AT273154B

AT273154B - Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffderivaten

Info

Publication number: AT273154B
Application number: AT640667A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-08-08
Filing date: 1967-07-10
Publication date: 1969-08-11

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylhamstoffderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffderivaten der allgemeinen Formel
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in der Rl Wasserstoff, R eine Hydroxygruppe, Rl und R2 zusammen Oxo ; ris Phenyl, das durch Halogen, nieder-Alkyl-, nieder-Alkoxy-, nieder-Alkylthio-, Acetyl-, Amino-, Acylamino- oder Diacylimidogruppen oder durch nieder-Alkoxy- und/oder Halogen-substituiertes Benzamidoäthyl substituiert sein kann oder einen 5- oder 6-gliedrigen, N-verknüpften stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring ; und n 3 oder 4 bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonylcarbaminsäure der allgemeinen Formel
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oder ein Sulfonylisocyanat der allgemeinen Formel
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mit 2-Aminocyclohexanol bzw. -cyclopentanol oder mit 2-Aminocyclohexanon bzw. -cyclopentanon umsetzt, eine bei der Umsetzung von 2-Aminocyclohexanol bzw.-cyclopentanol mit einemSulfonylisocyanat erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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mit 2-Aminocyclohexanol bzw.

-cyclopentanol, zweckmässig mit einem Moläquivalent davon, umsetzt, gewünschtenfalls die ringständige Ketogruppe im erhaltenen Reaktionsprodukt reduziert und dabei erhaltene Isomeren gewünschtenfalls trennt oder eine Hydroxygruppe im Reaktionsprodukt oxydiert.

Als reaktionsfähiges Sulfonylcarbaminsäurederivat verwendet man vorzugsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in der Z eine niedere Alkoxy-, Aryloxy-, niedere Alkylthio- oder Arylthiogruppe, einen Imidazolyl- - (1) - oder 3, 5-di-nieder-Alkylpyrazolyl- (l) -Rest darstellt.

Unter niederen Alkylgruppen, die in durch das Symbol R 11 oder Z repräsentierten Resten enthalten sind, sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren Isomeren.

Ein durch das Symbol R 11 dargestelltes Halogenphenyl ist vorzugsweise Chlorphenyl. Eine durch das Symbol Ra dargestellteAcylaminophenylgruppe kann aliphatische oder aromatische Acylreste enthalten.

Beispiele für solche Gruppen sind Acetaminophenyl oder Benzoylaminophenyl. Eine Diacylimidophenylgruppe ist beispielsweise die Phthalimidophenylgruppe. Ein Alkoxy- und ! oder Halogen-substituierter Benzamidoäthylphenylrest ist z. B. der ss- (2-Methexy-5-chlorbenzamido)-äthylphenylrest. Beispiele für 5-oder 6-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Ringe sind Piperidin und Pyrrolidin.

2-Aminocyclohexanon und 2-Aminocyclopentanon werdenvorteilhaft mit einem Sulfonylisocyanat der obigen Formel m umgesetzt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich wasserfreie, nicht hydroxylgruppenhaltige organische Lösungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform ; oder Dimethylformamid.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel na, in der Z für den Imidazolyl- (1)-Rest steht. Zweckmässig setzt man ein Sulfonamid, vorzugsweise als Alkalisalz, mit Carbonyldiimidazol in einem geeigneten, gegenüber Carbonylverbindungen inerten, wasserfreien und nicht hydroxylgruppenhaltigen organischen Lösungsmittel der vorstehend genannten Art um und lässt dann das gebildete Sulfonylcarbaminsäureimidazolid in situ mit 2-Aminocyclohexanol bzw. -cyclopentanol reagieren.

Bei der Verwendung eines cyclischen Aminoketons kann anschliessend die ringständige Ketogruppe in dem erhaltenen Reaktionsprodukt zur Hydroxylgruppe reduziert werden. Dies kann auf an sich bekannte Art, z. B. durch Behandlung mit einem komplexen Metallhydrid, wie Natriumborhydrid, bewerkstelligt werden. Bei der Reduktion erhaltene cis-trans-Isomeren können dann gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation oder durch Chromatographie, getrennt werden.

Anderseits kann eine im Reaktionsprodukt enthaltene Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise, z. B. mittels Chromsäure, zur Ketogruppe oxydiert werden.

Bei der Umsetzung eines Sulfonylcarbaminsäurederivates oder eines Sulfonylisocyanates mit einem 2-Aminocyclohexanol oder-cyclopentanol können Verbindungen der obigen Formel IV erhalten werden.

Diese Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit einem Moläquivalent 2-Aminocyclohexanol bzw.

- cyclopentanol in Verbindungen der Formel I überführen.
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Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées oder Kapseln vorliegen.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : Eine Suspension von 9, 65 g p-Toluolsulfonamid-Natriumsalz in 50 ml Dimethylformamid wird bei-100 mit 8, g Carbonyldiimidazol versetzt. Die Reaktionsmischung wird noch 20 min bei-100 gerührt und dann mit 7,5 g cis-2-Aminocyclohexanol-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Zimmertemperatur aufwärmen, rührt noch 2 h und dampft im Vakuum ein.

