<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der R Wasserstoff oder Methyl, Rl Wasserstoff, R eine Hydroxygruppe oder Rl und R2 gemeinsam das Sauerstoffatom einer Ketogruppe, R3 Phenyl, das durch nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxy-, nieder-Alkylthio-, Amino-, Acetyl-, Halogen-, Acylamino-, Diacylamidogruppen oder durch Alkoxy-und/oder Halogen-substituiertes Benzamidoäthyl substituiert sein kann, oder einen fünf- oder sechsgliedrigen, Nverknüpften stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
mit Alkali behandelt und gewünschtenfalls die Hydroxygruppe im Reaktionsprodukt oxydiert.
Unter niederen Alkylgruppen, die in durch das Symbol R3 repräsentierten Resten enthalten sind, sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren Isomeren. Ein durch das Symbol R dargestelltes Halogenphenyl ist vorzugsweise Chlorphenyl. Eine durch das Symbol R3 dargestellte Acylaminophenylgruppe kann aliphatische oder aromatische Acylreste enthalten.
Beispiele für solche Gruppen sind Acetaminophenyl oder Benzoylaminophenyl. Eine Diacylimidophenyl-
<Desc/Clms Page number 2>
gruppe ist beispielsweise die Phthalimidophenylgruppe. Eine Alkoxy- und/oderHalogen-substituierter Benzamidoäthylphenylrest ist z. B. der 0- (2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthylphenylrest. Beispiele für fünf-oder sechsgliedrige. stickstoffhaltige heterocyclische Ring sind Piperidin und Pyrrolidin.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen Konfigurationen, die von der Stereochemie der Ausgangsmaterialien der Formel (I) abhängt, vorliegen, z. B. als Racemat oder in optisch aktiver Form. Bevorzugte Ausgangsverbindungen der Formel (II) sind solche, in denen R eine Methylgruppe darstellt, und davon insbesondere diejenigen, die sich konfigurativ vom DL-oder D-Campher bzw. vom Borneol oder Isoborneol ableiten.
DieAusgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren können inAnalogie zu den für gewisse Verbindungen in den Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt werden (vgl. auch die belgische Patentschrift Nr. 705 536).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeichnen sich durch eine aussergewöhnliche blutzukkersenkende Aktivität bei oraler Applikation aus. Sie können daher als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln vorliegen.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Ig Endo-D-bornylenL2, 3-d]-N- (p-toluolsulfonylcarboxamino)-oxazolidinon werden in 10 ml n-Natronlauge suspendiert und 3 h zumRückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 20 ml Wasser verdünnt, wobei sich das abgeschiedene Öl löst. Die Lösung wird dann mit 2n-Salzsäure stark angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mitWasser gewaschen und aus Alkohol-Wasser umkristallisiert.
Manerhältl- (p-Toluolsulfonyl)-3- (2-endohydroxy-3-endo-D-bomyl)-harnstoff, Zersetzungspunktl92bis 1950 [a]D = 63, 80 (in. Äthanol). Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Zu'einer Suspension von 70 g 3-Endoamino-D-borneol und 140 g Bleicarbonat in 200 ml Toluol werden unter Rühren 280 ml einer zuigen Lösung von Phosgen in Toluol langsam zugetropft. Nach Abklingen der Reaktion wird noch 1 h gerührt, danach filtriert und der Rückstand mit heissem Toluol gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Aceton-Petroläther umkristallisiert. Man erhält Endo-D-bornylen 2, 3-d] -oxazolidinon, das sich bei 1680 zersetzt. Lci 1 D 870 (Alkohol, c = 3).
Eine Suspension von 20 g Endo-D-bornylen 12, 3-d] -oxazolidinon in 100 ml absolutem Xylol wird mit 24 ml p-Toluolsulfonylisocyanat 3 h zum Rückfluss erhitzt. Das Xylol wird hierauf abgedampft und der Rückstand mehrmals mit insgesamt 200 ml Äther extrahiert und danach aus Aceton-Petroläther um-
EMI2.1
setzungspunkt 1550, Ict 1 D 1550 (Chloroform, c = 3).
Beispiel 2 : 3, 5g Endo-D, L-nor-bornylent2, 3-d] -N- (p-toluolsulfonylcarboxamino)-oxa- zolidinon werden in 70 ml In-Natronlauge 3 h auf dem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlen wird mit verdünnter Essigsäure angesäuert und der Niederschlag aus Essigester kristallisiert. Man erhält 1- (p-Toluol- sulfonyl)-3- (2-endohydroxy-3-endo-D, L-nor-bornyl)-harnstoff ; Schmelzpunkt 196 bis 1980 (aus Aceton).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden :
Eine Lösung von 6 g 3-Amino-D, L-nor-borneolhydrochlorid in 20 ml Wasser wird mit Natronlauge alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base wird in Benzol aufgenommen und nach Abdampfen des Benzols in 40 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird mit 19 g Bleicarbonat und sodann innerhalb 45 min mit 30 ml einer 20% gen Lösung von Phosgen in Toluol versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch noch 2 h bei 200 und filtriert. Der Niederschlag wird mit zweimal 70 ml Essigester ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, bis Kristallisation einsetzt. Man erhält Endo-D,L-nor-bornylen [2,3-d]-oxazolidinon vom Schmelzpunkt 137 bis 1390 (aus Eceton-Petroläther).
3 g Endo-D, L-nor-bornylen [2, 3-d J-oxazolidinon werden mit 4, 3 g p-Toluolsulfonylisocyanat in 30 ml Toluol 3 h gekocht. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand aus Äther-Petrol- äther kristallisiert. Man erhält Endo- L-nor-bornylen [2,3-d]-N-(p-Toluolsulfonylcarboxamino)- - oxazolidinon vom Schmelzpunkt 140 bis 1420 (aus Aceton-Petroläther).
Beispiel 3: 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-endohydroxy-3-endo-D,L-nor-bornyl)-harnstoff wird mit Chromsäure (26, 7 g Chromtrioxyd in 23 ml konz. 1\ SO und 40 ml Wasser gelöst und auf 100 ml mit Wasser aufgefüllt) oxydiert. Man erhält 1- (p-Toluolsulfonyl)-3-(3-endo-D,L-nor-camphoryl)- - harnstoff, Schmelzpunkt 202 (aus Äthanol/Wasser).