CH374984A

CH374984A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH374984A
Application number: CH750361A
Authority: CH
Inventors: Aumueller Walter; Korger Gerhard; Weyer Rudi; Baender Alfred; Herr Heinz
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1960-06-30
Filing date: 1961-06-27
Publication date: 1964-02-15
Also published as: DK111265B; DK117629B; CH375338A; NL6413322A; GB918396A; CH375339A; FR1393M; DK117556B; DK116506B; DK116505B; DE1135891B

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Es ist bereits bekannt, dass Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind [vgl. z. B. Arzneimittel-Forschung , Band 8 (1958), Seiten 448-454]. Insbesondere der N - (4- Methyl - benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetes-Therapie grosse Bedeutung erlangt.

Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel
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worin R einen Alkykest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder den Tolylrest und R, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff undloder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder den Benzyl- oder Phenyläthylrest bedeutet, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen Benzolsulfonylharnstoffen der obigen Formel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
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und R1-B, worin A und B zwei durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffgruppe bildende Reste bedeuten, miteinander umsetzt.

Die erhaltenen Verbindungen lassen sich mit alkalischen Mitteln, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten bzw. -bicarbonaten, oder organischen Basen in ihre nichttoxischen basischen Salze überführen.

Man kann beispielsweise R-CO-substituierte Benzolsulfonylisocyanate mit primären Aminen der Formel R1-NH2 oder Derivate solcher lt-CO-substi- tau inerten Benzolsulfonsäureamiden, zweckmässig in Form entsprechender Salze, zur Reaktion bringen, wobei anstelle der R-CO-substituierten Benzolsulfonylisocyanate sowie der Isocyanate der Formel R-N=C=O allgemein solche Verbindungen verwendet werden können die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isocyanate reagieren;

oder man kann R-CO- substituierten Benzolsulfonylcarbaminsäureester bzw. entsprechende Benzolsulfonylmonothiocarbaminsäureester mit primären Aminen der Formel Rl-NH2 bzw. umgekehrt Carbaminsäureester der Formel Rl-NH-COO-R2, worin R2 einen niedrigmolekularen Alkylrest oder den Phenylrest bedeutet bzw. entsprechende Monothiocarbaminsäureester mit R-CO-substituierten Benzolsulfonamiden umsetzen; oder man kann R-CO-substituierte Benzolsulfonylcarbaminsäurehalogenide mit primären Aminen der Formel R1-NH2 bzw. umgekehrt Carbaminsäure halogenide der Formel R1-NH-CO-Hal mit entsprechenden R-CO-substituierten Benzolsulfonamiden behandeln;

oder man kann R-CO-substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, die an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch niedere von dem Substi tuenten Rt des Produktes verschiedene Alkylreste oder Arylreste ein-- oder zweifach substituiert sind bzw. entsprechende B enzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe bzw. entsprechende Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe mit primären Aminen, gegebenenfalls in Form entsprechender Salze, zur Umsetzung bringen; oder man kann umgekehrt Harnstoffe der Formel Rl-NH-CO-NH2 bzw. acylierter Harnstoffe der
Formel R1-NH-CO-NH-acyl, worin acyl einen niedrigmolekularen, aliphatischen Säurerest, einen aromatischen Rest oder die Nitrogruppe bedeutet bzw.

Diphenylharnstoffe der Formel Rl-NH-CO-NH= (C0H5)2 mit R-CO-substituierten Benzolsulfonamiden zur
Reaktion bringen.

Bei der Umsetzung von R-CO-substituierten Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Aminen der Formel R-NH2 kann man anstelle dieser Amine auch Derivate dieser Verbindungen, beispielsweise Formyl arnine, einsetzen und die erhaltenen Reaktionsprodukte anschliessend durch Verseifung in die gewünschten Sulfonylharnstoffe überführen. Anstelle von Benzolsulfonylisocyanaten können allgemein auch solche Verbindungen Verwendung finden, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren, abgesehen von den bereits aufgeführten Verbindungen, beispielsweise Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonylisocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam usw., ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen, Diphenylamin usw.