Der Rückstand wird in 60 ml l-n Natronlauge aufgenommen. Die Lösung wird mit Äther gewaschen, die ätherische Waschlösung wird mit 40 ml 1-n Natronlauge extrahiert und die vereinigten wässerigen Lösungen werden mit 3-n Salzsäure kongosauer gestellt. Die Lösung wird mit Essigester extrahiert. Auf-

arbeiten des Essigesterextraktes liefert 1- (p-Toluolsulfonyl)-3- (cis-2-hydroxycyclohexyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 156 bis 1600 (aus Äthanol-Wasser).

Beispiel 2 : In Analogie zu Beispiel 1 wird aus p-Chlorbenzolsulfonylcarbaminsäureimidazolid (aus p-Chlorbenzolsulfonamid und Carbonyldiimidazol in situ gebildet) und cis-2-Amino-hexanol der l- (p-Chlorbenzolsulfonyl)-3- (cis-2-hydroxy-cyclohexyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 139 bis 1430, erhalten.
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bis 1440, erhalten.

Beispiel 4 : Ein Gemisch von 7, 8 g p-Toluolsulfonylcarbaminsäureäthylester, 3, 7 g trans- - 2-Aminocyclohexanol und 1, 5 ml absolutem Pyridin wird unter Feuchtigkeitsausschluss 3 h auf 1200 erwärmt. Das ölige Reaktionsprodukt wird in 100 min Natronlauge gelöst. Nach Extraktion mit Äther
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die wässerige Phase mit COausfallende 2- (p-Toluolsulfonyl)-3- (trans-2-hydroxycyclohexyl)-harnstoff tMtalhiert beim Stehen und wird aus Essigester umkristallisiert. Das Produkt zersetzt sich ab 1600.
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identisch ist.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N- (p-Chlorbenzolsulfonyl)-3, 5-dimethyl-l-pyrazolcarbox- amid kann wie folgt hergestellt werden :
Zu 10, 1 g 3, 5-Dimethylpyrazol in 200 ml absolutem Benzol werden 19, 7 g p-Chlorbenzolsulfonylisocyanat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 h zum Rückfluss erhitzt und nach Abkühlen mit Petrol- äther versetzt, wobei das N- (p-Chlorbenzolsulfonyl)-3, 5-dimethyl-l-pyrazolcarboxamid kristallisiert.

Schmelzpunkt 125 bis 1350.
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6 : InAnalogie zuBeispiel5carboxamid und trans-2-Aminocyclopentanol der l- (Toluolsulfonyl)-3- (trans-2-hydroxy-cyclopentyl)- - harnstoff, Schmelzpunkt 145 bis 147 , erhalten.

Beispiel 7 : In Analogie zu Beispiel 1 wird aus p- T oluolsulfonylcarbaminsäureimidazolid (aus p-Toluolsulfonamid und Carbonyldiimidazol in situ gebildet) und cis-2-Aminocyclopentanol der 1- (p- - Toluolsulfonyl)-3- (cis-2-hydroxycyclopentyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 153 bis 1550 erhalten.

Beispiel8 :6,25g1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(cis-2-hydroxycyclohexyl)-harnstoff(erhaltenge- mäss Beispiel 1 werden 50 ml Eisessig suspendiert. Zu der Suspension wird bei einer Tenperatur von nicht über 150 eine Lösung von 2 g Chromtrioxyd in 20 ml Wasser und 0, 9 ml konz. Schwefelsäure un- ter Rühren getropft. Man rührt noch 20 min und engt dann im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Es- sigester/Wasser aufgenommen, und mit Wasser, Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft und liefert 1-(p-Toluolsulfonyl)-3-(2-oxocyclohexyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 165 bis 1670 (aus Aceton-Wasser).

Beispiel 9 : Eine Lösung von 20, 8 g l- (p-Toluolsulfonyl)-3-trans-2-hydroxycyclopentyl)-ham- stoff in 400 ml Aceton wird mit einer wässerigen Chromsäurelösung, die in 100 ml 26, 7 g CrO, und
27 ml Hj ; SO enthält, bis zur positiven Jod-Stärke-Reaktion versetzt. Man versetzt dann mit zirka 500 ml Wasser zur Lösung der Chromsalze und verdampft das Aceton im Vakuum. Der wässerige Rückstand wird mit Essigester extrahiert, und der Extrakt mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 1-(p-Toluolsulfonyl-3-(2-oxocyclopentyl)-harnstof. Schmelzpunkt 157 bis 1580 (aus Aceton-Wasser).

Beispiel 10 : Zu einer Lösung von 5, 75 g trans-2-Aminocyclohexanol in 50 ml abs. Dimethylformamid wird nach Zugabe von7, 5 mlTriäthylamin langsam unter Eiskiihlung und Rühren 17 ml p-Toluolsulfonylisocyanat getropft. Nach zweitägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in 50 ml 2-n NaOH gelöst. Beim Sättigen der Lösung mit COz scheidet sich ein braunes Harz ab, von dem abdekantiert wird. Nach erschöpfender Ätherextraktion wird die wässerige Lösung mit 2-n Salzsäure angesäuert. Das sich dabei abscheidende ölige O, N-Bis-Tosylcarbamoyl- - trans-2-aminocyclohexanol kristallisiert beim Stehen. Schmelzpunkt nach Umfällen aus verdünnter Natronlauge und Umkristallisieren aus Alkohol 200 bis 2050.

