DE1668199A1 - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden

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DE1668199A1 DE1967H0063446 DEH0063446A DE1668199A1 DE 1668199 A1 DE1668199 A1 DE 1668199A1 DE 1967H0063446 DE1967H0063446 DE 1967H0063446 DE H0063446 A DEH0063446 A DE H0063446A DE 1668199 A1 DE1668199 A1 DE 1668199A1
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Description

RAN
F. Hoflmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden, insbesondere von Sulfonylharnstoffderivaten der allgemeinen Formel I
NH-CO-NH-SOg-R^ I
1 2 1
in der R Wasserstoff, R eine Hydroxygruppen R und
R zusammen Oxoj R^ Phenyl, das durch Halogen,
nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxy-, nied«r-Alkylthio-, Acetyl-, Amino-, Acylamino -
oder Diacylimidogruppen oder durch nieder-Alkoxy- und/oder Halogen-substituiertes Benzamidoäthyl substituiert sein kann, oder einen 5- oder 6-gliedrigen, N-verknüpften stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring;und η 5 oder bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonylcarbaminsäure der allgemeinen Formel II
R^-SO2-NH-COOH II oder ein Sulfonylisocyanat der allgemeinen Formel III
2 III
mit 2-Aminocyclohexanol bzw. -cyclopentanol oder mit 2-Amino cyclohexanon bzw. -cyclopentanon umsetzt oder dass man b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
JOCO-NH-SO2-R-5
IV
^NH-CO-NH-SO2-R5
mit 2-Aminoeyolohexanol bzw. -eyolopentanol, zweckmässig mit •einem Moläquivalent davon, umsetzt, : ·,; gewünschtenfalls die ringständige Ketogruppe im gemäss
BAD ORIGINAL
1688199
a) erhaltenen Reaktionsprodukt reduziert und dabei erhaltene Isomeren gewünschtenfalls trennt oder eine Hydroxygruppe im Reaktionsprodukt oxydiert; oder dass man c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI
=N-S02-R-
GO-NH-SOg-R"
mit Alkali behandelt.
VI
Als reaktionsfähiges Sulfonylcarbaminsäurederivat verwendet man in der Verfahrensvariante a 5 vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha
XIa
in der Z eine niedere Alkoxy-, Aryloxy-, niedere Alkylthio^ oder ArylthiDgruppe, einen Imiäazolyl- (I)- oder 5,5-di-nieder-Alkylpyrazolyl-(l)«-Rest darstellt.
109836/
Unter niederen Alkylgruppen, die in durch das Symbol Br oder Z repräsentierten Resten enthalten sind, sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Beispiele dafür sind Methyl, Aethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren Isomeren. Ein durch das Symbol B. dargestelltes Halogenphenyl ist vorzugsweise Chlorphenyl. Eine durch das Symbol Br dargestellte Acylaminophenylgruppe kann aliphatische oder aromatische Acylreste enthalten. Beispiele für solche Gruppen sind Acetaminophenyl oder Benzoylarainophehyl. Eine Diacylimidophenylgruppe ist beispielsweise die Phthalimidophenylgruppe. Ein Alkoxy- und/oder Halogen-substituierter BenzamidoäthyIphenylrest ist z.B. der ß-(2-Methoxy-
5-chlorbenzamido)-äthylphenylrest. Beispiele für 5- oder 6-glledrige stickstoffhaltige heterocyclische Ringe sind Piperidin und Pyrrolidin.
2-Aminocyclohexanon und 2-Aminocyclopentanon werden vorteilhaft mit einem Sulfonylisocyanat der obigen Formel III umgesetzt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich wasserfreie, nicht hydroxylgruppenhaltige organische Lösungsmittel, z.B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe ,wie Chloroform; oder Dimethylformamid.
In einer besonders bevorzugten AusfUhrungsform der VerfahrensVariante a) verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha, in der Z für den Imidazolyl-(1)-Rest steht. Zweckmassig setzt man ein Sulfonamid, vorzugsweise als Alkalisalz, mit Carbonyldiimidazol in einem geeigneten, gegenüber Carbonylverbindungen inerten, wasserfreien und nicht hydröxylgruppen-
109836/HOe
BAD
-S-
haltigen organischen Lösungsmittel der vorstehend genannten Art um und lässt dann das gebildete Sulfonylcarbaminsäureimidazolid in situ mit 2-Amino-cyclohexanol bzw. -cyclopentanol reagieren.
