DE2231985A1

DE2231985A1 - Pyridylthioharnstoffderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Info

Publication number: DE2231985A1
Application number: DE2231985A
Authority: DE
Inventors: Ikuo Matsumoto; Masao Okazawa
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1971-07-01
Filing date: 1972-06-29
Publication date: 1973-01-11
Also published as: SU520043A3; JPS5544069B1; DE2231985C3; FR2143702B1; DE2231985B2; GB1341339A; FR2143702A1; US3784632A

Description

BU - 4
1A - 362

BAMU PHARMACEUTICAL CO., LTD., Tokyo , Japan HIROYOSHI HIDAKA, Nagoya-shi, Japan

Pyridylthioharnstoffderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Die Erfindung betrifft Pyridyl thioharnstoff derivate, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neuePyridylthioharnstoff derivate zu schaffen, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben und eine Verwendung derselben.

Die erfindungsgemäßen Pyridylthioharnstoffderivate haben die Formel

(I)

12
wobei R und R Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder

ο '

1 ο

Ilydroxyalkylgruppen bedeuten oder wobei R und R gemeinsam

rait ('*■ ■ Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring bilden.

Die f■ indungsgemäßen Pyridylthioharnstoffderivate können durch '»Setzung von Bis(alkyl-dithiocarbamat)-derivaten der Forme I:

(ID

wobei R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit Ammoniak oder j einem Amin der Formel

R¹R²NH (III) >

1 2

wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Diese Reaktion kann durch, die folgende Reaktionsformel dargestellt werden:

Verbindung (II) + 2 Verbindung (III) *■ Verbindung (I) + 2 RSH,

Diese Reaktion verläuft leicht. Im allgemeinen kann die Verbindung gemäß Formel (I) durch Erhitzen einer Mischung der Verbindung (II) mit mehr als 2 Äquivalenten der Verbindung der Formel (III) während einer kurzen Zeitdauer mit hoher Ausbeute erhalten werden. Wenn als Verbindung gemäß Formel (III) eine stark basische Verbindung gewählt wird, so findet die Reaktion schon bei Zimmertemperatur statt. '

Erfindungsgemäß kann die Verbindung gemäß Formel (II) hergestellt werden, indem man 2,6-Diaminopyridin mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base (Alkali) umsetzt, wobei ein Bis(dithiocarbamat)-derivat erhalten wird, welches sodann mit einem Alkylierungsmittel zur Durchführung der S-Alkylierung

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umgesetzt wird. Typische Basen, welche sich für dieses Verfahren eignen, umfassen Triäthylamin, Ammoniumhydroxid, Natrium-

j amid oder Kaliumhydroxid oder dergleichen. Die Reaktion kann ,

j I

durch folgendes Reaktionsschema dargestellt v/erden: i

2CS₂ -i- 2(C₂H^)₃N >

(IV) 2(C₂H₅J₃NH⁺

Wenn die Verbindung (IV) mit einem Alkylierungsmittel, wie z.B. Methyljodid, Äthylbromid, Dimethylsulfat oder Alkyl-p-toluolsulfonat umgesetzt wird, so findet die S-Alkylierung leicht statt und man erhält ein Bis(alkyl-dithiocarbamat)-derivat der Formel (II). Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nicht immer erforderlich, ein Lösungsmittel V·* der Umsetzung der Verbindung (II) mit Ammoniak oder einem Amin der Formel (III) zu verwenden. Es ist jedoch möglich, die Reaktion nach Verdünnung mit einem Alkohollösungsmittel oder einem wässrigen Lösungsmittel durchzuführen. Die Aminolysereaktion kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Im allgemeinen wird jedoch die Reaktion unter Erhitzen auf 40 - 120 ⁰C beendet.