2,55G O,N-Bis-Tosylcarbamoyl-trans-2-aminocyclohexanol und 0, 8 g trans-2-Aminocyclohexanol werden mit 2 ml abs. Pyridin 4h auf 1200 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten mit

20 ml l-n NaOH versetzt. Nach Filtration wird die Lösung mit CO2 gesättigt, nochmals filtriert und mit 2-nSalzsäure angesäuert. Der l- (p-Toluolsulfonyl)-3-trans-2-hydroxycyclohexyl)-harnstoff kristallisiert beim Stehen.

Beispiel 11 : 2, 4 g Natriumhydrid werden in Form einer 50%igen Suspension inöl in 80 ml Dimethylformamid eingetragen. Darauf gibt man 18, 4g4- (ss- [2-Methoxy-5-chlor-benzamido]äthyl)- benzolsulfonamid unter Rühren zu, wobei die Temperatur auf 450 steigt. Man rührt bei Raumtemperatur, bis alles gelöst ist, kühlt anschliessend auf-160 und versetzt mit 11 g Carbonyldiimidazol (78%ig), so dass die Temperatur nicht über -100 steigt. Nach dreistündigem Rühren bei-100 ist bis auf etwas Öl alles gelöst. Man gibt 7, 6 g cis-2-Aminocyclohexanol-hydrochlorid zu und lässt über Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen. Anschliessend wird das Lösungsmittel bei 650 Badtemperatur im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 1200 ml 0, 1-Natronlauge gelöst.

Die Lösung wird zweimal mit Äther ausgeschüttelt, danach unter Eiskühlung mit 3-n HCI auf pli 5 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird die Essigesterlösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Acetonitril kristallisiert und liefert 1-{4-[2-(2-methoxy-5-chlorbenzamido)äthyl]phenylsul- fonyl}-3- (cis-2-hydroxycyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 176 bis 1770.

Beispiel 12 : InAnalogie zuBeispiell wird aus Piperidinosulfonamid-Na-salz und cis-2-Aminocyclohexanol 1- (Piperidinosulfonyl)-3- (cis-2-hydroxycyclohexyl) hamstoff vom Schmelzpunkt 159 bis 1610 erhalten.

Beispiel 13 : In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man aus Pyrrolidinsulfonamidund cis-2-Aminocyclohexanol l- (Pyrrolidinylsulfonyl)-3- (cis-2-hydroxycyclohexyl) harnstoff vomSchmelz- punkt 140 bis 1420 (aus Essigester).

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylharnstoffderivaten der allgemeinen Formel EMI4.1 in der Rl Wasserstoff, R ! eine Hydroxygruppe. R1 und R zusammen Oxo ; R3 Phenyl, das durch Halogen, nieder-Alkyh-, nieder-Alkoxyr, nieder-Alkylthio-, Acetyl-, Amino-, Acylamino- oder Diacylimidogruppen oder durch Alkoxy-und/oder Halogen-substituiertes Benzamidoäthyl substituiert sein kann oder einen 5- oder 6-gliedrigen, N-verknüpften stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring ;

und n 3 oder 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonylfonylcarbaminsäure der allgemeinen Formel EMI4.2 oder ein Sulfonylisocyanat der allgemeinen Formel EMI4.3 mit 2-Aminocyclohexanol bzw. -cyclopentanol oder mit 2-Aminocyclohexanon bzw.-cyclopentanon umsetzt, eine bei der Umsetzung von 2-Aminocyclohexanol bzw.-cyclopentanol mit einemSulfonylisocyanat erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> zweckmässig mit einemMol quivalent 2-Aminocyclohexanol bzw. -cyclopentanol umsetzt, gewünschtenfalls die ringständige Ketogruppe im erhaltenen Reaktionsprodukt reduziert und dabei erhaltene Isomeren gewünschtenfalls trennt oder eine Hydroxygruppe im Reaktionsprodukt oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Sulfonylcarbaminsäurederivat eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.1 in der R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z eine niedere Alkoxy-, Aryloxy-, niedere Alhylthio-oderArylthiogruppe, einenImidazolyl- (l)- oder 3,5-di-nieder-Alkylpyrazolyl- (1)-Rest darstellt, verwendet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminocyclohexanol bzw. -cyclopentanol mit einem Sulfonylcarbaminsäureimidazolid der Formel Ha, das auch in situ gebildet werden kann, umsetzt. EMI5.2 fonylcarbaminsäurederivat der allgemeinen Formel n mit cis-2-Amino-cyclohexanol bzw. -cyclopentanol umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassman2-Aminocyclohexanon bzw. -cyclopentanon mit einem Sulfonylisocyanat der Formel III umsetzt.