Auch anstelle eines Isocyanates der Formel Rl-N=C=O können solche Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, die im Verlauf der Reaktion wie derartige Isocyanate reagieren.

Weiterhin lassen sich auch R-CO-substituierte Benzolsulfonylharnstoffe durch Umsetzung mit einem pnmären Amin, gegebenenfalls in Form entsprechender Salze, der Formel R1-NH2 in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführen, wobei Ammoniak-Abspaltung eintritt. Anstelle der einseitig-substituierten Benzolsulfonylharnstoffe sind auch N-Benzolsulfonyl-N'-acylharnstoffe bzw. auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe verwendbar. Man kann- beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyi)-harnstoffe mit einem primären Amin der Formel R1-NH2 behandeln und die erhaltenen Salze auf Temperaturen oberhalb 100&commat; C erhitzen.

Man kann umgekehrt auch von einem Harnstoff der Formel- R1-NH-CO-NH2 ausgehen und diese Verbindungen mit einem R-CO--substituierten Benzolsuifon-amid umsetzen.

Anstelle solcher unter Ammoniak-Abspaltungen verlaufenen Reaktionen können die Umsetzungskomponenten auch so gewählt werden, dass sie unter Ab- spaltung von- - Ammoniak-Derivaten, beispielsweisevon Säureamiden, sowie von primären und sekun dären Aminen reagieren, so kann man beispielsweisedie R-CO-substituierten Benzolsulfonamide auch mit einem Harnstoff der Formel Rl-NH-CO-NH-acyl zur Reaktion bringen. Als Acylreste sind beispielsweise niedrigmolekulare aliphatische Säurereste, insbesondere der Acetylrest, aber auch aromatische Reste, und die Nitrogruppe geeignet.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in einer möglichst reinen Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoff eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrenspro dukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonylharnstoff ausfällt.

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen R-CO-substituierten Benzolrest enthalten, wobei als Reste R beispielsweise in Betracht kommen Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Isoamyl sowie Phenyl und Tolyl. Vorzugsweise werden entsprechende Acetophenon- und Benzophenon Verbindungen zur Umsetzung herangezogen. Als Reaktionskomponenten dieser Verbindungen kommen solche primären Amine in Betracht, welche den Rest Rl enthalten.

Beispielsweise seien genannt: Äthyl-, n-Propyl-, Isopropylamin,
Butylamin-(l), Butylamin-(2),
2-Methyl-propylamin-(l),
2-Methyl-propylamin-(2),
Pentylamin-(l), Pentylamin-(2), Pentylamin-(3),
3-Methyl-butylamin-(l),
Hexylamine, wie
Hexylamin-(l) und 2-Methyl-pentylamin-( 1),
Heptylamine, wie Heptylamin-(l), Heptylamin-(4),
Octylamine, wie Octylamin-(l).

Weiterhin seien beispielsweise als Alkenylamine Allylamin und Crotylamin, als Cycloalkylamine Cyclopentenylamin,
Cyclopentylamin, Cyclohexylamin,
Cyclohexenylamin, Cycloheptylamin und
4-Methylcyclohexylamin und als Cycloalkylalkylamine Cyclohexylmethylainin und Cyclohexyläthylamin genannt.

Als aliphatische oder cycloaliphatische Verbindungen, die durch Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sind, kommen beispielsweise in Frage: 3 -Methoxy-propylamin,
3 -Äthoxy-propylamin, drMethoxy-butylamin,
Tetrahydro-a-furfurylamin,
3-Methylmercapto-propylamin und 3-Äthylmercapto-propylamin.

Als Aralkylamine seien z. B. 2-Phenyl-äthylamin-(l) und Benzylamin erwähnt.

Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Benzolsulfonsäurechloride bzw. Benzolsuifonsäureamide der Formel
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werden vorteilhaft in der Weise hergestellt, drall man nach an sich bekannten Verfahren die entsprechenden Amine, beispielsweise SAmino-acetophenon bzw. 4-Amino-benzophenon, diazotiert, die erhaltenen Diazoniumsalze in Gegenwart von Salzsäure und Kupfersalzen mit Schwefeldioxyd behandelt und die so dargestellten Sulfonsäurechloride, gegebenenfalls mit Ammoniak, in die entsprechenden Sulfonsäureamide überführt. Die nach dem Verfahren hergestellten Sulfonsäureamide der Formel
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können in der bereits genannten Weise direkt in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.

Man kann aber auch daraus entsprechende B enzolsulfonyl-isocyanate, -urethane oder -harnstoffe herstellen und diese, wie bereits erwähnt, durch Umsetzung mit primären Aminen der Formel R,-NH2 in die gewünschten Benzolsulfonylharnstoffe überführen.

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Sullonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. im Versuch an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in einer Dosierung von 400 mglkg an Kaninchen bzw. in Dosen von 5 mg/kg an Hunde verfütterte und den Blutzuckerwert in der üblichen Weise nach HagedornlJensen bestimmte.

So zeigen beispielsweise der N-(4-Acetyl-benzol suTfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff (I) und der N-(4 Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff (11) bei der Prüfung am Kaninchen bei Applikation von 400 mg/kg die in der nachstehenden Tabelle I angegebenen Blutzuckerwerte [prozentuale Senkung, im Vergleich dazu sind auch die blutzuckersenkenden Werte für den bekannten N-(SMethyl-benzolsulfo- nyl)-N'-butylharnstoff (III) wiedergegeben]. Die Verbindungen wurden in Form der Natriumsalze appliziert.

Tabelle I Präparat Blutzuckerreaktion in % nach Stunden 123456
1 -35 -35- -35 -25 -25 -25
II -30 -45 -50- -50 -50 -50
III -25 -40 -40 -40 -35 -40
Die im Versuch am Hund in einer Dosis von 5 mg/kg per os ermittelten Werte der neuen Verfahrensprodukte (I) und (II) im Vergleich zu dem bekannten N - (4- Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl- harnstoff (III) sind aus der nachstehenden Tabelle II ersichtlich:

Tabelle II Präparat Blutzuckerreaktion in % nach Stunden Präparat r-15-16 +11 0
II 0 -24 -12 0 III -22 -24 - 7 0
Die akute Toxizität (LDSo) an der weissen Maus beträgt nach peroraler Gabe für den N-(4-Acetylbenzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff (I) mehr als 10 g/kg. Für den bekannten N-(4-Methyl-benzol- sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff (III) liegt der entspre chende Wert bei 2,5 glkgt Die vorstehenden Versuchsergebnisse zeigen, dass der N-(4-Acetylwbenzol- sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff (1) im Vergleich zu dem bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)

-N'-n- butyl-harnstoff (III) zwar etwas schwächer blutzuckersenkend wirksam, dagegen aber auch etwa viermal weniger giftig ist, während die stärkere blutzuckersenkende Wirksamkeit des N-(SPropionyl- benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoffe (II) signifikant ist.

Auf Grund des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemotherapeutische Wirksamkeit auf, so dass bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keim : usw. besteht.

Infolge dieser Eigenschaften unterscheiden sie- sich vorteilhaft von dem ebenfalls als orales Antidiabetikum in der Praxis verwendeten bekannten N-(4 Amino-benzolsulfonyl) -N'-n-butylh arustoft.

Die Verfahrens erzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender- Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische. Mittel, wie Alkalioder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Träger stoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw., enthalten.