Die erfindungsgemäßen Pyridylthioharnstoffderivate können ferner durch Umsetzung von 2,6-Di(isothiocyanate)-pyridin der Formel

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mit einem Dialkylamin der Formel

R¹R²NH

1 2

wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin ist eine neue Verbindung. Diese kann leicht aus 2,6-Diaminopyridin über 2,6-Pyridyl-bis(triäthylammonium-dithiocarbamat) durch Umsetzung mit Phosgen herge-

12

stellt werden. Es ist bevorzugt die Reste R und R des Dialkylamins unter den niederen Alkylgruppen auszuwählen, wie Methyl-, Äthyl- und Propylgruppen. Das 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin ist in V/asser stabil, es reagiert Jedoch leicht j mit einem Amin, wobei das Thioharnstoffderivat entsteht. j Demgemäß kann die Reaktion des 2,6-Di(isothiocyanate)-pyridine j ■mit Dimethylamin bei Zimmertemperatur in einem wässrigen Lö- j sungsmittel durchgeführt werden. Das erhaltene Thioharnstoff- > derivat kann leicht nach herkömmlichen Umkristallisationsmetho- ! den gereinigt werden". ■ i

Beispielsweise kann das erhaltene Thioharnstoffderivat in . Wasser unlöslich sein. Dann wird es aus der Reaktionslösung ausgefällt, das Produkt wird filtriert und aus Methanol zur Reinigung umkristallisiert.

Sofern in dieser Beschreibung Alkylgruppen oder Hydroxyalkylgruppen genannt sind, handelt es sich vorzugsweise um solche mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 7 und speziell mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Die Reste R und R können gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring bilden. Dieser kann aromatisch oder aliphatisch, gesättigt oder ungesättigt sein.¹ Er umfaßt vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoff atome, und insbesondere 4 oder 5 Kohlenstoff -

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atome. In dem heterozyklischen Ring können insbesondere bis zu 3 Stickstoffatome, sowie 1 Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom vorhanden sein.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1

5,5 g 2,6-Diaminopyridin wurden in 125 ml Aceton aufgelöst und mit 20 g Triäthylamin und 20 ml Schwefelkohlenstoff versetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur während 48 h gerührt, wobei 13,7 g (Ausbeute 57,5 /0 Bis(triäthylammoniumdithiocarbamat) der nachstehenden Formel in Form gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 110 ⁰G (Zersetzung) ausgefällt wurden.

SCNft

(IV)

Bei Erhitzung dieser Verbindung mit Alkohol findet die nachfolgende Zersetzungsreaktion leicht statt:

Verbindung (IV)

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Das erhaltene Mono(triäthylammonium-ditMocarbamat) liegt in ; Form von Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 97 - 98 ⁰C (Zersetzung) lind mit einer Infrarotabsorptionsbande bei

—1 ■

1625 cm vor. Somit kann die letztere Verbindung der Identifikation der ersteren Verbindung (IV) dienen. ]

18,5 g der Verbindung (IV) wurden in 500 ml Methanol suspendiert und mit 12 g Methyljodid versetzt und bei Zimmertemperatur umgerührt. Zunächst bildete die Mischung eine Lösung, worauf sich Kristalle abschieden. Nach 2-stündiger Reaktion wurde j das Methanol abdestilliert und des Produkt wurde mit Wasser ge- ' waschen und mit Benzol gewaschen und man erhielt 10,1 g (Ausbeute 87 ^c/o) einer Verbindung der nachstehenden Formel (Ha) Verbindung II, wobei R = GIL· ist). V/enn die Verbindung (Ha) aus Aceton umkristallisiert wird, so erhält man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 130,5 - 131 ⁰G.

CH3SCNH^^· W/ NHCSCH₃ (Ha)

Elementar-Analyse:

G H N

berechnet 37,33 # 3,83 '/° 14,51 $>

gefunden 37,37 % 3,91 # 14,51 ^

Wenn die Verbindung (IV) mit Äthylbromid durch Erhitzen bei 40 ⁰C zur Durchführung der S-Alkylierung umgesetzt wird, so j. erhält man die nachstehende Verbindung der Formel (lib)

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(Verbindung II mit R = ^G ₂ ^Hc)» welche einen Schmelzpunkt von 93 - 94 ⁰C hat.