Bei der Verwendung eines ——■ ■—-——-—■ ^
cyclischen Aminoketons kann anschliessend die ringständige ... Ketogruppe in dem erhaltenen Reaktionsprodukt zur .Hydroxylgruppe reduziert werden. Dies kann auf an sich bekannte Ar^, ^ z.B. durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, bewerkstelligt werden. Bei der Reduktion erhaltene cis-trans-Isomeren können dann gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Kristallisation oder durch Chromatographie, getrennt werden. Andererseits kann eine im Reaktionsprodukt enthaltene Hydroxygruppe in an sich.bekannter Weise, z.B. mittels Chromsäure, zur Ketogruppe oxydiert werden. . . ,
Bei der Umsetzung eines SuIfonyIcarbaminsäurederivats oder eines Sulfonylisocyanate mit einem 2-Äminocyclohexanol oder -cyclopentanol können Verbindungen der obigen Formel IV erhalten werden. Diese Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit einem Moläquivalent 2-Aminocyclohexanol bzw. -cyclopentanol in Verbindungen der Formel I überführen.
Nach einer anderen Ausfühmingsform des erfindungsgemässei^ ■ Verfahrens behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI mit Alkali, wie Natronlauge, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur/ z.B. Rückflüsstemperatui« ä&s Reakiiionegetoisohesi :· wobei eine^ Verbindung der. allgemeinen, ΡοΓΒίβϊ _X
08830/1 ti* ^,ΔηΛ
BAD ORIGJNAL
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V könneö; durch ." Reaktion von i-Jod-S-lsooyanocyclohexan bzw.'-cyclopößtan.'iKifc -., :. einem entsprechenden Sulfonamid erhalten werden« In den ei*--* findungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I kann die Hydroxygruppe im Cyclohexan- bztf. Cyclöpentanring je nach' Wahl des Synthesewegs eis- oder trans-Konfigöratiori aufweisen.' Erhaltene Isomerengemische wie auch die reinen transisomeren können in reine cis^Isomereübergefiöirt werden. Diese Umwandlung kann durch Behandlung einer Verbindung der allge^- meinen Formel I, in der die Hydroxygruppe trans-Konfiguration aufweist, mit dehydrätisierehden Mitteln, wie Thionylchlorid, bewerkstelligt· werden/ Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V werden dann, wie oben beschrieben, durch Behandlung mit Alkali in Verbindühgen der Formel I übergeführt, &; in denen die Hydroxygruppe cls-Konfiguratioh aufweist. · r :.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindühgen der oben angegebenen allgemeinen Formel VI. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII - ' ^;.:;.!.
• VII
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Sulfonylcarbaminsäure
der oben angegebenen allgemeinen Formel II oder mit einem SuI-fonylisocyanat der oben angegebenen allgemeinen Formel III umsetzt.'
Diese Umsetzung kann In der gleichen Weise vorgenommen werden, wie oben in der Verfahrensvariante a) für die Umsetzung eines Sulfonylcarbamlnsäureder'lvats oder eines Sulfonylisocyanate mit einem der genannten Cyclohexan- bzw. Cyclopentanderivate beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und VI zeiohnai sieb durch eine aussergewöhnliche blutzuckersenkende Aktivität bei oraler Applikation aus. Der Dosierungsbereich liegt bei etwa bis etwa 1000 mg pro Tag beim Erwachsenen. Die Verbindungen haben eine kurze Verweilzeit Im Organismus und werden weitgehend unverändert ausgeschieden. Sie können daher als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees oder Kapseln vorliegen.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
109836/UOt
Beispiel 1
Eine Suspension von 9*65 g p-Toluolsulfonamid-Natriumsalz in 50 ml Dimethylformamid wird bei -10° mit 8,5 g Carbonyldiimidazol versetzt.. Die Reaktionsmischung wird noch 20 Minuten bei -10° gerührt und dann mit 7*5 S eis-2-Arainoeyclohexanolhydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Zimmertemperatur aufwärmen, rührt noch 2 Stunden und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 60 ml 1-n Natronlauge aufgenommen. Die Lösung wird mit Aether gewaschen, die ätherische Waschlösung wird mit 40 ml 1-n Natronlauge extrahiert und die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit 3-n Salzsäure kongosauer gestellt. Die Lösung wird mit Essigester extrahiert. Aufarbeiten des Essigesterextraktes liefert 1- (p-Toluolsulfonyl)-3-(cis-2-hydroxycyclohexyl)-harnstoff. Schmelzpunkt I56-I6O0 (aus Aethanol-Wasser).
