AT265541B

AT265541B - Verfahren zur Herstellung neuer 1,2α-Methylen-19-nor-testosterone

Info

Publication number: AT265541B
Application number: AT881466A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1966-09-19
Filing date: 1966-09-19
Publication date: 1968-10-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung neuer   1, 2 -Methylen-19-nor-testosterone   
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung   neuerl, 2ct-Methylen-19-nor-testo-   sterone der allgemeinen Formel 
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Die gewünschtenfalls anschliessend durchzuführende   Veresterungs- bzw.   Verseifungsreaktion wird ebenfalls nach an sich bekannten Arbeitsweisen durchgeführt. 



   Die erfindungsgemässen neuen Verfahrensprodukte zeichnen sich durch überlegene anabole Wirksamkeit und gleichzeitig durch eine besonders günstige Dissoziation der erwünschten anabolen Wirkung zur unerwünschten androgenen Nebenwirkung aus, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel des 
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 bol/Androgen-Test ermittelt, wobei als Vergleichswert die Dosis ermittelt wurde, mit der ein Levator- - ani-Gewicht von mindestens 50mg pro 100 g Ratte (anabole Wirkung) erzielt wird ; als Mass der androgenen Wirkung wurde das Samenblasengewicht pro 100 g Ratte in die Tabelle aufgenommen. 



   Tabelle 
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<tb> 
<tb> Dosis <SEP> Lev. <SEP> ani-Gewicht <SEP> Samenblasengewicht
<tb> Substanz <SEP> in <SEP> mg <SEP> in <SEP> mg <SEP> in <SEP> mg <SEP> 
<tb> I <SEP> Testosteronpropionat <SEP> 1 <SEP> 56 <SEP> 529
<tb> II <SEP> 1, <SEP> 2 < x-Methylen-19-nor- <SEP> 
<tb> -testosteron-propionat <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 55 <SEP> 147
<tb> III <SEP> 1, <SEP> 2 < x-Methylen-19-nor- <SEP> 
<tb> - <SEP> testosteron-acetat <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 51 <SEP> 165
<tb> 
 
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sollen in Verbindung mit den in der galenischen Pharmazie bekannten und üblichen Trägersubstanzen zur Herstellung anabol wirksamer, insbesondere subcutan, aber auch oral anwendbarer Arzneimittel dienen.

   Die Ester unter den erfindungsgemässen Steroiden, in denen sich der Esterrest von einer höheren Fettsäure ableitet, sind auf Grund ihrer protrahierten Wirkung insbesondere geeignet zur Herstellung entsprechender Depot-Präparate. 



   Die in den Beispielen genannten Ausgangsmaterialien, für die im Rahmen der Erfindung kein Schutz begehrt wird, werden wie folgt hergestellt : a)   l, 2cx-Methylen-19-nor-5cx-androstan-17ss-ol-3-on-acetat  
Man löst 412 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 7 ml Dimethylsulfoxyd und versetzt diese Lösung mit 46 mg Natriumhydrid unter Stickstoffatomosphäre. Man rührt zirka 25 min unter Stickstoff, gibt 500mg   19- Nor-. . 1-5cx-androsten-17 13-01-3-on-acetat (hergestellt gemäss USA - Patentschrift Nr.   3, 007, 947) hinzu, rührt 5 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff und arbeitet durch Wasserfällung (essigsauer) auf. Man wäscht mit Wasser, trocknet und chromatographiert an 80 g Silicagel.

   Mit Methylenchlorid/Benzol   (l : l)   werden   370 mg 1,2&alpha;-Methylen-19-nor-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-acetat   eluiert. Nach Umkristallisieren aus Essigester schmilzt die Methylenverbindung bei 144 bis   1470C.   
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 Propionsäureanhydrid oder   gemäss   USA-Patentschrift Nr. 3,007,   947]   mit 2,9 g Trimethylsulfoxoniumjodid in 55 ml Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriumhydrid umgesetzt.

