<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylcyclohexyl-harnstoffen
EMI1.1
hat auf Grund seiner guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und seiner guten Verträglichkeit in der Diabetestherapie grosse Bedeutung erlangt.
Es wurde nun gefunden, dass auch Verbindungen der Formel
EMI1.2
in der R ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und deren Salze wertvolle Arzneimittel darstellen und sich insbesondere durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen der angegebenen Formel, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der Formel
EMI1.3
mit Verbindungen der Formel
EMI1.4
umsetzt, worin jeweils einer der Substituenten X und Y für den Rest eines reaktionsfähigen Carbaminsäurederivats und der andere fUr die Aminogruppe steht und R obige Bedeutung hat, worauf man gewilnschtenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. Zur Herstellung der neuen Sulfonylharnstoffe kann man
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
EMI2.2
EMI2.3
b) ein Methyl-cyclohexyl-isocyanat mit einem Benzolsulfonsäureamid der Formel
EMI2.4
worin R die angegebene Bedeutung besitzt oder deren Alkalisalzen, umsetzen, oder c)
einen Benzolsulfonyl-carbaminsäureester der Formel
EMI2.5
worin R die angegebene Bedeutung besitzt und R einen Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe bedeutet, mit einem Methyl-cyclohexylamin oder
EMI2.6
EMI2.7
EMI2.8
EMI2.9
EMI2.10
EMI2.11
EMI2.12
Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweisef) ein Methyl-cyclohexyl-carbaminsäurechlorid mit Benzolsulfonsäureamiden der Formel
EMI2.13
oder deren Alkalisalzen, worin R die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen oder
<Desc/Clms Page number 3>
g) einem Benzolsulfonylharnstoff, der eine Gruppierung der Formel
EMI3.1
enthält, worin R die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Methyl-cyclohexylamin oder h) einen Methyl-cyclohexyl-harnstoff, der eine Gruppierung der Formel
EMI3.2
enthält,
mit Benzolsulfonsäureamiden der Formel
EMI3.3
oder deren Alkalisalzen, worin R die angegebene Bedeutung besitzt, umsetzen, oder i) in einem N-Benzolsulfonyl-N'- (methyl-cyclohexyl)-thioharnstoff der Formel
EMI3.4
worin R die angegebene Bedeutung besitzt, das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzen.
Die verschiedenen Herstellungsmethoden können hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. Um die Verfahrensprodukte in einer möglichst reinen Form zu erhalten, nimmt man zweckmässig eine vollständige Abtrennung von den als Ausgangsstoff eingesetzten oder im Verlauf der Reaktion entstehenden Benzolsulfonamiden vor, die vorteilhaft dadurch erreicht werden kann, dass man das Verfahrensprodukt in stark verdünntem Ammoniak aufnimmt, von ungelösten Bestandteilen abfiltriert und durch Ansäuern den gewünschten Benzolsulfonyl-methyl-cyc1ohexyl-harnstoff gewinnt.
Als Ausgangsstoff verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen R-substituierten Benzolrest enthalten. Als Reste R kommen in Betracht : Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, sowie die entsprechenden Alkoxygruppen ; vorzugsweise werden 4-Chlorbenzol-, Toluol- bzw. 4-Methoxybenzol-Verbindungen herangezogen, jedoch kann sich der Substituent auch in andern Stellungen befinden. Anderseits werden solche Ausgangsverbindungen verwendet, welche Methylcyclohexylreste enthalten ; dabei kann der Cyclohexylrest in verschiedenen Stellungen durch die Methylgruppe substituiert sein. Im allgemeinen können für die Umsetzung Gemische aus cis- und trans-Methyl-cyclohexylaminen herangezogen werden, wie sie z.
B. bei der katalytichen Hydrierung von Toluidinen unter Verwendung eines Kobalt-Katalysators anfallen. Man kann die Amine selbstverständlich auch in Form der reinen bzw. angereicherten cis- oder trans-Form einsetzen.