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 wird aus p-Chlorbenzolsulfonylcarbaminsäureimldazolid (aus p-Chlorbenzolsulfonamld und Carbonyldiimldazol in situ gebildet) und cis-2-Araino-hexanol ■ der 1-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-^-(cis-2-hydroxy-cyclohexyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 139-143°, erhalten.
109836/ HO«
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 wird aus p-MethylthiObenzolsulfonamid und cis-2-Aminohexanol der l-(p-Methylthiobenzorsulfonyl)-3-(cis^-hydroxycyclohexyl)-harnstoff; Schmelzpunkt 142-144°, erhalten. - · . · - ■ - ·.-..· r.
-■■■■■·-■■ Beispiel 4 ',.-:,■.:■. ^-i,r--~srr..'V
Ein Gemisch von 7*8 g p-Toluöisulfonylcarbamihsäureäthylester, 3*7 g trans^-Aminöcyclohexanol und 1,5 ml absoiu-Λ tem Pyridin wird unter FeuchtigkeitsausSchluss 3^ Stunden auf 120ό erwärmt. Das ölige Reaktionsprodukt wird in 100 ml 1-n '" Natronlauge· gelöst. Nach Extraktion mit Aether wird die wässrige Phase mit COg gesättigt und filtriert. Das Filtratwird mit Essigsäure angesäuert. Der ausfallende l-(p-Toluolsulfonyi)-3-(trans-2-hydroxycyclohexyl)-harnstoff kristallisiert beim Stehen und wird aus Essigester umkristallisiert. Das Produkt zersetzt sich ab l60°.
Beispiel 5 :
8 g 4,5-Tetramethyien-2-(p-toluolsulfonylimido)-oxazolldinon werden In I50 ml 2-n Natronlauge etwa 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 2-n Salzsäure angesäuert. Das sich ölig abscheidende Reaktions-
BAD ORIGINAL
produkt kristallisiert beim Stehen/und wird,durch Lösen in Sodalösung und Ansäuern der Lösung mit 2-n Salzsäure umgefällt. Der l-(p-ToluolsulfonylJ^5-(cis-2-h^ schmilzt bei 157-161° (aus Aethanol), Das Ausgangsmaterial; kann wie folgt hergestellt werden:. Λ : , „,; -„.: ^n
Eine Lösung von 10,75 g l-Jod-2-isocyanocyclohexan in 10 ml Aceton wird unter Eiskühlung und starkem Rühren zu einer Lösung von .8,55 g p-Toluolsulfonamid in 100 ml 1-n NaOH/Aceton:(l;l) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0° gerührt und dana,ch der Kristallisation überlassen. Man erhält 4, S-Te-tramethylen-iS- (p-ftpluolsulfonylimido) -oxazqlid inon, Schmelzpunkt 180-3.81° (aus Methan©;!), , ,
Beispiel & ν
5*8 g cis^-Aminocyclohexanol werden in 100 ml absolu tem Benzol;, unter Rühren mit 15 , 7 g K^ (p-Chlorbenzplsulfpnyl) 3,5-dimethyl-l-pyrazolcarboxarai.d versetzt. Das ReaktionsgemiSQh wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann auf gearbeitet. Man erhält l-(p-Chlorbenzplsulfonyl)-3-(cis-2-hyi droxy-cyclohexyl)-harnstoff, der mit dem gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist·
..-■■ Das als, Ausgangsmaterial verwendete N-(p-Chlorbenzolsulf pnjtl■)-^,Sr-dlm^thyl-lr-pyrazolcarbpxamid kann_ wie- T olgt,: r. hergestellt werden:
2u 10,1 g 3,5-Dimethylpyrazol in 200 ml absolutem Benzol werden 19>7 S p-Chlorbenzolsulfonyllsocyanat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen mit Petroläther versetzt, wobei das N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-3,5-dimethyl-l-pyrazolcarboxamid kristallisiert. Schmelzpunkt 125-135°.
