AT346499B - Verfahren zur herstellung von neuen 4'- alkylderivaten des digitoxigenin-l-rhamnosid-cyclocarbonates - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen 4'- alkylderivaten des digitoxigenin-l-rhamnosid-cyclocarbonatesInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 4'-Alkylderivaten des Digitoxigenin-Lrhamnosid-cyclocarbonats. Die neuen 4'-Alkylderivate des Digitoxigenin-3α-(L-rhamnosido-2',3'-cyclo- carbonats) (= Evomonosid-2', 3'-cyclocarbonat) haben die allgemeine Formel EMI1.1 in der R einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet. Dieseneuen4'-Alkylderivatewerdenerfindungsgemässhergestellt, indemmanEvomonosid-2',3'-cyclocarbonat der Formel EMI1.2 mit der Bedeutung von R als Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen entsprechenden Alkylierungsmitteln behandelt. Zur Alkylierung wird das Evomonosid-cyclocarbonat der Formel (H) beispielsweise mit Alkylhalogeni- den, wie z. B. Methyljodid oder Äthylbromid in Gegenwart von Silbercarbonat bzw. Silberoxyd in inerten or- ganischen Lösungsmitteln, wie z. B. Dtehloräfhan, Methylenchlortd, Benzol oder Toluol, unter Ruhren am Rückfluss erhitzt, wobei in einem Soxlethapparat wasserfreies Kalziumsulfat als Wasserfänger benutzt wer- den kann. Die Aufarbeitung kann in üblicher Weise vorgenommen werden. Das beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzte Evomonosid-2', 31-cyclo- carbonat kann hergestellt werden, indem man Digitoxigenin-3α-(L-rhamnosid) (= Evomonosid) mit funktio- nellen, aktivierten Derivaten der Kohlensäure, gegebenenfalls in Gegenwart tertiärer organischer Basen, umsetzt. Zur Gewinnung dieses Ausgangsmaterials setzt man vorteilhaft Evomonosid mit Phosgen in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären organischen Base als Protonenfänger um, wobei die benachbarten, cisoiden Hydroxylgruppen im L-Rhamnose-Anteil des Evomonosids mit Phosgen zu den entsprechenden 2',3'-Cyclocarbonaten reagieren. Phosgen wird vorzugsweise in überschüssiger Menge eingesetzt. Als organische Lösungsmittel werden vorzugsweise inerte Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet. Als organische tertiäre Basen benutzt man vorzugsweise Pyridin, Diäthylanilin, <Desc/Clms Page number 2> Chinolin oder Piperidin oder Triäthylamin. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen - 20 und 400C durchgeführt. Man kann aber auch bei tieferer Temperatur als-20 C oder bei höherer Temperatur als 400C arbeiten. Nach erfolgter Umsetzung der 2', 3'-Dihydroxygruppen, die dünnschichtchromatographisch verfolgt werden kann, wird in üblicher Weise durch Eingiessen in Wasser, Extrahieren mit einem organischen Lösungsmittel, Abdestillieren und Umkristallisieren aufgearbeitet. Die Ausbeuten an DC-reinem Produkt belaufen sich bis zu 90% der Theorie. Zu den gleichen Verfahrensprodukten kann man aber auch gelangen, wenn man die vicinalen, cisoiden Hydroxygruppen in 2', 3'-Position an Stelle mit Phosgen mit funktionellen, aktivierten Kohlensäurederivaten umsetzt. Als solche kommen in erster Linie in Frage : N, N'-Carbonyldiamide, N', N'-Carbonyldiimidazole, N, N'-Carbonyl-di-triazolidine, Kohlensäuredialkylester, Kohlensäure-diarylester oder Chlorameisensäurealkylester. Vorzugsweise werden benutzt :N,N'-Carbonyldiimidazol, Dimethyl-oder Diäthylkohlensäureester, Chlorameisensäuremethyl-oder-äthylester. Bei Umsetzung mit Phosgen oder Chlorameisensäureestern ist die Verwendung tertiärer organischer