DE2411848A1

DE2411848A1 - Verfahren zur herstellung eines cyclohexylaminderivats

Info

Publication number: DE2411848A1
Application number: DE2411848A
Authority: DE
Inventors: Arto Karjalainen
Original assignee: Huhtamaki Yhtyma OY
Current assignee: Huhtamaki Oyj
Priority date: 1973-03-15
Filing date: 1974-03-12
Publication date: 1974-09-26
Also published as: AT333249B; JPS5046643A; HU166949B; JPS5328906B2; SE396216B; CH613938A5; RO69817A; ES424272A1; NL7403155A; BG23745A3; SE7513882L; NO139558C; NO139558B; ATA212974A

Description

Verfahren zur Herstellung eines Cyclohexylaminderivats Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen des therapeutisch wertvollen N-(2-Amino-3,5-Dibrombenzyl)-N-Methylcyclohexylamins, welches die Formel hat, sowie seiner Säureadditionssalze.
Die Verbindung ist durch ihre pharmakologischen Eigenschaften bekannt. Sie löst und beseitigt effektiv Schleim aus den Atmungswegen und hat daher ausgedehnte Verwendung in der Herstellung von hustenlindernden Arzneien gefunden.
Die Herstellung des in Frage stehenden substituierten N-Methylcyclohexylamins ist von zahlreichen Veröffentlichungen her bekannt.
Diese zuvor bekannten Herstellungsverfahren weisen jedoch Nachteile auf. Insbesondere ist die Reduktion der Aminogruppe infolge des hohen Preises der zur Anwendung kommenden Katalysatoren und reduzierenden Agenzien unwirtschaftlich.
Nunmehr ist ein Verfahren erfunden worden, nach dem das in Frage stehende Cyclohexylaminderivat mit Leichtigkeit unter Verwendung billiger Ausgangsstoffe mit guter Ausbeute hergestellt werden kann. Das erfindungsgemässe verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Esterderivat des 2-Amino-3,5-Dibrombenzylalkohols mit der Formel worin R1 den Säurerest einer beliebigen organischen oder anorganlschen Säure und (1) R2 und R3 Wasserstoff oder (2) R2 Wasserstoff und einen Acyl- oder be euten 2 und R3 einen Acyl- oder Sulphonylrest/oder (3) R2 und R3 eine Doppelbindung eingehen, worin R4 und R5 einander gleich oder ungleich sind und Wasserstoffatome oder substituierte oder nichtsubstituierte Alky-oder Arylgruppen sind, mit N-Methylcyclohexylamin reagieren lässt, welches die Formel hat, zu einer Verbindung mit der Formel worin R2 und R3 die gleiche Bedeutung wle oben haben, und welcne Verbindung zu N-(2-Amino-3s5-Dibrombenzyl)-N-Methylcyclohexylamin (I) abgebaut wird, wobei R3 einen Acyl- oder Sulphonylrest bezeichnet oder R2 und R3 eine Doppelbindung (III) eingehen, worin R4 und Ru die gleiche Bedeutung wie oben haben, und dass die entstandene Verbindung (I), falls gewünscht, in ihr Säureadditionssalz übergeführt wird.
Die in Frage stehende Reaktion, bei der das Substituieren des Säurerests -O-R1 in besagtem Esterderivat (II) mit N-Methylcyclohexylamin stattfindet und somit Säure frei wird, wird am geeignetsten in Gegenwart einer säurebindenden Subsatnz ausgeführt. Ferner bewerkstelSgt man die Subst Xtion zwecks BeschleunigungBer Reaktion bei erhöhter Temperatur, am-geeignetsten im Kochpunkt der Lösung.
Als Lösungsmittel kann man z.B. N-Methylcyclohexylamin im Ueberschuss oder ein anderes geeignetes Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch verwenden.
Wenn der am Stickstoffatom in Lage 2 im Benzenring des Esterderivats (II) eventuell substituierte Acyl- oder Sulphonylrest oder das fragliche Stickstoffatom eine Imidstruktur (III) bildet, hat dies den L= Zweck zu verhindern, dass das fragliche Esterderivat mit det N-Methy cyclohexylamin (IV) in der Substitutionsreaktion konkurriert. Hierbei wirkt die besagte Acyl- oder Suplhonylgruppe bzw. Iminostruktur als Schutzgruppe für den in Frage stehenden Stickstoff.
Der Acyl- oder Sulphonylrest lässt sich abspalten durch Kochen in einer Säurelösung, wobei sich die gewünschte Aminoverbindung (I) bildet. Die entsprechende Iminostruktur wird bereits bei Zimmertemperatur zur gewünschten Aminoverbindung abgebaut, wenn man verdünnte Säure oder Base zusetzt.
Das entstandene Amin (1) lässt sich mit Leichtigkeit in seine Säureadditionssalze überführen, indem man es mit gewünschter anorganische) oder organischer Säure in einem geeigneten Lösungsmittel reagieren lässt.
Das in einer günstigen Ausführungsform der Erfindung zur Verwendung kommende Esterderivat des 2-Amino-3,5-Dibrombenzylalkohols ist eine Verbindung mit der Formel worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat. Es ist nämlich festgestellt worden, dass man in geeigneten Reaktionsverhältnissen gute Resultate auch ohne Schützen der Aminogruppe im fraglichen Esterderivat erzielt. Dies ist auf die schwache Basizität der besagten Aminogruppe zurückzuführen.