Beispiel 1 N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl- harnstoff a) 135 g (1 Mol) 4-Amino-acetophenon werden in 700 cm3 250/einer Salzsäure unter mechanischem Rühren eingetragen. Man rührt 30 Minuten lang nach. Nach vorübergehender Lösung tritt Ausfällung von 4-Amino-acetophenon-hydrachlorid ein. Bei einer Temperatur von P8"C werden 69 g Natriumnitrit, gelöst in 300 cm3 Wasser, langsam zugetropft. Man erhält eine klare Lösung von Acetophenon-diazo- niumchlorid. In einem Weithalskolben mit Rührvorrichtung werden 800 cm3 Eisessig mit Schwefeldioxyd gesättigt.

Nachdem man 4 g Kupfer-(l)chlorid zugesetzt hat, lässt man die entsprechend der angegebenen Vorschrift hergestellte Diazoniumsalz- lösung langsam unter Rühren einfliessen. Unter lebhafter Stickstoffentwicklung findet Ausscheidung von Acetophenon-4-sulfons äurechlorid statt. Man rührt noch 30 Minuten nach, setzt etwa 500 cm8 Wasser zu und saugt ab. Die mit Wasser gewaschene, auf Ton getrocknete Substanz wird in einer Ausbeute von 203 g = 92,90/0 der Theorie, bezogen auf eingesetztes 4-Amino-acetophenon erhalten. Der Schmelzpunkt liegt bei 82-840. b) Das so erhaltene Sulfonsäurechlorid wird unter Rühren in 700 cm3 konzentriertes wässriges Ammoniak eingetragen. Die Temperatur steigt auf 45-500 an.

Nach einstündigem Nachrühren wird das erhaltene Acetophenon-4-sulfonsäureamid abgesaugt.

Die Ausbeute liegt bei 150 g = 81,50/o der Theorie.

Die Substanz schmilzt bei 172-174". c) 40 g 4-Acetyl-benzolsulfonamid (0,2 Mol) werden in 200 cm3 Aceton suspendiert. Anschliessend setzt man 300 cm3 Natronlauge (aus 8 g NaOH bereitet) zu. Es tritt Lösung ein. Danach tropft man unter mechanischem Rühren 30 g Cyclohexyl-isocyanat zu und rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur nach. Man saugt von geringen Ausscheidungen unter Klären mit Tierkohle ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Die Substanz wird in 1 /o igem Ammoniak gelöst und durch vorsichtige Zugabe von Salzsäure bis zur sauren Reaktion kristallin ausgefällt. Die Rohausbeute beträgt etwa 90 /o der Theorie. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 187-189 .

Beispiel 2 N- (4-Acetyl-benzolsulfonyl) -N'-cyclopentyl- harnstoff
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man durch Umsetzung von 4-Acetyl- benzolsulfonsäureamid mit Cyclopentyl4socyanat in Gegenwart von Natronlauge den N-(4-Acetyl-benzolsulfonyl)-N'- cyclopentyl-harnstoff. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 167-169 .

Beispiel 3 N-(4-Acetyl-benzolsuifonyl) -N'-4'-methyl- cyclohexyl-harnstoff a) 24 g 4-Acetyl-benzolsulfonsäureamid, hergestellt entsprechend der in Beispiel 1 b) angegebenen Vorschrift, werden in 500 cm3 Aceton suspendiert.

Nach Zugabe von 31 g fein gepulvertem trockenem Kaliumcarbonat erhitzt man zwei Stunden unter Rühren zum Sieden. Man setzt nun zu dem entstandenen dicken Brei weitere 250 cm3 Aceton zu und tropft während einer Stunde 12,4 g Chlorameisensäuremethylester zu. Nach abermaligem einstündigem Nachrühren lässt man erkalten und saugt ab.