Beispiel 7
In Analogie zu Beispiel 6 wird aus N-(p-Toluolsulfonyl)-3,5-dimethyl-l-pyrqzolylcarboxamid und trans-2- Aminocyclopentanol der l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(trans-2-hydroxy-cyclopentyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 145-147°, erhalten.
Beispiel 8
In Analogie zu Beispiel 1 wird aus p-Toluolsulfonylcarbaminsäureimidazolld (aus p-Toluolsulfonamid und Carbonyldiimidazol in situ gebildet) und cis-2- Aminocyclopentanol der 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(cis-2-hydroxycyclopentyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 153-155°, erhalten.
Beispiel 9
6,25 g l-<p-Toluolsulfönyl)^-(cis-2-hydro3cycyclohexyl)-harnstoff (erhalten gemäss Beispiel 1 oder 5) werden in 50 ml
Eisessig .suspendiert. Zu der Suspension wird bei einer Temperatur von nicht über 15° eine Lösung von 2 g Chromtrioxyd in 20 ml Wasser und 0,9 ml konz. Schwefelsäure unter Rühren getropft. Man rührt noch 20 Minuten und engt dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Essigester/Wasser aufgenommen« und mit Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft und liefert l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-oxocyclohexyl)-harnstoff, Schmelzpunkt I65-I670 (aus Aceton-Wasser).
Beispiel 10
Eine Lösung von 20,8 g l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(trans-2-hydroxycyclopentyl)-harnstoff in 400 ml Aceton wird mit einer wässrigen Chromsäurelösung, die .in 100 ml 26,7 g CrO, und 27 ml HpSO2, enthält, bis zur positiven Jod-Stärke-Reaktion versetzt. Man versetzt dann mit ca. 500 ml Wasser zur Lösung der Chromsalze und verdampft das Aceton im Vakuum. Der wässrige Rückstand wird mit Essigester extrahiert, und der Extrakt mit.Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-oxocyclopentyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 157-158° (aus Aceton-Wasser).
Beispiel 11 Zu einer Lösung von 5#75 g trans-2-Aminocyclohexanol
in 30 Ml abs· Dimethylformamid wird nach Zugabe von 7,3 ml
10SI36/U0·
Triäthylamin langsam unter Eiskühlung und Rühren 17 ml ρ-Toluol-
sulfonylisocyanat getropft. Nach 2-tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in 50 ml 2-n NaOH gelöst. Beim Sättigen der Lösung mit scheidet sich ein braunes Harz ab, von dem abdekantiert wird. Nach erschöpfender Aetherextraktion wird die wässrige Lösung mit 2-n Salzsäure angesäuert. Das sich dabei abscheidende ölige
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©,N-Bis-Tosylcarbamoyl-trans^-aminocyclohexanol kristallisiert
, * "ί.ί·ί££W-XIC^.
beim Stehen. Schmelzpunkt nach Umfallen aus verdünnter Natronlauge und Umkristallisieren aus Alkohol 200-205°*
2,55 g OiN-Bis-Tosylcarbamoyl-trans^-aminocyclohexanol und 0,8 g trans-2-Aminocyclohexanol werden mit 2 ml abs. Pyridin 4 Stunden auf 120° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird nach
dem Erkalten mit 20 ml 1-n NaOH versetzt. Nach Filtration wird die Lösung mit COp gesättigt, nochmals filtriert und mit 2-n Salzsäure angesäuert. Der l-(p-Toluolsulfonyl)-J-(trans-2-hydroxycyclohexyl)-harnstoff kristallisiert beim Stehen.
BAD ORIGINAL
3:2
2,4 g Natriumhydrid werden in Form einer 50>l>-igen Suspension in OeI in 80 ml Dimethylformamid eingetragen. Darauf
gibt man, 18,4 g 4-(ß-[2-Methoxy-5-chlor-benzamido]äthyl)benzolsulfonamid unter Rühren zu, wobei die Temperatur auf 45° steigt. Man rührt bei Raumtemperatur, bis alles gelöst ist, kühlt anschliessend auf -l6° und versetzt mit 11 g Carbonyldiimidazol (7&%-ig), so dass die Temperatur nicht über -10° steigt. Naöh 3-stündigem Rühren bei -10° ist bis auf etwas OeI alles gelöst. Man gibt 7,6 g cis-2-Aminocyclohexanol-hydrochlorid zu und lässt über Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen. Anschliessend wird das Lösungsmittel bei 65° Badtemperatur im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 1200 ml 0,1-Natronlauge gelöst. Die
Lösung wird 2 mal mit Aether ausgeschüttelt, danach unter Eiskühlung mit 2-n HCl auf pH 3 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird die Essig- . ester-Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert und liefert 1-[ 4-[2-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)äthyl]phenylsulfonylj -J-hexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 176-177°·
in Analogie zu B6ispiöl 1 wird aus Piper idlnosulf0naaidyS cis-2*AminöÖyalÖhexanol 1-( Pipertidinösu y^iohexyl>iarnstöff:vom;
erhalten.
