AT254189B - Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenacylpiperidinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten   3- (3-Hydroxyphenyl) -I-phenacyl-   - piperidinen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   3- (3-Hydroxyphenyl)-1-   phenacylpiperidins. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden durch folgende allgemeine Formel dargestellt, 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
<tb> 
<tb> (3-Hydroxyphenyl)-l-phenacyl-I <SEP> Analgeticum <SEP> ED5o*) <SEP> I <SEP> Toxizität <SEP> LD5o**)
<tb> (mg/kg) <SEP> (mg/kg) <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 3-Dimethyl-3- <SEP> (3-hydroxyphenyl)- <SEP> 
<tb> -1-phenacyl-piperidin-Hydrochlorid <SEP> ..................... <SEP> 1,51 <SEP> > 800
<tb> Morphin <SEP> ...................... <SEP> 2,1 <SEP> 407
<tb> 
 *) Berechnet aus der Reaktionszeit bis zur Schmerzempfindung von Gruppen von 10 Mäusen auf einer heissen Platte bei 55  C. 



   **) Berechnet aus der Sterblichkeit an Gruppen von 5 Mäusen 24 Stunden nach subcutaner Anwendung. 



   Der Erfindung entsprechend, können Verbindungen der Formel I durch Reaktion von Phenacylhalogeniden, wie Phenacylbromid oder-chlorid, mit einer 3-(3-Methoxyphenyl)-piperidin-Verbindung folgender Formel II : 
 EMI1.4 
 

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 worin   Rund R 1 die   oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Kaliumkarbonat, zu der entsprechenden N-Phenyl-Verbindung und anschliessende Hydrolyse des Produktes mit einer Halogenwasserstoffsäure hergestellt werden. 



   Die Reaktion kann günstigerweise in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton, Methanol, Äthanol, Propanol oder deren wässerigen Lösungen vorgenommen werden. Vorteilhaft wird die Reaktion bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt. Kaliumcarbonat kann durch ein anderes säurebindendes Mittel wie Natriumkarbonat, Alkalibikarbonat, Alkalihydroxyd oder organische Basen wie Pyridin ersetzt werden. Ein Überschuss des Ausgangsamins kann ebenfalls zu diesem Zweck verwendet werden. 



  Die überschüssige Menge der Ausgangssubstanz kann dann aus der Reaktionsmischung in Form ihrer N-Acetyl-Derivate entfernt werden. 



   Die   3- (3-Methoxyphenyl)-l-phen cyl-piperidin-Verbindungen,   die nach dem oben erwähnten Verfahren hergestellt werden, werden   d' : nn mit H logenwasserstoffsäuren,   wie Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, hydrolisiert, um durch Spaitung der Ä herbrücke das Endprodukt zu erhalten. Die erfindungsgemäss hergestellten   Verbindungen können   mit nich toxischen pharmazeitisch anwendbaren Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-,   Malein- oder Zitronensäure,   Säureadditionssalze bilden. Beispiele für Ausgangspiperidinverbindungen nach Formel II sind   : 2, 3-Dimethyl-3- (3-methoxy-     phenyl)-piperidin, 3- (3-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-propyl-piperidinund 3-Benzyl-3- (3-Methoxyphenyl)-    2-methyl-piperidin. 



   Sie können z. B. durch Hydrolyse von 2-Benzyl-oder 2-niederes Alkyl-2-(3-methoxyphenyl)-acetonitril hergestellt werden, um die entsprechende Säure zu erhalten, worauf die Säure mit Alkyl-Lithium zum entsprechenden Keton umgesetzt und dieses in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Triton B mit Acrylnitril zur Reaktion gebracht und das Additionsprodukt unter Druck in Gegenwart von Raney-Nickel reduziert wird, um den Piperidinkem zu erhalten. Die folgenden Vorschriften A und B zeigen die Herstellung von 2,3-Dimethyl-3-(3-methoxyphenyl)-piperidin und 3-Benzyl-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpiperidin. 



   Vorschrift A :
50 g   2- (3-Me'i : hoxyphenyl) -propionitril   wurden einer Mischung von 33 ml Eisessig, 36 ml konzentrierter 
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 30 min bei 130   C unter Rückfluss gekocht. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugesetzt und das sich abscheidende Öl mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wurde mit Wasser gewaschen und mit   10% piger   Sodalösung extrahiert. Die wässerige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und wieder mit Äther extrahiert. Nach dem Abdampfen des Äthers wurde der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei 45 g 2-(3-Methoxyphenyl)-propionsäure erhalten wurden (Sp.   156-157   C/2   mm Hg). 



   30 ml absolute Ätherlösung, die 15 g des Produktes enthielt, wurden zu 200 ml absoluter Ätherlösung enthaltend 0, 33 Mol Methyl-Lithium unter Rühren bei 0--5   C während 25 min zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei derselben Temperatur weitere 30 min gerührt und in Ammoniumchloridhältiges Eiswasser gegossen. Die ätherische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit   10% piger   Sodalösung und Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert, wobei   14,   2 3-(3-Methoxyphenyl 
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 der Autoklav 2 h bei 120--130  C geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat zur   Entfernung des Methanols eingeengt.