Der erhaltene Rückstand wird in Wasser aufgelöst; durch Zusatz von Salzsäure werden 19 g N-(4-Acetyl- benzolsulfonyl)-methyl-urethan vom Schmelzpunkt 138-140 erhalten. b) 19 g N - (4- Acetyl - benzolsulfonyl) -methyl- urethan werden mit 8 g 4-Amino-hexahydro-toluol verrührt. Unter Erwärmung tritt Salzbildung ein. Das erhaltene Salz wird im Ölbad eine Stunde auf 1300 erhitzt. Man behandelt das Reaktionsprodukt unter Verwendung von Tierkohle mit 1 0/obigem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat mit Salzsäure an.

Der in einer Ausbeute von 10 g kristallin erhaltene N-(4 Acetyl-benzolsulfonyi)-N1- 4'-methyl-cyclohexyl-harn- stoff schmilzt nach nochmaligem Umfällen aus Ammoniak/Salzsäure bei 188-190 .

Beispiel 4 N-(4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl- harnstoff
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man durch Diazotieren von 4-Amino- propiophenon und Eintropfen des Diazoniumsalzes in eine gesättigte Lösung von Schwefeldioxyd in Eis essig in Gegenwart von Kupfersalzen 4-Propionylbenzolsulfonsäurechlorid, aus dem entsprechend der in Beispiel 1 b) angegebenen Vorschrift durch Behandeln mit konzentriertem Ammoniak das 4-Pro pionyl-benzolsulfonsäureamid vom Schmelzpunkt 132 bis 134" erhalten wird.

5,4 g 4-Propionyl-benzolsulfonsäureamid werden in 20 cm8 Aceton suspendiert und mit 40 cm3 einer wässrigen Lösung von 1 g Ätznatron versetzt. Zu der erhaltenen Lösung tropft man bei 10-15 unter mechanischem Rühren 3,3 g Cyclohexyl-isocyanat zu und rührt 30 Minuten nach. Man klärt mit Tierkohle, filtriert und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der in guter Ausbeute erhaltene rohe N- (4-Propionyl-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 183-1850.

Beispiel 5 N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-cyclohexyl- harnstoff a) 98,5 g 4-Amino-benzophenon werden unter Rühren in 700 cm3 250/obige Salzsäure eingetragen.

Man rührt 30 Minuten nach und tropft anschliessend zu dem erhaltenen kristallinen Brei von 4-Aminobenzophenon-hydrochlorid 35 g in 100 cm3 gelöstes Natriumnitrit zu. Man erhält eine leicht braun gefärbte Lösung von Benzophenon-4diazoniumchlorid.

In einem Weithalskolben werden 400 cm3 Eisessig, dem man 4 g Kupfer-(l)-chlorid zugesetzt hat, mit Schwefeldioxyd gesättigt. Man lässt die eingangs bereitete Diazoniumsalzlösung zufliessen und erhält eine Fällung von Benzophenon-Psulfonsäurechlond. Das Produkt wird abgesaugt und auf Ton getrocknet. Die Ausbeute ist quantitativ. Der Schmelzpunkt der Substanz liegt bei 83-86 . b) 137,5 g Benzophenon-4-sulfonsäurechlorid werden unter Rühren in 1500 cm3 konzentriertes Ammoniak eingetragen, wobei Temperaturerhöhung eintritt. Man rührt 1/2 Stunde unter Erhitzen auf dem Dampfbad nach und saugt das erhaltene Benzophenon-4-sulfonsäureamid ab.

Das Produkt schmilzt nach dem Trocknen auf Ton bei 163-166 . Die Ausbeute beträgt 101,5 g (= 78 /o der Theorie). c) 13 g Benzophenon-4-sulfonsäureamid werden in 40 cm3 Aceton suspendiert und mit 2 g Atznatron in 40 cm3 Wasser versetzt. Man lässt bei Raumtemperatur 7 g Cyclohexyl-isocyanat zutropfen, filtriert nach einstündigem Nachrühren von geringen Ausscheidungen ab, klärt mit Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der erhaltene N- (Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-cyclohexyl-harnstoff wird nochmals in 1 1 /oigem Ammoniak gelöst und durch vorsichtigen Zusatz von verdünnter Salzsäure kristallin ausgefällt.