Bei der Umsetzung von Benzolsulfonyl-harnstoffen, die eine Gruppierung der Formel
EMI3.5
enthalten, mit einem Methyl-cyclohexylamin, kommen als Ausgangsstoffe solche Verbindungen in Betracht, die wie Isocyanate reagieren, beispielsweise N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe, bis-Benzol-
<Desc/Clms Page number 4>
sulfonylharnstoffe und solche Sulfonylharnstoffe, deren freie endständige Aminogruppe entweder ursubstituiert ist oder Alkylgruppen oder Phenylreste als Substituenten enthalten. Bei der Umsetzung von Benzolsulfonsäureamiden bzw. deren Alkalisalzen mit Methyl-cyclohexyl-harnstoffen, die eine Gruppierung der der Formel
EMI4.1
enthalten, können als Ausgangsstoffe ebenfalls acylierte Harnstoffe oder solche Methyl-cyclohexyl-harnstoff-derivate, deren endständige Aminogruppe entweder unsubstituiert ist oder Alkyl- bzw.
Phenylgruppen als Substituenten tragen, verwendet werden.
Als Acylreste sind beispielsweise niedrigmolekulare aliphatische Säurereste, insbesondere der Acetylrest, aber auch aromatische Säurereste, geeignet ; auch anorganische Säurereste, beispielsweise die Nitrogruppe, kommen in Betracht. Bei der Entschwefelung entsprechender Sulfonylthioharnstoffe wird das Schwefelatom in üblicher Weise, z. B. mit Hilfe von Schwermetalloxyden, Schwermetallsalzen oder oxydierend, z. B. mit Natriumperoxyd, Natriumnitrit oder ammoniakalischem Wasserstoffperoxyd durch Sauerstoff ersetzt.
Die neuen Sulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich insbesondere durch eine'starke blutzuckersenkende Wirksamkeit auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. an Hunden und Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg (Kaninchen) bzw. 100 mg/kg (Hund) verfütterte und den Blutzuckerwert in der ilbli-
EMI4.2
chen eine maximale Blutzuckersenkung von etwa 50% bewirkte, während der seit langem als orales Antidiabetikum bekannte und in grossem Umfang angewendete N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harn- stoff im analogen Versuch nur eine Senkung um etwa 4CJl/o zeigte.
Um die stärkere Wirksamkeit der Verfahrensprodukte gegenüber der zuletzt genannten Verbindung nachzuprüfen, wurden Vergleichsversuche an Hunden durch Verfütterung einer niedrigen Testdosis von 5 mg/kg durchgeführt. Als Ergebnis dieser Versuche konnte festgestellt werden, dass beispielsweise der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl- -cyclohexyl)-harnstoff nach 2 h den Blutzuckerspiegel der Versuchstiere um 301o zu senken vermag, während für den bekannten N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'-n-butyl-harnstoff im gleichzeitig laufenden Kontrollversuch nur eine Senkung des Blutzuckerspiegels um 2Z'/0 festgestellt wurde.
Auch der N- (4-Meth-
EMI4.3
sprechenden Zahlen für N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffim gleichzeitig durchgeführ- ten Kontrollversuch bei 2Z'/0, 24% und T% lagen.
Infolge des Fehlens einer p-ständigenAminogruppe weisen die Verfahrensprodukte keine chemothera- peutische Wirksamkeit auf, so dass bei ihrem Einsatz in der Humanmedizin nicht die Gefahr einer Schädigung der Darmflora bzw. einer Resistenzentwicklung pathogener Keime usw. besteht. Infolge dieser
EMI4.4
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, Carbonate oder Bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth, Magnesiumstearat usw. enthalten.
Als Einzeldosis werden im allgemeinen 0, 2 - 2 g verabreicht.
Beispiel1 :N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
30 g Toluolsulfonylisocyanat werden bei 200 langsam unter Rühren zu 17 g 4-Methylcyclohexylamin in 100 cm3 absolutem Benzol eingetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch 2 h bei Zimmertemperatur nach, engt danach im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in viel lloigern Ammoniak in der Wärme
<Desc/Clms Page number 5>
auf. Nach Behandlung mit Tierkohle wird die Reaktionslösung mit Salzsäure gefällt. Der erhaltene N-4- (Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol bei 175 - 1760.
EMI5.1
bis 1300 erhitzt. Das sirupöse Reaktionsprodukt wird so lange mit loigem Ammoniak behandelt, bis nichts mehr in Lösung geht.