C₂H₅SCNH

(Hb)

Elementar-Analyse: (C

berechnet gefunden

41,61 41,71

4,76 #
4,74 1°

13,24
13,40

40,39 40,23

290 g Bis(methyl-dithiocarbamat)-derivat (Ha) vmrden in 10 ml Methanol aufgelöst und 2 ml einer 3ö$igen wässrigen Methylaminlösung wurden hinzugegeben und das Ganze wurde über Nacht stehengelassen, wobei, sich Kristalle abschieden. Das Produkt wurde aus Methanol umkristallisiert und man erhielt 245 mg (Ausbeute 95,7 i°) eines Thioharnstoffderivats der nachstehenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 225 ⁰C (Zersetzung).

CH3NHCNH

Elementar-Analyse:

berechnet gefunden

42,32 °/o 5,13 42,47 # 4,99

27,43 #.
27,37 $

25,11 25,46

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Beispiel 2

200 mg Bis(äthyl-dithiocarbamat)-derivat (Hb) wurden mit 1 ml einer 30%igen wässrigen Methylaminlösung in Methanol bei Zimmertemperatur über Nacht umgesetzt und man erhielt ein Thioharnstoffderivat der nachstehenden Formel in Ausbeuten von 99 %.

NHCNHCK

Beispiel 3

290 mg BisCmethyl-dithiocarbamat)-derivat (Ha) und 0,4 ml Äthanolamin sowie 10 ml Methanol wurden bei Rückflußtemperatür während 2 h erhitzt und man erhielt 300 mg (Ausbeute 95 "!<>) eines Thioharnstoffderivats der nachstehenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 149 - 150 ⁰C (Zersetzung).

Il P λ Ii
HOCH₂CH₂NHCNh ^n^ nhcnhch₂ch₂oh

Elementar-Analyse: (C₁₁H₁₇NcOoS₉)

j CHN

berechnet gefunden

41	,88 ή	,48 5	,20	io	*	20,	33
41	,97 ?	,66 5	,43	20,	26

ί 5	£ 22
	* 22

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Beispiel 4

290 mg Bis(methyl-dithiocarbamat) der Formel (Ha) und 2 ml einer 40^c/>igen wässrigen Dimethylaminlösung sowie 2 ml Methanol wurden vermischt und über Nacht bei Zimmertemperatur j stehengelassen. Sodann wurde die Mischung 2 h erhitzt und man j erhielt 280 mg (Ausbeute 99 #) eines Thioharnstoffderivate ! der nachstehenen Formel mit einem Schmelzpunkt von 171 j 172 ⁰C.
ι

NHCN(CH₃);

Elementar-Analyse

C H N

berechnet - 46,60 i» 6,04 $> 24,71 % 22,62 # ;

gefunden 46,67 1> 6,08 % 24,75 % 22,74 #

Beispiel 5

290 rag Bis(methyl-dithiocarbamat)-derivat, 0,4 ml Piperidin und ■ 10 ml Methanol wurden vermischt und über Nacht bei Zimmertempe-: ratur stehengelassen. Sodann wurde die Mischung während 2 h ; aufgeheizt und man erhielt 360 mg (Ausbeute 99 °/°) eines Thioharnstoff derivats der nachstehenden Formel. Die Verbindung < wurde aus Benzol umkristallisiert. Sie hat einen.Schmelzpunkt von 175 - 176 ⁰C.

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-ίο- 223Ί985

Elementar-Analyse: (C..„EL,-

H N

berechnet 56,18 fo 6,93 # 19,26 % 17,64 %

gefunden 56,32 # 6,92 i> 19,43 '/° 17,65 '/*

Beispiel 6

290 mg Bis(methyl-dithiocarbamat)-derivat der Formel (Ha), 2 ml 28$ige wässrige Ammoniumhydroxidlösung und 10 ml Methanol wurden vermischt und "bei Zimmertemperatur über Nacht stehengelassen, worauf die Mischung 2 h erhitzt wurde. Auf diese Weise wurden 220 mg (Ausbeute 97 °/°) eines Thioharnstoffderivate der nachstehenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 255 - 256 ⁰C (Zersetzung) erhalten.