   Nach Wasserzusatz wurde der Rückstand mit Äther extrahiert.   Der Ätherextrakt wurde mit 10%iger Salzsäure ausgezogen. Der Extrakt wurde mit Kaliumkarbonat alkalisch gemacht und das abgeschiedene Öl mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, wobei 12, 0 g farbloses Öl, nämlich   2, 3-Dimethyl-     3- (3-methoxyphenyl)-piperidin,   erhalten wurden (Sp.   138-140'C/4 mm   Hg). Ein Gaschromatogramm der Substanz lieferte einen einzigen Peak. Das Hydrochlorid wurde nach der Umkristallisation aus Äthanol in Form von farblosen Prismen mit dem Schmelzpunkt   226-228   C erhalten.   



   Analysen : Berechnet als   C14H21NO. HCl  
C   65, 74%,   H   8, 67%, N 5, 48% ;  
Gefunden : C   65, 84%,   H   8, 30%,   N   5, 42%.   



   Vorschrift B :
41 g   2- (3-Methoxyphenyl) -3-phenylpropionitril   wurde zu einer Mischung aus 30 ml Wasser, 42 ml Eisessig und 42 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt und die Mischung 1   h unter Rückfluss   gekocht. 



  Die Reaktionsmischung wurde wie in Vorschrift A behandelt. 37 g   2- (3-Methoxyphenyl)-3-phenyl-   propionsäure wurden erhalten (Sp. 175--185  C/0,4 mm Hg). 50 ml absolute Ätherlösung von 37 g 

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 des Produktes wurde zu einer Lösung von 8, 0 g Lithium und 82 g Methyljodid in 350 ml absolutem Äther bei 2--3  C unter Rühren während 30 min zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 min bei-   5-10   C   gerührt und dann wie in Vorschrift A behandelt.   34,   5 g 3- (3-Methoxy-phenyl)-4-phenylbutan 2-on wurden dabei erhalten (Sp. 136--137  C/0,3 mm Hg). 



   1, 2 ml Triton B wurden zu 65 ml einer Dioxanlösung von 20 g des Produktes zugesetzt. Eine Lösung von 5 g Acrylnitril in 20 ml Dioxan wurden bei 20--36   C zu der Mischung zugetropft und 45 min bei 40   C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde wie in Verfahren A behandelt und 18, 6 g 4-Acetyl-4- (3methoxyphenyl)-5-phenyl-n-valeronitril wurden erhalten (Sp. 119-120  C). 17, 5g Produkt und 13 ml Raney-Nickel wurden zu 90 ml Methanol zugefügt und 1 h auf 110--120  C im Autoklav erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde wie in Verfahren A beschrieben behandelt. 13 g   3-Benzyl-3- (3-methoxyphenyl)-   2-methylpiperidin wurden gewonnen. Das Perchlorat wurde nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Äther als farblose Nadeln mit dem Schmelzpunkt 183--185  C erhalten.

   Analysen : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> als <SEP> CHOgN <SEP> Cl <SEP> 
<tb> C <SEP> 60, <SEP> 68%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 62%, <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 54% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,00%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 54%, <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 50%. <SEP> 
<tb> 
 



   Die folgenden Beispiele zeigen nun die Herstellung der Verbindungen der Formel I aus den Verbindungen der Formel II. 
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 wobei farblose Prismen von   2, 3-Dimethyl-3- (3-methoxyphenyl)-1-phenacyl-piperidin-Hydrobromid   erhalten wurden. Ausbeute : 2, 0 g Fp. 199--201   C.

   Analyse : 
 EMI3.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> als <SEP> C22H27NO2. <SEP> HBr
<tb> C <SEP> 63, <SEP> 15%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 75% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 46%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 58%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 
 EMI3.6 
 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> g <SEP> des <SEP> Hydrobromids <SEP> wurden <SEP> mit <SEP> 48% <SEP> iger <SEP> Bromwasserstonsaure <SEP> behandelt, <SEP> wobei <SEP> iarblose <SEP> NadelnBerechnet <SEP> als <SEP> GsiHsgNO. <SEP> HBr <SEP> 
<tb> C <SEP> 62, <SEP> 37%, <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 48% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62.41%. <SEP> H <SEP> 6.21%.
<tb> 
 



   Hydrochlorid Fp. 224-2280   C aus Äthanol.   



   Beispiel 2   : 1, 7g 3- (3-Methoxyphenyl)-2-methyl-3-n-propylpiperidin   wurden mit   1, 6 g   Phenacylbromid und 1, 7 g wasserfreiem Kaliumkarbonat in 30 ml Aceton gemischt. Die Mischung wurde 10 min gekocht, filtriert und das Aceton abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit 100 ml 5% iger Salzsäure geschüttelt. Der Äther wurde aus der Mischung abgetrennt. 



