mit Dicyandiamid umsetzt.in which X has the abovementioned meaning or reacts its hydrochloride with dicyandiamide.
l-(3-Trifluormethyl-4-fluorpheny!)-biguanid
und dessen Hydrochloridl- (3-trifluoromethyl-4-fluoropheny!) - biguanide
and its hydrochloride
Zunächst wird das Hydrochlorid hergestellt. Zu diesem Zweck löst man in der Mindestmenge sehr heißen Wassers 15 g des Hydrochlorids von 3-Trifluormethyl-4-fluoranilin. Man gibt 8,2 g Dicyandiamid zu und erhitzt 45 Minuten am Rückfluß.First the hydrochloride is produced. For this purpose, one dissolves in the minimum amount very much hot water 15 g of the hydrochloride of 3-trifluoromethyl-4-fluoroaniline. 8.2 g of dicyandiamide are added and the mixture is refluxed for 45 minutes.
Man läßt abkühlen und gibt das Reaktionsgemisch in einen Kühlschrank. Man erhält eine Fällung in Form von feinen gelblichen Nadeln, die auf einem Büchner-Trichter abgenutscht und zweimal aus siedendem Wasser, dem Tierkohle zugesetzt ist, umkristallisiert werden. Hierbei werden kleine farblose Nadein vom Schmelzpunkt 218°C in einer Ausbeute von 70% erhalten.It is allowed to cool and the reaction mixture is placed in a refrigerator. A precipitate is obtained in the form of fine yellowish needles, which are sucked off on a Büchner funnel and twice from boiling water, to which animal charcoal is added, can be recrystallized. Small, colorless needles have a melting point 218 ° C obtained in a yield of 70%.
Das erhaltene Produkt ist in kaltem Wasser leicht löslich, in heißem Wasserstark löslich und in einem 1 :1-Gemisch von Wasser und Glycerin in der Kälte löslich.The product obtained is readily soluble in cold water, strongly soluble in hot water and all in one 1: 1 mixture of water and glycerine soluble in the cold.
Die freie Base kann leicht aus dem Hydrochlorid mii 10%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung erhalten werden. Man kristallisiert zweimal aus siedendem Wasser um und erhält so farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 138°C. Die Ausbeute ist quantitativ. Die freie Base ist in kaltem Wasser sehr schwer löslich und in heißem Wasser leicht löslich.The free base can easily be obtained from the hydrochloride with 10% aqueous sodium hydroxide solution will. It is recrystallized twice from boiling water to give colorless platelets from Melting point 138 ° C. The yield is quantitative. The free base is very sparingly soluble in cold water and Easily soluble in hot water.
1-(3-Trif!uormethylphenyl)-biguanid
und dessen Hydrochlorid1- (3-trifluoromethylphenyl) biguanide
and its hydrochloride
Zu 1 Mol 3-Trifluormethylanilin in Form seines Hydrochlorids, gelöst in 250ml Wasser, gibt man 1 Mol (92 g) Dicyandiamid und erhitzt 3 Stunden am Rückfluß. Man behandelt mit Aktivkohle, filtert ab und läßt auskristallisieren. Die Ausfällung wird durch Filtration unter Vakuum gewonnen und dann aus Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt des Hydrochlorids: 212°C. Schmelzpunkt der freien Base, erhalten durch Alkalischmachen mit Natriumhydroxyd und Umkristallisieren aus Wasser: 64°C.To 1 mole of 3-trifluoromethylaniline in the form of his Hydrochloride, dissolved in 250 ml of water, is added 1 mol (92 g) of dicyandiamide and refluxed for 3 hours. It is treated with activated charcoal, filtered off and allowed to crystallize. The precipitate is obtained by filtration recovered under vacuum and then recrystallized from water. Melting point of the hydrochloride: 212 ° C. Melting point of the free base obtained by alkalizing with sodium hydroxide and recrystallizing from water: 64 ° C.
Man kann Spuren des Ausgangsaminhydrochiorids durch Trocknen unter verringertem Druck (12 Torr) bei einer Temperatur von 70 bis 800C entfernen. Unter diesen Bedingungen sublimiert das zu entfernende Ausgangshydrochlorid schnell.One can remove traces of the Ausgangsaminhydrochiorids by drying under reduced pressure (12 Torr) at a temperature of 70 to 80 0 C. Under these conditions, the starting hydrochloride to be removed sublimes rapidly.
Nachstehend werden als Beispiele einige Ergebnisse von pharmakologischen und toxikologischen Versuchen angegeben, die mit den erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführt wurden.Some results of pharmacological and toxicological tests are given below as examples indicated, which were carried out with the compounds according to the invention.
I. Akute ToxizitätI. Acute toxicity
Die LD50 der vorstehend genannten Verbindungen beträgt bei der Maus etwa 500 mg bis 1 g/kg bei oraler Verabfolgung. Die Toxizität hängt von der blutzuckersenkenden Wirkung ab, da die eingegangenen Tiere sämtlich einen Blutzuckergehalt von praktisch Null aufweisen.The LD50 of the above-mentioned compounds in the mouse is about 500 mg to 1 g / kg in the case of oral Administration. The toxicity depends on the hypoglycemic effect, as the animals entered all have a blood sugar content of practically zero.