Die in guter Ausbeute erhaltene Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 211-2130.

Beispiel 6 N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-cyclopentyl- harnstoff
Entsprechend der in Beispiel 5 angegebenen Vorschrift erhält man aus. Benzophenon-4-sulfonamid und Cyclopentyl-isocyanat den N-(Benzophenon-4sulfonyl)-N'-cyclopentyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 195-197 schmilzt.

Beispiel 7
N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-N'-4'-methyl cyclohexyl-harnstoff
32 g N-(Benzophenon-4-sulfonyl)-methylcarbamsin- säureester (hergestellt aus Benzophenon-4-sulfonamid und Chlorameisensäuremethylester, Schmelzpunkt 106106 ) werden mit 11,4 g 4-Amino-hexahydrotoluol verrührt. Unter Erwärmung tritt Salzbildung ein. Man erhitzt das Salz während 21/Stunden im Ölbad auf 130" Die erhaltene Schmelze wird mit 1010 igem Ammoniak behandelt. Man filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat an. Der zunächst schmierig ausfallende N-(Benzophenon-C sulfonyl)-N'-4'-methylcyclohexyl-harnstoff kristallin siert langsam durch.

Er wird aus Äthanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 196-198 .

Beispiel 8
N-(4-Methyl-benzophenon-4'-sulfonyl)-N'- cyclohexyl-harnstoff
Entsprechend der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift erhält man aus 4-Methyl-4'-amino-benzophenon das 4-Methyl-benzophenon-4'-sulfonsäurechlorid, das mit konzentriertem Ammoniak in das 4- Methyl - benzophenon -4' - sulfonamid übergeführt wird. Der hieraus mit Cyclohexyl-isocyanat erhältliche N-(4-Methyl-benzophenon-4'-sulfonyl)-N'-cyclo- hexyl-harnstoff schmilzt nach dem Umlösen aus Äthanol bei 164-166 .

Beispiel 9 N- (B enzophenon-4-sulfonyl) -N'-butyl-harnstoff
30,4 g N-(Benzophenon-4- sulfonyl)-harnstoff (hergestellt aus Benzophenon-4-sulfonamid und Kaliumcyanat durch Erhitzen in wässrigem Äthanol, Schmelzpunkt l6166O) werden in ein Gemisch von 200 cm3 Toluol, 20 cm3 Glykolmonomethyl äther, 8 g Butylamin und 6,6 g Eisessig eingetragen.

Man erhitzt zwei Stunden unter Rühren und Rückfluss zum gelinden Sieden. Die entstandene klare Lösung wird abgekühlt und dreimal mit je 500 cm3 1 0/obigem Ammoniak extrahiert. Man klärt die ammoniakalischen Auszüge mit Kohle und säuert das Filtrat langsam mit verdünnter Salzsäure an.

Man erhält ein Kristallisat von N-(Benzophenon-4 sulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff, das man absaugt, mit Wasser auswäscht und auf dem Dampfbad trocknet.

Der N-(Benzophenon-Ssulfonyl)-N'-butyl-harnstoff wird in einer Ausbeute von 26,8 g (= 7861o der Theorie) erhalten. Die Substanz schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 152-154".

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen Benzolsulfonylharnstoffen der Formel EMI5.1 worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder den Tolylrest und R, einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, oder den Benzyl-oder fi-Phenyläthykest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI5.2 und R-B, worin A und B zwei durch Anlagerung oder Kondensation die Harnstoffgruppe bildende Reste bedeuten, miteinander umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Benzolsulfonylharnstoffe herge stellt werden, in denen R ein Alkylrest von 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen mit alkalischen Mitteln, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyden, -carbonaten bzw. -bicarbonaten oder organischen Basen in ihre nichttoxische Salze über führt.