Basen für einen glatten Reaktionsverlauf unerlässlich, während die Gegenwart dieser Basen im Falle der an- dern funktionellen Kohlensäurederivate nicht unbedingt erforderlich ist. Bei Verwendung von Chlorameisensäureestern in Gegenwart von tertiären Basen ist eine nachfolgende Behandlung mit Alkalien, vorzugsweise Kaliumbicarbonat in Ketonen, wie Aceton, erforderlich. Die gemäss der Erfindung erhaltenen Verfahrensprodukte besitzen wertvolle cardiotonische Wirkungen. So zeigen die Verfahrensprodukte eine positive inotrope Wirkung, die grössenordnungsmässig den eingesetzten Stammverbindungen entspricht. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen liegt darin, dass sie eine gegen- über den eingesetzten Stammverbindungen erheblich geringere Toxizität und somit einen entsprechend verbesserten therapeutischen Index aufweisen. Die Verfahrensprodukte eignen sich daher besonders zur medikamentösen Behandlung von Herzerkrankungen, insbesondere bei Herzinsuffizienz, Tachykardie und Reiz- leitungsstörungen. Zur Behandlung der genannten Herzerkrankungen werden die Wirkstoffe in einer Dosierung zwischen 0, 05 und 1, 0 mg drei-bis fünfmal täglich appliziert. Die Verfahrensprodukte können auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von weiteren herzwirksamen Steroiden verwendet werden. Herstellung von Digitoxigenin-3α-(4-rhamnopyranosid-2',3'-cyclocarbonat). Zu einer Lösung von 1, 04g Digitoxigenin-3α-(L-rhamnosid)(=Evomonosid)in 50 ml Pyridin tropft man unter Rühren bei OOC innerhalb 30 min eine Lösung von 1, 2 g Phosgen in 12 ml absolutem Toluol. Danach rührt man die Reaktionslösung eine weitere Stunde und giesst anschliessend auf 300 ml Eiswasser. Man extrahiert anschliessend mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit wässeriger 5%iger Salzsäure bis PH = 4, wäscht mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung bis pH = 8 und anschliessend mit Wasser bis zum Neutralpunkt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand aus Diisopropyläther zur Kristallisation gebracht. Man erhält 1,12g rohes Evomonosid-2',3'-cyclocarbonat vom Fp. 191 bis 192 C, das an Kieselgel "Merck", 0, 05 bis 0, 2 mm (Säule : 3 x 15 cm) chromatographiert wird. Aufgezogen wird mit Methylenchlorid. Eluiert wird nacheinander mit 750 ml Benzol, 750 ml Methylenchlorid und 1750 ml Methylenchlorid/Methanol =99 : 1. Nach dem Abdestillieren des letzten Eluationsmittels und Umkristallisieren aus CHCl/Äfher erhält man 895 mg DC-einheitliches Evomonosid-2', 3'cyclocarbonat vom Fp. 180 bis 182 C (Koflerbank). Charakter. IR-Banden (KBr) : 3470,1810, 1775,1735, 1615,1250, 1160,1055, 1015,995 cm-1. UV (Methanol) : A... = 217bis 218 m (E = 16300). EMI2.1 Stickstoffatmosphäre unter Rühren 6 h am Rückfluss, wobei die kondensierte Flüssigkeit beim Zurücklaufen eine kleine Hülse mit wasserfreiem Kalziumsulfat passiert. Nach Beendigung der Reaktion filtriert man von den ungelösten Silberverbindungen ab und destilliert die Lösungsmittel des Filtrats im Vakuum ab. Der erhaltene Rückstand wird aus Diäthyläther zur Kristallisation gebracht und aus Methylenchlorid/Diisopropyl- äther umkristallisiert. Man erhält 415 mg Evonomosid-2',3'-cyclocarbonat-4'-methyläther. Schmelzpunkt : 161 bis 1650C (Methanol) EMI2.2
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee | ||
| UEP | Publication of translation of european patent specification | ||
| REN | Ceased due to non-payment of the annual fee |