Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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worin phenylen einen gegebenenfalls substituierten Phenylen rest; R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl mit 1 bis 4 Alkylkohlenstoffato men; R1 Nortricyl oder Adamantyl;
X (a) einen Phenylrest, der an beliebigen Stellen die fol genden Substituenten Z und Z' trägt, wobei Z und Z' gleich oder verschieden sein können; Z Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alk- oxy, Alkenoxy, Halogenalkoxy, Alkoxyalkaxy, Phenalkoxy oder Phenylalkyl, Cycloalkoxy, Phe nyl, Phenoxy, wobei die Alkyl- order Alkenyl- gruppen jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthal ten, Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Benz- ayl, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatometn, -CN, -NO2;
Z' Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alk- oxyalkoxy, Halogenalkoxy, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppen jeweils 1 his 4 Kohlenstoffatome enthalten, oder Acyloxy, Hydroxy; (b) einen Naphthyl- oder Naphthoylrest, der gegebe nenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder durch eine freie oder veresterte Hy- droxygruppe substituiert sein kann; (c) einen Tetrahydranaphthyl- oder Indanylrest;
(d) einen Thiophenylrest, der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Alkyl, Phenylalkyl, Alkoxy, Alk- oxyalkaxy, Alkenoxy, Phenylalkoxy oder Halo- genalkaxy, Aryl oder Halogen substituiert sein kann, wobei die Alkyl- oder Alkenylgruppen je weils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten; (e) einen Tetramethylen- oder Trimethylenthenylrest; Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, bedeuten, oder deren Salzen.
Die Verbindungen besitzen als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften und zeich nen sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels aus.
R kann beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Pro- pyl, Butyl, Benzyl, iss-Phenyläthyl, Verbindungen, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
Als Glied X in der obigen Formel in Frage kommende Ringsysteme sind beispielsweise folgende:
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Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt: -e Stellung
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Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phe nylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert. Er kann aber auch ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl, oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die rest lichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zu einander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet> dass man mit der Gruppe -
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substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäure- ester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogeni- de oder -harnstoffe mit RT-substituierten Aminen oder deren Salzen umsetzt, oder Benzolsulfonamide der For mel
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oder deren Salze mit RT-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carb- aminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Je nach der Natur des Gliedes X wird in einzelnen Fällen das einer oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fal lenden individuellen Verbindungen Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismässig selten auftretende Schwierigkeiten kön ne vom Fachmann unschwer erkannt und behoben wer den.
Anstelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyana- ten mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolac- tam, ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazo- len verwenden.
Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkohol komponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R1- substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechen den Monothiocarbaminsäureester. Unter einem niedrig molekularen bzw. niedrigen Alkylrest im Sinne der Er findung soll in allen Fällen ein solcher mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen gelten.
Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie Chloride.
Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kom menden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkyl reste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. Anstelle von in solcher Weise substituierten Benzolsul- fonyl-harnstoffen sind auch entsprechende N-Benzol- sulfonyl-N'-acyl-harnstoffe (acyl = niederes aliphati sches Acyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, jedoch auch Benzoyl) und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden.
Man kann beispielsweise derartige Bis- (benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'- -acyl-harnstoffe mit Aminen R1NH2 behandeln und die salzes in Dosen von 10 mg/kg an normal ernährte Kanin chen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der be kannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer ermittelte.
So wurde beispielsweise bestimmt, dass 10 mg/kg N-[4-(e-Benzamidoäthyl)-benzosulfonyl]-N'-nortricyclyl- -harnstoff bzw. N-[4-(ss-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-nortricyclylharnstoff bzw.
N-[4-(ss-3-Chlor benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricyclylharn- stoff in Form ihrer Natriumsalze verabreicht nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 30% bzw. 54% bzw. 43% bewirkten und dadurch bekannten blutzucker senkenden Verbindungen, wie z.B. dem N-[4-Methylben- zolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff, der bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft, überlegen sind.
Hinsichtlich der Toxizität der Verbindungen ergeben sich Werte, die in der Grössenordnung von Benzolsulfo- nyl-harnstoffen wie des N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'- -n-butyl-harnstoffs und des N-[-Methylbenzolsulfonyl]- -N'-cyclohexyl-harnstoffs liegen, deren LD50 p.o. bei 2,5 bzw. 4,8 g/kg beträgt.
Die blutzuckersenkende Wirksamkeit zwei weiterer Verbindungen, die zum Gegenstand der Erfindung ge hören, zeigt folgende Tabelle:
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Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Blutzuckersenkung <SEP> am <SEP> Kaninchen
<tb> mg/kg <SEP> <I>nach <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> 24 <SEP> 48 <SEP> 72 <SEP> Stunden</I>
<tb> 1 <SEP> 10 <SEP> 36 <SEP> 48 <SEP> 42 <SEP> 36 <SEP> 18 <SEP> 0
<tb> II <SEP> 10 <SEP> 33 <SEP> 31 <SEP> 29 <SEP> 25 <SEP> 19 <SEP> 0
<tb> 1 <SEP> 33 <SEP> 32 <SEP> 37 <SEP> 25 <SEP> 0 1: (s. Anspruch 7) N -:[4 - (ss - 2 - Methoxy-benzamido äthyl)-benzolsulfonyl]-N-nortricyelyl-Harnstoff II: (s.