Nach Filtrieren über Tierkohle wird die ammoniakalische Lösung mit Salzsäure an-
EMI5.2
Man mischt 25 g 4-Methoxybenzolsulfonylmethylurethan mit 11,5 g 4-Methylcyclohexylamin und erhitzt das Gemisch 2 h auf 1300. Die Schmelze wird in l%igem Ammoniak aufgenommen und mit Kohle behandelt. Die klare ammoniakalische Lösung wird mit Salzsäure angesäuert. Der ausfallende, zunächst ölige N- (4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff wird nach erfolgter Kristallisation aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt bei 178 - 1800.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 4-Chlorbenzolsulfonylmethylurethan und 4-Methylcyclohexylamin den N- (4-Chlor-benzolsulfonyl)-N- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelz-
EMI5.3
19,7 g Toluolsulfonylisocyanat werden langsam bei 0 - 100 zu einer Lösung von 11, 3 g 3-Methylcyclohexylamin in 100 cm3 absolutem Benzol getropft. Es wird eine weitere Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mehrmals mit warmer Inniger Ammoniaklösung behandelt. Der beim Ansäuern ausfallende N- (4-Methyl-benzolsulfonyl) -N'- - (3'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Alkohol bei 174 bis 1750.
Beispiel5 :N-(4-Methoxy-benzolsulfonyl)-N'-(3'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
30 g 4-Methoxybenzolsulfonylmethylurethan werden in Essigester gelöst und vorsichtig mit 14,5 g 3-Methylcyclohexylamin versetzt. Das nach Einengen auskristallisierende Salz wird getrocknet und danach 3 h auf 120 - 1300 erhitzt. Beim Abkühlen kristallisiert die sirupöse Masse und wird mit warmer 1%piger Ammoniaklösung in Lösung gebracht. Die Ammoniaklösung wird über Kohle filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Nach Umkristallisation aus Methanol schmilzt der N- (4-Methoxybenzolsulfonyl)-N'-
EMI5.4
men und nach Behandlung mit Tierkohle und Salzsäure ausgefällt.
Er schmilzt nach zweimaliger Umkristallisation aus Alkohol bei 167 - 1690.
EMI5.5
Schmelze wird durch Verreiben mit verdünntem Ammoniak zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle werden in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und der dabei entstandene Niederschlag nach dem Abkuhlen abgesaugt. Man behandelt die Kristalle mit verdünnter Natronlauge in der Hitze, wobei der grösste Teil in Lösung geht. Es wird vom Unlöslichen abgesaugt, mit Kohle geklärt und das praktisch farblose Filtrat in der Hitze mit Salzsäure angesäuert, wobei eine Fällung entsteht. Man saugt ab und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Methanol um. Der so erhaltene N- (4-Äthyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff schmilzt bei 165 - 1670.
<Desc/Clms Page number 6>
Beispiel 9 : N- (4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
54, 2 g N- (4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl)-carbaminsäure-methylester (hergestellt durch Umsetzung von 4-tert.-Butyl-benzolsulfonamid mit Chlorameisensäure-methylester in Gegenwart von wasserfreien.
Kaliumcarbonat und Aceton) und 22, 6 g 4-Methyl-cyclohexylamin werden gut miteinander vermischt und 35 min auf 1300'erhitzt. Die beim Erhitzen gebildete Schmelze wird noch warm mit verdünntem Ammoniak zur Kristallisation gebracht. Die Kristalle wurden gelöst, der beim Ansäuern entstandene Niederschlag wird abgesaugt und auf dem Dampfbad mit verdünnter Natronlauge behandelt. Man filtriert vom Ungelösten ab und sauert das Filtrat mit Salzsäure an. Der beim Ansäuern erhaltene Niederschlag wird abgesaugt, mit heissem Wasser gewaschen und zweimal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so den N- (4-tert.-Butyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in Form weisser Kristalle vom Schmelzpunkt 209 - 2110.
Beispiel10 :N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
21, 4 g N-4-Methyl-benzolsulfonyl-harnstoff, 19 g p-Methyl-cyclohexylamin-acetat (trans-Form) und 400 cm3 Toluol werden unter mechanischem Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt (Innentemperatur zirka 1080). Nach 1 h ist alles gelöst. Man rührt bei Siedetemperatur noch 30 min nach und kühlt die Lösung ab.