Die Erfindung kann mit Vorteil auch so angewandt werden, dass das zu Verwendung kommende Esterderivat (II) des 2-Amino-3,5-Dibrombenzylakohols durch Esterifizieren aus dem entsprechenden 2-Amino-3,5-Dibrombenzylalkohol mit der Formel gebildet wird. Hierbei kann man das Esterifizieren des fraglichen Benzylalkohols (IX) und die Reaktion des entstandenen Esterderivats (II) mit N-Methylcyclohexylamin (IV) zur gewünschten Aminoverbindung in einer einzigen Phase ohne Isolieren der Zwischenprodukte der Reaktion erfolgen lassen. Wenn man zum Esterifizieren den betreffenden Benzylalkohol und ein Säurehalogenid der gewünschten Säure benutzt, wie z.B. Tocylchlorid, so entsteht das Esterderivat bei Zimmertemperatur in Anwesenheit eines Halogenwasserstoff bindenden Stoffs, wie von Pyridin oder Picolin. Man kann halogenwasserstoffbindende Substanz in solcher Menge verwenden, dass sie auch die während der mit N-Methylcyclohexylamin vorzunehmenden Substitutionsreaktion freiwerdende Säure bindet.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1 N-(2-Amino-3,5-Dibrombenzyl)-N-Methycyclohexylamin Man vereinigt 8,4 g 2-Amino-3,5-Dibrombenzylalkohol, 40 ml Aceton, 30 ml abs. Athanol und 10 g Kaliumcarbonat. Das Gemisch darf bei Zimmertemperatur 2 Tage lang stehen; es wird filtriert und die Lösungsmittel werden abgedunstet. Zusatz von 30 ml trockenem Pyridin und 6,3 g p-Toluensulphonylchlorid in kleinen Gaben, so dass die Temperatur nicht über 25 0C hinausgeht. Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht. Zusatz von 10 g N-Methylcyclohexylamin sowie von 50 ml Dimethylformamid und Sieden der Mischung während 2 Stunden.
Eindunsten und Aufnehmen des Rückstands in Äthylalkohol. Bei Zusatz von Salzsäure fällt das Hydrochlorid des Erzeugnisses aus, das aus Athanol rekristallisiert werden kann (Ausbeute 10 g, Smp. 236-2380c) Beispiel 2 N-(2-AIaino-3,5-Dibrombenzyl)-N-MethylcycloheXylamin Man gibt zu einer Lösung in abs. Pyridin (100 ml) von 2-Amino-3,5-Dibrombenzylalkohol (28,1 g 2 g p-Toluensulphonylchlorid in kleinen Gaben zu, so dass die Temperatur nicht über 25 0C hinausgeht.
Rühren bei Zimmertemperatur während 2 Tagen. Zusatz von 28 g N-Methylcyclohexylamin sowie von 10 ml Dimethylformamid und sieden des Gemisches während 2 Stunden. Eindunsten und Aufnehmen des Rückstands in Chloroform.. Die Chlorßformschicht wird mit Natriuraticarbonat und Wasser gewaschen und eingedunstet. Zusatz von 50 ml conc.
Schwefelsäure und Erhitzen des Gemisches bei 1000C während 1 Stunde.
Abkühlen und Basischmachen mit Natriumhydroxyd sowie Extraktion des Erzeugnisses in Chloroform. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit Natriumsulphat getrocknet und eingedunstet. Der ölige Rückstand wird in 50 ml abs. Äthanol geLöst. Bei Zusatz von conc.
Salzsäure kristallisiert das Hydrochlorid, das aus Äthanol rekristallisiert werden kann (Smp. 235-237° ).
Beispiel 3 N- ( 2-Amino-3 , 5-Dibrombenzyl)-N-Methylcyclohexylamin Man gibt zu einer Lösung (300 ml) in abs. ,y-Picolin von 2-Amino-3,5-Dibrombenzylalkohol (60 g) 45 g p-Toluensulphonylchlorid in kleinen Gaben zu, so dass die Temperatur nicht über 25 0C hinausgeht.
Rühren bei Zimmertemperatur während 2 Stunden. Zusatz von 130 N-Methylcyclohexylamin sowie von 350 ml Dimethylformamid und Sieden des Gemisches während 2 Stunden. Eindunsten und Zusetzen zum Rückstand von 150 ml 17%igen HCl-Athanols und von 5 ml Wasser. Das Gemisch wird auf etwa 70 0C erwärmt und eine halbe. Stunde umgerührt.
Zusatz von 100 ml äthanol, abkühlen lassen und Filtrieren. Man erhält 55 g Hydrochlorid des N-(2-Amino-3,5-Dibrombenzyl)-N-Methylcyclohexylamins (Smp. 236238O). Die Verbindung kann aus lVasser-Äthanolmischung rekristallisiert werden.
Beispiel 4 Man gibt ztiner Lösung (300 ml) in abs. ß-y-Picolin von 2-Amino-3,5-Dibrombenzylalkohol (60 g) 55 g 3,5-Dinitrobenzplchlorid in kleinen Gaben zu, so dass die Temperatur-nicht über 25 0C hinausgeht.
Nach dem Zusatz fährt man mit dem Umrühren 2 Stunden fort. Zusatz von 130 g N-Methylc clohexylamin und 350 ml Dimethylformamid und Sieden der Mischung während 5 Stunden. Eindunsten und Zusetzen zum Rückstand von 150 ml 17%igen HCl-Äthanols und von 5 ml Wasser. Die Mischung wird auf etwa 70°C erwärmt und eine halbe Stunde umgerührt. Zusatz-von 100 ml ethanol, erkalten lassen und Filtrieren. Der Niederschlag wird in Natriumhydroxyd aufgeschlämmt und das Erzeugnis in Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und eingedunstet.
Der Rückstand wird in Äthanol aufgenommen und das Erzeugnis durch Zusetzen von conc. Salzsäure ausgefällt. Man rrh-ält 40 g reines Hydrochlorid des N-(2-Amino-3 ,5-Dibrombenzyl)-N-,Methylcyclohexylamins (Smp. 236238O).