Anspruch 8) N-[4-(.-2-Methoxy-5-chlor-benz- amidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-Harnstoff erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100 C, erhitzen.
Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der For mel R1-NH-CO-NH2 oder acylierten Harnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen vorzugs weise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromati schen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R1-NH-CO-NH-CH6H5 oder von Diphenylharnstoffen der Formel R1-NH-CO- -N(C6H5)2, wobei die Phenylreste substituiert sowie di rekt oder auch über ein Brückenglied wie -CH,-, -NH-, -O- oder -S- miteinander verbunden sein können oder von N,N'-disubstituierten Harnstoffen der Formel R1- -NH-CO-NH-R1auszugehen und diese mit X-CONH-Y- -substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Re aktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweili gen Verhältnissen angepasst werden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffderivate konnte dadurch festge stellt werden, dass man sie z.B. in Form des Natrium- Die untere Grenzdosis, bei der noch einer Senkung des Blutzuckerspiegels beim Kaninchen festgestellt wer den konnte, beträgt für 10,2 mg/kg und für 110,1 mg/kg.
Um den Einfluss von Adsorptionsvorgängen oder von anderen Nebenwirkungen des Magen-Darm-Traktes aus zuschalten, wurden die Verbindungen der Adamantan- reihe als Kaliumsalze gelöst intravenös verabreicht. Un ter den gleichen Bedingungen wurde der als Handels produkt bekannte N-Sulfanilyl-N'-n-butyl-harnstoff (BZ 55) untersucht.
Es ergab sich hierbei für das Präparat N-[4-(ss-Benz- amido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(1-adamantyl) - harnstoff eine relative BZ 55-Wirkung von 200 für das Präparat N-[4-(ss - o - Methoxy-benzamidoäthyl)-benzosulfonyl]-N'- -(1-adamantyl)-harnstoff eine relative BZ 55-Wirkung von 400-800.
Unter relativer BZ 55-Wirkung ist die blutzuckersen kende Wirkung einer Substanz bezogen auf N-Sulfanilyl- -N'-n-butyl-harnstoff (BZ 55) zu verstehen, wobei als Einheit die nach intravenöser Verabreichung von 200 mg N-Sulfanilyl-N'-n-butyl-harnstoff pro kg eben noch auf tretender Blutzuckersenkung benutzt wird. Die Verfahrensprodukte besitzen somit eine sehr starke blutzuckersenkende Wirksamkeit bei einer ausser- ordentlich guten Verträglichkeit.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert wer den. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezo gen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdal- kalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeug nissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonyl- harnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirk samkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs -und dem gewünschten Effekt angepasst ist.
Zweckmässig be trägt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vor zugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten ver wendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. <I>Beispiel 1</I> N-[4-(B-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nor- tricyclyl-harnstoff 18,1 g N[4-(ss-Benzamido-äthyl)benzolsulfonyl]-me- thylurethan werden in 500 ml Dioxan gelöst. Man gibt 6 g Nortricyclylamin zu und erhitzt 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden.
Nach Einengen im Vakuum wird der erhaltene Rückstand in ca. 1%igem Ammoniak auf genommen. Man filtriert und säuert das Filtrat mit ver dünnter Salzsäure an. Der erhaltene kristalline Nieder schlag von N-[4-(B-Benzamido-äthyl)benzolsulfonyl]-N'- -notricyclyl-harnstoff wird abgesaugt, getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. (Smp. 195-107 C).
In analoger Weise erhält man aus N-[4-(ss-3-Chlor- benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan und Nortricyclylamin den N-[4-(B-3-Chlorbenzamido-äthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff vom Schmelz punkt 195-197 C (aus Methanol), aus N-[4-(B-4-Chlor- benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan den N -[4-(B-4-Chlorbenzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nor- tricyclyl-harnstoff vom Smp.
197-199 C aus Methanol, aus N - [4 - e - 2 -Methoxy-benzamido-äthyl)-benzolsulfo- nyl]-methylurethan den N=[4-(ss-2-Methoxy-benzamido- -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff vom Smp. 185-187 C (aus Äthanol), aus N-[4-(ss-2-Methoxy- -5-chlor-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan den N-[4-(ss-2-Methoxy-5-chlor-benzamido-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-nortricyclyl-harnstoff vom Smp.