tO9836/t
Beispiel 14
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man aus Pyrrolidinsulfonamid und cls-2-Aminocyclohexanol l-(Pyrrolidinylsulfonyl)-5-(cis-2-hydroxycyclohexyl)harnstoff vom Schmelzpunkt 140-142° (aus Essigester).
Beispiel 15
0,5 g 4,5-Tetramethylen-N-(N'-p-toluolsulfonylearboxamino)-oxazolldinon werden in 10 ml 1-n Natronlauge gelöst und 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 2-n Salzsäure angesäuert« wobei sich ein OeI abscheidet, das beim Stehen bei Raumtemperatur kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt ist mit der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch.
Beispiel 16
Eine Lösung von 4 g 4,5-Tetramethylenoxazolidinon to 75 ml absolutem Benzol wird alt 6 ml p-Toluolsulfonylisocyanat versetzt und 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird darauf im Vakuum verdampft und der Rückstand aus absolute« Aether und anschllessend aus Methanol umkrietallisiert. Nan
109836/UQt
erhält ^,S-Tetramethylen-N-CN'-p-toluolsulfonylcarboxamino)- oxazolidinon vom Schmelzpunkt 135-Γ580.
Beispiel 17 Tablette Totalgewicht 500 mg
1-(p-Toluolsulfonyl)-J-(cis-2-hydroxy-
cyclohexyl)-harnstoff		 88
Maisstärke 6
Gelatine 5
Talk 1
Magnesiumstearat 600 mg
109836/U08

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Arylsulfonylharnstoffderivaten der allgemeinen Formel
    NH-CO-NH-SO2-R5
    12 1
    in der R Wasserstoff, R eine Hydroxygruppen R und
    2 ^
    R zusammen Oxo; Br Phenyl, das durch Halogen, nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxy-, nieder-Alkylthio-, Acetyl-, Amino-, Acylamino- oder Diacylimidogmppen oder durch Alkoxy-.und/oder Halogen-substituierfces Benzamidoäthyl substituiert sein kann, oder einen f>- oder 6-gliedrigen, N-verknÜpften stickstoffhaltigen hetarocyclischen Ring; und η jj oder k bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) ein reaktionsfähiges Derivat einer Siilfonylcarbaminsäure der allgemeinen Formel II
    R^SO^HHCOOH . Il oder ein Sulfonylisocyanat der allgemeinen Formel III
    ' III
    mit 2-Aminocyclohexanol bzw. -cyclopentanol oder mit 2-Amino
    109836/U08
    cyclohexanon bzw. -cyclopentanon umsetzt, oder dass man b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    0-NH-SO2-R5
    IV
    mit einem Moläquivalent 2-Aminocyclohexanol bzw. -eyclopentanol umsetzt,
    gewünschtenfalls die ringständige Ketogruppe im gemäss a) o erhaltenen Reaktionsprodukt reduziert und dabei erhaltene Isomeren gewünschtenfalls trennt oder eine Hydroxygruppe im Reaktionsprodukt oxydiert; oder dass man c) sine Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI
    ν/
    C=O
    CO-NH-SO2-H-'
    mit Alkali behandelt.
    109836/U08
    Vl
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Sulfonylcarbaminsäurederivat eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha
    Z-CO-NH-SO2-R5 Ha
    in der Jr die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z eine niedere Alkoxy-, Aryloxy-, niedere Alkylthio- oder Arylthiogruppe, einen Imidazolyl-(l)- oder 5,5-di-nieder-Alkylpyrazolyl-(l)-Rest darstellt, verwendet.