NHCNH₂

Elementar-Analyse:

berechnet » 36,98 $> 3,99 ^c/> 28,21 ?'

gefunden " 36,43 i> 4,25 # 28,48 ^a/o

Beispiel 7

5,3 g 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin wurden mit 200 ml einer 15$igen wässrigen Dimethylaminlösung versetzt und 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde' unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit Ä'thyl- aoetat extrahiert und der Extrakt wurde eingeengt und das er-

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haltene Produkt wurde aus Methanol oder Äthylacetat umkristalli-f siert, wobei 6,3 g Pyridyl-thioharnstoff-derivat.der nach- j stehenden Formel mit einem Schmelzpunkt von 171 - 172 ⁰G erhalten wurden.

(CH3) ₂NCNH 'Nn^ NHCN (CH₃) 2

Elementar-Analyse

I berechnet \ gefunden

46	,60	1°	5	,80	1°	24,	40
46	,68	6	,04		24,	71

! Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,6-Di(isothiocyanato)-

pyridin wurde durch Vermischung von 5,5 g 2,6-Diaminopyridin, 6,1 g Schwefelkohlenstoff, 11 g Triäthylamin und 25 ml Äthanol

' bei Zimmertemperatur unter Rühren während 48 h hergestellt.

: Zunächst wurde das 2,6-Diaminopyridin nicht aufgelöst. Es wurde jedoch danach allmählich aufgelöst und es bildete sich eine

j transparente Lösung, wonach sich sch-ließlich gelbe Kristalle abschieden. Nach der Reaktion wurden die Kristalle abfiltriert

! und mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhielt 14,35 g

^: 2,6-Pyridyl-bis{triäthylammonium-dithiocarbamat) mit einem Schmelzpunkt von 95 ⁰C (Zersetzung).

; · 40 g des erhaltenen Dithiocarbamats wurden in 300 ml getrocknetem Toluol unter Rühren aufgelöst und 172 ml einer 10$igen Phosgenlösung in Toluol wurden zu der vorherigen Lösung bei OC gegeben und die Mischung wurde während 1 h bei 0 ⁰C umgesetzt und danach während 12 h bei Zimmertemperatur.· Das Produkt j

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wurde abfiltriert und mit Benzol und Wasser gewaschen, wobei man 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 159 ⁰C (Zersetzung erhielt.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Pyridyl-thioharnstoff-Derivat der nachstehenden Formel:

1 ?
wobei R und R Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder

1 2

Hydroxyalkyl-Gruppen bedeuten oder wobei R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen he.terozyklischen Ring bilden.

2. Verfahren zur Herstellung des Pyridyl-thioharnstoff-Derivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis(alkyl-dithiocarbamat)-derviat der Formel

wobei R eine niedere Alkylgruppe bedeutet oder 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin mit Ammoniak oder einem Amin der Formel

R¹R²NH

1 2
umsetzt, wobei R und R Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppen bedeuten oder wobei R und

2 ·

R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterozyklischen Ring bedeuten, oder daß man 2,6-Diaminopyridin mit Schwefelkohlenstoff und einer Base umsetzt und das entstehende Bis(dithiocarbamat) mit einem Alkylierungsmittel S-alkyliert und danach mit Ammoniak oder einem Amin der Formel R R NH,

1 2

wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.

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-H-

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2,6-Di(isothiocyanato)-pyridin eingesetzt wird, welches durch Umsetzung eines aus 2,6-Diaminopyridin hergestellten 2,6-Pyridyl-bis(triäthylaramonium-dithiocarbamats) mit Phosgen hergestellt wurde. ;

4. Verwendung des Pyridylthioharnstoffderivats gemäß Anspruch als Mittel gegen Entzündungen und Kreislaufstörungen.

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