   Nach Chromatographie an Silicagel werden 2, 94g   1,2&alpha;-Methylen-19-nor-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-ropionat   erhalten, welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 143 bis 1440C schmilzt. c)   l,     2&alpha;-Methylen-17&alpha;-äthinyl-19-nor-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-acetat  
Man löst 265 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 5 ml Dimethylsulfoxyd, gibt unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 57 mg einer   500/oigen Natriumhydrid-Ölsuspension   hinzu, rührt 20 min unter Stickstoff und versetzt mit 340 mg   17&alpha;-Äthinyl-10-nor-#1-5&alpha;-androsten-17ss-ol-3-on-acetat,   [Eine Lösung von 2 g   17&alpha;-Äthinyl-10-nor-#1-5&alpha;

  -androstan-17ss-ol-3-on   (hergestellt gemäss USA- Patentschrift Nr. 2, 940,989) in 70ml Dioxan wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 0,32 ml Brom innerhalb von 15 bis 30 sec versetzt. Anschliessend wird mit Eiswasser gefüllt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen.]
Ausbeute 2,39 g ; Bromgehalt berechnet 21,01, gefunden 20,   91o   Brom. Das rohe Bromierungsprodukt wird mit 21 ml Dimethylformamid, 8, 1 g Calciumcarbonat und 3,64 g Lithiumbromid 3 h bei   115 C   

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 unter Stickstoff gerührt. Das heisse Reaktionsgemisch wird abgesaugt, die Salze werden mit Dimethylformamid gewaschen. Die Filtrate werden in Eiswasser ausgerührt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Wasser gewaschen. 1, 63 g Rohprodukt vom Schmelzpunkt 164 bis 1750C.

   Nach fraktionierter Filtration an 65 g Silicagel und Umkristallisieren aus Essigester erhält man das reine 17a-Äthinyl-   -19-nor-A 1-5ct-androsten-17ss-ol-3-on   vom Schmelzpunkt 180, 5 bis 182,   50C : E   230 = 10,400. 0,5 g   17a-Äthinyl-19-nor-A-5 < x-androsten-17ss-ol-3-on   werden mit 2 ml Pyridin und 2 ml   Acetanhydrid 7 h   unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung und Umkristallisation aus Hexan erhält man   17&alpha;-Äthinyl-19-nor-#1-5&alpha;-androsten-17ss-ol-3-on-acetat vom   Schmelzpunkt 151,5 bis 1520C. Nach 5stündigem Rühren unter Stickstoff fällt man die Methylenverbindung in essigsaurem Eiswasser aus, filtriert sie ab, wäscht mit Wasser und trocknet.

   Nach chromatographischer Reinigung an 
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Umkristallisierendrostan-17ss-ol-3-on-acetat vom Schmelzpunkt 196,5 bis 197, 50C. d) 1,   2a-Methylen-19-nor-5cx-androstan-17 ss -ol-3-on  
Man löst 265 mg Trimethylsulfoxoniumjodid in 15 ml Dimethylsulfoxyd, gibt unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 57 mg einer   5 Öligen   Natriumhydrid-Ölsuspension hinzu, rührt 20 min unter Stickstoff und versetzt mit 274 mg   19-Nor-A-5a-androsten-17ss-ol-3-on (hergestellt   gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 1079040). Nach 15stündigem Rühren unter Stickstoff fällt man die Methylenverbindung mit essigsaurem Eiswasser aus, filtriert sie ab, wäscht mit Wasser und trocknet.

   Nach chromatographischer Reinigung an Silicagel und/oder Umkristallisieren aus Methanol erhält man   1,2a-Methylen-     - 19-nor-5cx-androstan-17 B-ol-3-on vom   Schmelzpunkt 212,5 bis 2140C. (Die Verbindung wird auch erhalten durch alkalische Verseifung des Acetats oder Propionats.)
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung. 



     B e i s p i e l 1: 1,5 g 1,2&alpha;-Methylen-19-nor-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-acetat(hergestellt   gemäss a) werden in 75 ml   absolutem tert.-Butanol mit 450   mg Selendioxyd und 1 ml Eisessig 24 h unter Rückfluss erhitzt. Es werden dann nochmals 450 mg Selendioxyd nachgegeben, und es wird weitere 24 h erhitzt. Anschliessend wird vom ausgeschiedenen Selen abfiltriert und im Vakuum zur Trockne gedampft. 



  Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und nacheinander mit Kaliumhydrogencarbonatlösung, verdünntem Ammoniak, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Der nach Trocknen und Eindampfen verbleibende Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Man erhält nach Umkristallisieren aus Essigester-Hexan   l,     2ot-Methylen-19-nor-testosteron-acetat vom   Schmelzpunkt 133 bis 135 C. 



     B e i s p i e l 2: 1,5 g 1,2&alpha;-Methylen-19-nor-6&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-propionat   (hergestellt gemäss b) werden analog Beispiel 1 mit Selendioxyd umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält nach Um- 
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 113 bis   114 C.   



    B e i s p i e l 3: 0,8 g 1,2 &alpha;-methylen-17&alpha;-äthinyl-19-nor-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on-acetat(her-   gestellt gemäss c) werden mit 0,8 g 2,3-Dichlor-5, 6-dicyan-benzochinon in 30 ml Dioxan 20 h zum Sieden erhitzt. Dann wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Methylenchlorid ausgezogen und die Methylenchloridlösung über Silicagel fraktioniert filtriert. Nach Eindampfen der Filtrate und Umkristallisieren aus Diisopropyläther erhält man   1,2&alpha;-Methylen-17&alpha;-äthinyl-19-nor-testosteron-acetat   vom Schmelzpunkt 182 bis 1830C. 



   Beispiel   4: 1 g 1,2&alpha;-Methylen-19-nor-5&alpha;-androstan-17ss-ol-3-on   (hergestellt gemäss d) wird mit 1 g 2,3-Dichlor-5, 6-dicyan-benzochinon in 40 ml absolutem Benzol 30 bis 52 h zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsprodukt analog Beispiel 3 aufgearbeitet und aufgetrennt. Man erhält nach 
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2cx-Methylen-19-nor-testosteronaus Essigester bei 219 bis 2220C schmilzt. Die Substanz ist mit der im Beispiel 4 beschriebenen identisch. 
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2cx-Methylen-19-nor-. . 4-andro-2 ml Pyridin und 2 ml Önanthsäureanhydrid 2 h in der Wärme behandelt. Die Reaktionslösung wird dann mit Wasser zersetzt, mit Äther extrahiert.

   Die Ätherlösung wird nacheinander mit verdünnter Schwefel- 

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 säure, verdünnter Natriumcarbonatlösung,   n/l0-Natronlauge   und Wasser gewaschen und nachdem Trocknen bis zur Trockne eingedampft. Man erhält   1, 2cx-Methylen-19-nor-testosteron-önanthat   als Öl. Absorption im ultravioletten Licht : E239 = 13,900. 



     Beispiel 7 : 0, 7g l, 2a-Methylen-19-nor-testosteron (hergestellt nach Beispiel4 oder 5)   werden in 2, 8 ml Benzol und 1, 4 ml Pyridin aufgenommen. Unter Kühlen (-10   bis-5 C)   und Rühren wird eine Lösung von 0, 42 ml Dichloressigsäurechlorid in 1, 4 ml Benzol zugetropft. Nach 4 h bei -5 bis -100C wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt und nacheinander mit Wasser, 2n-Schwefelsäure, Wasser, verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält in nahezu quantitativer Ausbeute   1, 2cx-Methylen-19-nor-testosteron-dichlor-   acetat, welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 145 bis 1460C schmilzt. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung neuer   l, 2cx-Methylen-19-nor-testosterone   der allgemeinen Formel 
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 worin R Wasserstoff oder einen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest und Ri Wasserstoff oder den Rest einer Carbonsäure bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechende, im A-Ring gesät-   tigte 1, 2 < x-Methylen-3-ketosteroide   in an sich bekannter Weise in 4, 5-Stellung dehydriert und gewünschtenfalls anschliessend eine im Primärprodukt anwesende freie 17-OH-Gruppe mit der gewünschten Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat der betreffenden Säure verestert oder eine veresterte 17-OH-Gruppe durch Verseifen freisetzt.

Claims

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 1, 2cx-Methylen-3-ketosteroide mit Selendioxyd dehydriert.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden 1,2α-Methylen-3-ketosteroide mit Chinonen, vorzugsweise 2, 3-Dichlor-5, 6-dicyan-benzochinon, dehydriert.