Die klare Toluol-Lösung wird einmal mit 500 cm3 und zweimal mit je 250 cm3 1'igem Ammoniak
EMI6.1
Unter-N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff wird abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 28, 7 g (92, 58% der Theorie). Der Schmelzpunkt liegt bei 177 - 1790. Aus Äthanol umkristallisiert schmilzt die Verbindung bei 183 - 1850. Das als Ausgangsstoff verwendete p-Methyl-cyclohexylamin-acetat (transForm) kann z. B. wie folgt hergestellt werden : 113 g p-Methyl-cyclohexylamin werden in 800 cm3 Diisopropyläther und 160 cm3 Methanol gelöst und bei 50 mit 58 cm3 Eisessig tropfenweise versetzt. Anschlie- ssend rührt man 1 h bei 50 nach.
Die kristalline Fällung wird abgesaugt, mit Diisopropyläther gut ausgewaschen und'bei 600 getrocknet. Der Schmelzpunkt liegt bei 136 - 1380. Die Ausbeute beträgt 97, 6 g (571/0 der Theorie).
Beispiel11 :N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
2, 56 g N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-acetyl-harnstoff und 1, 73 g p-Methyl-cyc1ohexylamin-' - acetat werden gut gemischt und 1 1/2 h im offenen Kolben im Ölbad auf 1400 erhitzt. Die klare Schmelze wird in lhigemAmmoniak auf demDampfbad in Lösung gebracht und dann kurz in Eis gestellt.
Man filtriert von geringen Ausscheidungen ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der so erhaltene N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl-cycIohexyl)-harnstoff schmilzt nach dem Absaugen und Trocknen bei 176-178 . Aus Äthanol umkristallisiert liegt der Schmelzpunkt bei 183 - 1850.
Die Ausbeute beträgt 1, 6 g (= 51, 61% der Theorie).
Beispiel12 :N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff
15, 4 g N, N-Diphenyl-N'- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (hergestellt aus Diphenyl-carbaminsäurechlorid und p-Methyl-cyclohexylamin, das seinerseits durch Freisetzen aus demgemäss Beispiel 10 hergestellten p-Methyl-cyclohexylamin-acetat mit Natronlauge gewonnen wurde), 4,83 g p-Toluolsulfonsäureamid-Natrium und 50 cm3 Dimethylformamid werden 7 h auf 1000 im Ölbad erhitzt. Nach dem Stehen über Nacht setzt man 1 1 Wasser zu, macht das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natronlauge alkalisch und äthert aus.
Die wässerige Phase wird unter Zusatz von Aktivkohle filtriert und das Filtrat mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Der so erhaltene N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff wird abgesaugt und getrocknet. Der Schmelzpunkt liegt bei 177 - 1790. Die Ausbeute beträgt 6, gogo der Theorie).
EMI6.2
von trans-4-Methyl-cyclohexylamin durch Umsetzung mit Kaliumcyanat werden mit 19 cm3 Dimethylsulfat durch Erhitzen auf dem Dampfbad zur Reaktion gebracht. Nach 1/2 h wird die klare Lösung gekühlt und in 100 cm3 Wasser gelöst.
Zu dieser Lösung werden unter Rühren gleichzeitig eine Lösung von 40 g p-Toluolsulfochlorid in 120 cm3 Aceton sowie eine Lösung von* 18 g Natriumhydroxyd inlOOcm3 Wasser in der Weise zugetropft, dass die Temperatur nicht über 400 ansteigt und das Reaktionsgemisch alkalisch bleibt. Man rührt 1 h nach, kühlt und saugt den Niederschlag dann ab.
Der N- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-(4'-methyl-cyclohexyl)-isoharnstoffmethyläther schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol/Wasser bei 139-140 .
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
<Desc/Clms Page number 8>
Der als AusgangsmaterialdienendeN- (4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'- (4'-methyl-cyclohexyl)-thio- harnstoff kann durch Umsetzung von 4-Methyl-benzolsulfonsäureamid-Natrium mit 4-Methyl-cyclohexylsenföl (Kp 108-1090) erhalten werden. Der Schmelzpunkt beträgt nach dem Umkristallisieren aus Essigester 198, - 2000 (unter Zersetzung).
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylcyclohexyl-harnstoffen der Formel
EMI8.1
und von deren Salzen, worin R ein Wasserstoffatom, ein Chlor- oder Bromatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
EMI8.2
mit Verbindungen der Formel
EMI8.3
umsetzt, worin jeweils einer der Substituenten X und Y für den Rest eines reaktionsfähigen Carbaminsäurederivats und der andere für die Aminogruppe steht und R obige Bedeutung hat, worauf man gewilnschtenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.