Claims

Patent ansprüche

I; Verfahren zum Herstellen von therapeutisch wertvollem N-(2-Amino 3,5-Dibrombenzyl)-N-Methylcyclohexylamin mit der Formel sowie seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Esterderivat des 2-Amino-3,5-Dibrombenzylalkohols mit der Formel worin R1 den Säurerest einer beliebigen organischen oder anorganlschen Säure und (1) R2 und R3 Wasserstoff oder (2) R2 Wasserstoff und R3 einen Acyl- oder Sulphonylrest bezeichnen oder (3) R2 und R3 eine Doppelbindung eingehen, worin R4 und R5 untereinander gleich oder ungleich sind unc Wasserstoffatome oder substituierte oder unsubstituierte Alkyl- oder Arylgs ppen sein können, mit N-Methylcyclohexylamin mit der Formel zu einer Verbindung reagieren lässt, welche die Formel hat, worin R2 und R3-die gleiche Bedeutung wie oben haben, und die 2U N-(2-Amino-3,5-Dibrombenzyl)-N-Methylcyclohexylamin (I) abgebaut wird, wobei R3 einen Acyl- oder Sulphonylrest bezeichnet oder R2 und R3 eine Doppelbindung (III) eingehen, worin R4 und R5 die gleiche Bedeutung wie oben haben, und dass die entstandene Verbindung(I) gegebenenfaXls in ihr Säureadditionssalz übergeführt wird.

2, Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das zur Anwendung kommende Esterderivat des 2-Amino-3,5,Dibrombenzylalkohols eine Verbindung mit der Formel ist, worin R1 und R3 die gleiche Bedeutung wie oben haben.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das zur Anwendung kommende Esterderivat des 2-Amino-3,5-Dibrombenzylalkohols eine Verbindung mit der Formel ist, worin R1 R4 und R5 die gleiche Bedeutung wie oben haben.

4. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das zur Anwendung kommende Esterderivat des 2-Amino-3,5-Dibrombenzylalkohols (II) eine Verbindung mit der Formel ist, worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat.

5. Verfahren gemäss irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet ? dass das zur Anwendung kommende Esterderivat des 2-Amino-3,5-Dibrombenzylalkohols (II) durch Esterifizieren aus dem entsprechenden 2-Amino-3,5-Dibrombenzylalkohol mit der Formel gebildet wird.