  Der Rückstand wurde mit Äther gewaschen, mit Kaliumkarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, der Äther abgedampft. Eine geringe Menge von Äther und Petrol- äther wurden langsam zum Rückstand zugefügt, wobei Kristalle von   3- (3-Methoxyphenyl)-2-methyl-l-   phenacyl-3-n-propyl-piperidin erhalten wurden. Ausbeute   1, 2 g,   Fp. 106--114  C. 



   Durch Einengen der Mutterlauge wurden 0, 2 g Substanz erhalten. Das Hydrochlorid wurde, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Äthanol-Äther, in Form farbloser Nadeln mit dem Schmelzpunkt 183--185  C erhalten. Ausbeute 1, 5 g. Die gereinigten Kristalle hatten einen Fp. von 188 bis 190   C. 



   Analyse : Berechnet als C24H32O2NCl.1/2H2O
C 70, 30%, H   8, 11%,   N   3, 41% ;  
Gefunden : C 70, 45%, H   8, 21%,   N   3, 37%.   



   1 g Hydrochlorid wurde 30 min mit 6 ml 47%iger Bromwasserstoffsäure in Essigsäure unter   Rückfluss   gekocht. Nach Entfernung der Lösungsmittel wurde der Rückstand mit Aceton behandelt, wobei Nadeln von 3-(3-Hydroxyphenyl)-2-methyl-1-phenacyl-3-n-propylpiperidin erhalten wurden. Ausbeute   1, 07 g.   Fp.   235-2370 C (umkristallisiert   aus Aceton-Methanol-Äther). Hydrolchorid : Fp. 225--229  C. Ausbeute: 0,9 g. Fp. 219--221  C. Ausbeute 0, 8 g (aus Äthanol-Aceton). Analyse : 
 EMI3.7 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> als <SEP> C23H30O2N <SEP> Cl
<tb> C <SEP> 71, <SEP> 21%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 80%, <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 61% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 16%, <SEP> H <SEP> 7,51%, <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 68%. <SEP> 
<tb> 
 



    Beispiel 3 : 2, 2 g 3-Benzhl-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-piperidin wurden 10 h mit 1, 6 g Phenacylbromid und 2, 0 g wasserfreiem Kaliumkarbonat in 50 ml Aceton unter Rückfluss gekocht. Die Reaktions-   mischung wurde filtriert und das Aceton aus dem Filtrat abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet und der Äther abgedampft. Das zurückbleibende Öl wurde in das Hydrochlorid umgewandelt und aus Aceton-Äther umkristallisiert, wobei farblose Nadeln von 3-Benzyl-3- (3-methoxyphenyl)-2-methyl-1-phenacyl-piperidinHydrochlorid erhalten wurden. Fp. 142--144  C unter Zersetzung.   Ausbeute : 2, 9   g. 

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  Analyse : 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> als <SEP> CHazONCl. <SEP> HzO <SEP> 
<tb> C <SEP> 71, <SEP> 85%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 30%, <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 99% <SEP> ; <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 66%, <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 03%, <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 00%. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.2 
 erhalten (umkristallisiert aus Aceton-Methanol). Analyse : 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> als <SEP> C27H30O2HBr. <SEP> 1/2H2O
<tb> C <SEP> 66,25%, <SEP> H <SEP> 6,38%, <SEP> N <SEP> 2,86% <SEP> ;
<tb> Gefunden: <SEP> C <SEP> 66,60%, <SEP> H <SEP> 6,14%, <SEP> N <SEP> 2,78%.
<tb> 
 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 3-(3-Hydroxyphenyl)-1-phenacyl-piperidinen der allgemeinen Formel I : 
 EMI4.4 
 in der R eine niedere Alkyl- oder eine Benzylgruppe und R   1 eine   niedere Alkylgruppe ist, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Piperidin-Verbindung der allgemeinen Formel II : 
 EMI4.5 
 worin   Rund R 1 die   oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Phenacylhalogenid in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zur Bildung des entsprechenden N-Phenacyl-Derivates zur Reaktion gebracht und das Derivat anschliessend mit einer Halogenwasserstoffsäure hydrolysiert wird, worauf das entstehende Produkt gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz übergeführt wird. 
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Claims (1)

1. Phenacylbromid oder -chlorid verwendet wird.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als säurebindendes Mittel ein Alkalicarbonat, ein Alkalibicarbonat, ein Alkalihydroxyd, eine organische Base, wie Pyridin oder ein Überschuss des Ausgangsamins, verwendet wird.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Phenacylhalogenides mit der Ausgangspiperidinverbindung in einem organischen Lösungsmittel wie Aceton,.

   Methanol, Äthanol, Propanol oder deren wässerigen Lösungen vorgenommen wird.