6060
Π. Blutzuckersenkende WirkungΠ. Blood sugar lowering effect
Die blutzuckersenkende Wirkung der neuen Biguanide wird im Vergleich mit N,N-Dimethylbiguanid (Glucophage) bei Meerschweinchen ermittelt, denen die zu untersuchenden Produkte im Trinkwasser suspendiert mit Pflanzenharzzusatz einzeln oral verabreicht werden. Der Blutzuckergehalt wird nach der enzymatischen Methode (Glucose-Oxydase) bestimmt.The blood sugar lowering effect of the new biguanide is compared with N, N-dimethylbiguanide (Glucophage) determined in guinea pigs in which the products to be examined were suspended in drinking water with the addition of plant resin can be administered individually orally. The blood sugar level is determined according to the enzymatic Method (glucose oxidase) determined.
Die neuen Biguanide haben eine blutzuckersenkende Wirkung, die zwischen der dritten und fünften Stunde nach der Verabreichung maximal ist. Nach 24 Stunden ist der Blutzuckergehalt auf den normalen Stand zurückgeführtThe new biguanides have a blood sugar lowering effect between the third and fifth hour after administration is maximum. After 24 hours, the blood sugar level is normal returned
Die Dosis des Produkts, die den Blutzuckergehalt um 50% senkt, oder die effektive Dosis ED» liegt zwischen 80 und 400 mg/kg. Sie beträgt 160 ml/kg bei l-(3-Trifluormethylphenyl)-biguanid und nur 88 mg/kg bei 1 -(3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-biguanid- Diese Ergebnisse sind mit den Ergebnissen mit Glucophage zu vergleichen, dessen ED50 bei 820 ml/kg Hegt Es ist ersichtlich, daß l-(3-Trifluormethyl-4-fluorphenyl)-biguanid eine blutzuckersenkende Wirkung hat, die bis zu lOnial stärker ist als bei Glucophage, der in der Medizin ■ verwendeten klassischen Verbindung.The dose of the product that lowers blood sugar levels by 50% or the effective dose of ED »is between 80 and 400 mg / kg. It is 160 ml / kg for l- (3-trifluoromethylphenyl) biguanide and only 88 mg / kg for 1- (3-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -biguanide- These results are to be compared with the results with Glucophage, the ED50 of which is 820 ml / kg Hegt Es it can be seen that l- (3-trifluoromethyl-4-fluorophenyl) -biguanide has a hypoglycemic effect that is up to lOnially stronger than with Glucophage, which is used in medicine used classic compound.
Hl. Appetitzügelnde WirkungHoly appetite suppressant effect
Die appetitzügelnde Wirkung der neuen Biguanide wurde an Ratten untersucht. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden im Trinkwasser suspendiert mit Pflanzenschleimzusatz einzeln verabreicht. Nach der Verabreichung wurde in regelmäßigen Abständen (2 Stunden, 5 Stunden, 7 Stunden) die Nahrungsaufnahme der Tiere ermittelt. Der Versuch wurde gleichzeitig mit Vergleichstieren durchgeführt, denen als Vergleichsprodukt zur Herabsetzung des Triebes zur Nahrungsaufnahme Amphetamintartrat verabfolgt wurde.The appetite suppressing effect of the new biguanides was investigated in rats. The ones to be examined Compounds suspended in drinking water with added plant slime were administered individually. After Administration was at regular intervals (2 hours, 5 hours, 7 hours) food intake of the animals determined. The experiment was carried out simultaneously with comparison animals, those as a comparison product amphetamine tartrate administered to reduce the urge to eat would.
Alle untersuchten Verbindungen haben appetitzügelnde Wirkung. Sie verhindern die Nahrungsaufnahme vollständig nur bei starken Dosen. Bei mittlerer Dosis bewirken sie sanft allmählich und anhaltend eine Verminderung der Nahrungsaufnahme. Die effektiven Dosen (ED»), d. h. die Dosen, dit die Nahrungsaufnahme der Versuchstiere im Vergleich zu den Vergleichstieren um 50% verringern, liegen in der Größenordnung von 25 bis 200 mg/kg. Bemerkenswert ist die ED» von l-(3-Trifluormethylphenyl)-biguanid, die etwa 42 mg/kg beträgt.All of the compounds investigated have an appetite suppressant effect. They prevent food intake completely only with strong doses. At medium dose, they cause a gentle, gradual and persistent effect Decrease in food intake. The effective doses (ED »), i.e. H. the doses, dit the food intake of the test animals compared to the comparison animals by 50% are of the order of magnitude from 25 to 200 mg / kg. Noteworthy is the ED »of 1- (3-trifluoromethylphenyl) -biguanide, which is about 42 mg / kg amounts to.
Nachstehend werden Beispiele für die Zusammensetzung von Zubereitungen genannt die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten:The following are examples of the composition of preparations mentioned which contain the compounds according to the invention:
Wirkstoffgehalt
gering milte)Active ingredient content
low milte)
starkstrong
Tabletten
SuppositorienTablets
Suppositories
0,100.10
0,25
0,200.25
0.20
0,50
0.500.50
0.50
Diese Zubereitungen können in beliebiger geeigneter Weise, insbesondere oral und rektal, verabfolgt werden. Der Wirkstoff ist hierbei mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoff kombiniert, der dieser Verabfolgungsweise angepaßt ist. Die Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindung beträgt etwa 0,10 bis 2 g.These preparations can be administered in any suitable manner, in particular orally and rectally. The active ingredient is combined with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, the is adapted to this mode of administration. The daily dose of the compound according to the invention is about 0.10 up to 2 g.
Claims (1)
1. Biguanide der allgemeinen FormelPatent claims:
1. Biguanides of the general formula
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR117480 | 1967-08-10 | ||
| DEL0057830 | 1967-11-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1693036C3 true DE1693036C3 (en) | 1977-01-27 |
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