177-179 C, aus N-[4-(ss-Benzamido-propyl)-benzosulfonyl-äthylure- than] den N-[4-(B-Benzamido-propyl)-benzosulfonyl]-N'- -nortricyclyl-harnstoff (Smp. 197 C aus Äthanol/Was- ser), aus N-[4-(ss-Tetrahydronaphthalin-(2)-amido-äthyl)- -benzolsulfonyl-äthyl-urethan] den N-[4-(ss-Tetrahydro naphthalin-(2)-amido-äthyl)-benzosulfonyl]-N'-nortricy- clyl-harnstoff (Smp.
174 C aus Äthanol (Wasser) <I>Beispiel 2</I> N-[4-Benzamidomethyl-benzolsulfonyl]-N'-(nor- tricyclyl)-harnstoff 3,5 g 4-(Benzamidomethyl)-benzolsulfonyl-urethan werden mit 1,1g Nortricyclylamin im Ölbad 1 Stunde auf 130 C erhitzt. Unter Methanolentwicklung entsteht eine klare Schmelze. Man lässt erkalten, behandelt das Reaktionsprodukt mit 1%igem Ammoniak, filtriert und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Der N-]4-Benzami- domethyl-benzolsulfonyl[-N'-(nortricyclyl)-harnstoff wird aus Wasser-Äthanol umkristallisiert und schmilzt bei 187-189 C.
<I>Beispiel 3</I> N-[4-(B-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- -(notricyclyl)-harnstoff 15,2 g 4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid wer den in 100 ml Aceton und 25 ml 2 n Natronlauge gelöst. Unter Rühren und Kühlung tropft man 8,5 g Nortricy- clyl-isocyanat zu und rührt 2 Stunden bei Zimmertem peratur nach. Das Aceton wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 1 1%igem Ammoniak behandelt, die Lösung filtriert und angesäuert.
Der erhaltene N[4-(Benz- amidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)-harnstoff schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 195 bis 197 C.
In analoger Weise erhält man aus den entsprechen den Sulfonamiden den N-[4-(B- < 3-fluorbenzamido>äthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)-harnstoff vom Smp. 202-203 C (aus Methanol), den N-[4-(ss- < 3-Trifluorme thyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)- -harnstoff vom Smp. 194-196 C (aus Methanol) und den N-[4-(ss- < 3-Methoxythiophen-2-carbonamido>äthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)-harnstoff vom Schmelz punkt 196-197 C (aus Methanol/Dimethylformamid).
<I>Beispiel 4</I> N-[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(nor- tricyclyl)-harrastoff 8,65 g N-[4-(ss-Benzamido)-benzolsulfonyl]-harnstoff (Smp. 220-222 C) werden in einem Gemisch aus 300 ml Toluol und 30 ml Monomethylglykol mit 1,65 g Eis essig und 3,1g Nortricyclylamin 5 Stunden am Rück- flusskühler zum Sieden erhitzt. Man engt das Gemisch im Vakuum ein und verreibt den Rückstand mit Alko hol. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt und aus 1%igem Ammoniak umgefällt. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der N-[4-(B-Benzamidoäthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-(nortricyclyl)-harnstoff bei 195 bis 197 C.
<I>Beispiel 5</I> N-[4-(B-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- -(nortricyclyl)-harnstoff 23,6 g 4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonamid-Na- trium werden in 200 ml Dimethylformamid mit 13 g Nortricyclyl-carbamidsäureäthylester 4 Stdn. auf 140 C erhitzt. Anschliessend engt man die Lösung ein, behan delt den Rückstand mit Wasser und Salzsäure, saugt das Reaktionsprodukt ab und kristallisiert aus Methanol um. Der N=[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- -(nortricyclyl)-harnstoff schmilzt bei 195-197 C.
<I>Beispiel 6</I> N-[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(1- -adamantyl)-harnstoff 9,7 g 4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl-methyl- urethan werden in 50 cm3 absolutem Toluol mit 4 g 1-Aminoadamantan langsam 3 Stunden auf 120 C er hitzt, wobei der entstehende Alkohol gleichzeitig abde stilliert wird. Nach dem Abkühlen kristallisiert der N-[4- -e-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (1-adamantyl)- -harnstoff aus, er wird abgesaugt und mit Äther gewa schen.
Zur Reinigung wird die Substanz in Sodalösung aufgenommen, mit Tierkohle behandelt und nach dem Filtrieren wieder mit Salzsäure ausgefällt; Schmelzpunkt 244 C.
In analoger Weise erhält man aus 4-(B-o-Methoxy- -benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl-methyl-urethan (Smp. 168 C) den N-[4-(B-o-Methoxy-benzamidoäthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-(1-adamantyl)-harnstoff vom Smp. 144 C (gereinigt über das Ammoniumsalz). und aus 4-(ss-m-To- luylamidoäthyl)-benzolsulfonyl-methylurethan (Schmelz punkt 188-1911C) den N-[4-(ss-m-Toluylamidoäthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-(1-adamantyl)-harnstoff vom Smp. 185-187 C (gereinigt über das Natriumsalz).