    5. Verfahren nach dö.j. Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminoeyelo»vD,anol bzw» -eyclopentanol mit einem Sulfonylcarbaminsäureimidazclid der For'3! Ha, <3a& auch in situ gebildet werden kann, umsetzt.
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3* dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfonylcarbaminsäurederivat der allgemeinen Formel II mit cis-2-Amino-cyclohexanol bzw. -cyclopentanol umsetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminocyclohexanon bzw. -cyclopentanon mit einem Sulfonylisocyanat der Formel III umsetzt.
    109836/U08
    6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI
    \m>
    CONHSO2R-5
    in der Br Phenyl, das durch Halogen, nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxy-, nieder-Alkylthio-, Acetyl-, Amino-, Acylamino- oder Diacylimidogruppen oder durch Alkoxy- und/oder Halogen-substituiertes Benzamidoäthyl substituiert sein kann, oder einen 5- oder 6-gliedrigen, N-verknüpften stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring % und η jS oder 4 bedeutet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    @Γ>
    VII H
    mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Sulfonylcarbaminsäure der allgemeinen Formel II
    R5SO2NH-COOH II
    109836/U08
    oder einem Sulfonylisocyanat der allgemeinen Formal III
    III
    umsetzt.
    BAD ORIGINAL 109836/1403
    7. Eine Verbindung der allgemeinen Pormel
    1 2 12
    in der R i'Jasserstoff, R eine Hydroxy gruppe, R und R
    . zusammen Oxo; R Phenyl, das durch Halogen, nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxy-, nieder-alkylthio-, Acetyl-, Amino-, Acylamino- oder Diacylimidogruppen oder durch. Alkoxy- und/oder Halogen-suhstituiertes Benzamidoäthyl substituiert sein kann, oder einen 5- oder 6-gliedrigen, K-verknüpften stick-,·... stoff haltigen heterocyclischen. Ring; und η 3 oder 4 bedeutet
    84 1-(p-iEoluolsulfonyl)-3-(cis-2-hydr oxy cyclohexyl}-
    harnstoff.
    9. ■ l-(p-Chlorobenzolsulfonyl}-3-(cis-2-hydroxycyclo-
    hexyl)-harnstoff.
    10,1- {p-Ke-ciiylthiobenzolsuif onyl) -3- (cis-2-hy dr oxy-cy clo-
    hexyl)-harnsJGoff,
    i. 1- {p-I'GlLiolsulf onyl )-3- (tr ans-2-hydr oxy cyclohexyl) -
    harnstoff.
    109836/1408
    12· 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(cis-2-hydroxycyclopentyl)-harnstoff.
    13 · 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(trans-2-hydroxycyclopenty1)-harnstoff.
    14- 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-oxocyclohexy1)-harnst ο ff. 15. l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-oxo-cydopentyl)-harnstoff.
    .16» l54-[2-(2-Methoxy-5-chlor"benzamido)äthyl]phenyl-sulfo (cis-2-hydroxycyclohexyl)-harnstoff.
    17· 1-(l-Piperidinsulfonyl)-3-(cis-2-hydroxycyclohexyl)-harnstoff.
    18. 1-(l-?yrroiidinsulfonyl)-3-(cis-2-hydroxycyclohexyl)-harnstoff. ™
    19. Bine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    VI SAD ORIGINAL T
    CONHSO2Ir         109836/1408
    in der R^ Phenyl, das durch Halogen, nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxy-, nieder-Alkylthio-, Acetyl-, Amino-, Acylamino- . oder Diacylimidogruppen oder durch Alkoxy- und/oder HaIogen-substituiertes Benzamidoäthyl substituiert sein kann, oder einen 5- oder 6-gliedrigen, N-verknüpften stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring; und η 3 oder 4 bedeutet.
    20. 4,5-Tetramethylen-N-(Ii'-p-toluolsulfonylcarboxamino) oxazolidinon.
    21, _. Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    IV
    in der R und η die oben angegebene Bedeutung haben.
    22, 0,N-bis-Tosylcarbamoyl-trans-2-aminocyclohexanol.
    23« . Eine Verbindung der allgemeinen Formel
    =N-S02-R-
    109836/U08
    BAD
    in der R ^ und η die obige Bedeutung haben.
    24, 4,5-Tetramethylen~2-(p-toluolsulfonylimido)-oxazolidinon.
    25. N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-3,5--diinethyl-l-pyrazolcarbox-
    109836/1408
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C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
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