AT243447B

AT243447B - Verfahren zur Herstellung von in Stellung 11 oxygenierten 16-Pregnenen

Info

Publication number: AT243447B
Application number: AT903761A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1959-01-30
Filing date: 1960-01-26
Publication date: 1965-11-10

Description

Verfahren zur Herstellung von in Stellung
11 oxygenierten i6-Pregnenen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 11-Stellung oxygenierten 16-Alkyl- - 16-pregnenen.

Verfahren zur Herstellung von 16a- oder 16B-Alkylsteroiden sind bekannt. Diese bedingen die Verwendung kostspieliger und gefährlicher Reagenzien, wie organischer Persäuren und Diazomethan. Nach einem Verfahren zur Einführung einer 17-Hydroxygruppe in ein 16-Alkyl-20-ketosteroid wird das 20-Ketosteroid in das 20-Enolacylat umgewandelt und das ungesättigte Enolacylat des 20-Ketosteroids mit einer organischenPersäure, wiePerbenzoesäure, behandelt, um die 17 (20)-Doppelbindung in ein 17 (20)-Epoxyd überzuführen, das zu einem 17a-Hydroxy-16-alkyl-20-ketosteroid hydrolysiert werden kann. Bei andern Verfahren, zur Herstellung von 16ss-Alkylsteroiden wird ein 16-Pregnen-20-on mit einem Diazoalkan, wie Diazomethan, behandelt und die gebildete Alkylenazoverbindung pyrolysiert.

Die genannten Reagenzien sind nicht nur gefahrvoll zu handhaben, sondern bedingen auch sehr hohe Herstellungskosten. Ein Verfahren, bei welchem auf das eine oder beide Reagenzien verzichtet werden kann, ist daher von erheblicher technischer Bedeutung.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von in 11-Stellung oxygenierten 16-Alkyl-16-pregnenen arbeitet ohne die genannten kostspieligen Reagenzien.

Es wurde gefunden, dass in 11-Stellung oxygenierte 3 -Hydroxy- (oder Acyloxy) -16-alkylpregnan-20-one oder deren 20-Enolderivate zu den entsprechenden in 11-Stellungoxygenierten 17-Brom-3-hydroxy- (oder Acyloxy)-16-alkylpregnan-20-onen oder in 11-Stellung oxygenierten 17, 21-Dibrom-3-hydroxy- (oder Acyloxy)-16-alkyl-pregnan-20-onen bromiert werden, die zu in 11-Stellung oxygenierten 3-Hydroxy- - (oder Acyloxy) -16-alkyl-16-pregnen-20-onen dehydrobromiert we... den.

Im Sinne der Erfindung wird unter 3-Acyloxy eine aliphatische Acyloxy-Gruppe und unter 16-Alkyl
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- 5Die Bromierung der in 11-Stellung oxygenierten 3-Hydroxy-(oder Acyloxy)-16-alkyl-pregnan-20-one zu den entsprechenden 17-Monobrom-oder 17, 21-Dibromderivaten wird gewöhnlich in der Weise durch-
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stehenden Katalysators einwirken lässt. Lösungsmittel für die Bromierung sind beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, ferner Essigsäure oder Gemische dieser Verbindungen mit einem niederen Alkanol, wie Methanol. Als Katalysator dient eine starke nichtoxydierende Säure, die das Steroidmolekül nicht abbaut. Hiefür sind beispielsweise Bromwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure und 3, 5-Dinitrobenzolsulfonsäure geeignet. Die Bromierung kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 1000C erfolgen.

Vorzugsweise arbeitet man bei etwa 45-50 C, um die Bromverbindung in optimaler Ausbeute zu erhalten. Bei Verwendung eines 20-Enolderivates bromiert man vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins mit überschüssigem Brom.

Durch Umsetzung von etwa 2 Molen Brom mit 1 Mol 20-Ketosteroid entsteht das 17, 21-Dibromderi- vat. Durch Bromierung des 20-Enolderivates des 20-Ketosteroids entsteht das 17-Monobromsteroid. Bei der Umsetzung von 1 Mol 20-Magnesiumenolat von 3-Acetoxy-16&alpha;-methyl-17(20)-pregnen-11,20-dion, 20-Cadmiumenolat von 3-Acetoxy-16a-methyl-17 (20) -pregnen-ll-on und 3. 20-Diacyloxy-16a : -me- thyl-17 (20)-pregnen-ll-on mit 1 Mol Brom wird durch Isolierung 3-Acetoxy-16 < x-methyl-17a-brom-
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In der zweiten Verfahrensstufe wird ein 17-Bromsteroid, z. B. ein in ll-Stellung oxygeniertes 17-Brom-3-hydroxy- (oderAcyloxy)-16-alkyl-pregnan-20-on oder ein in lu-stellung oxygeniertes 17, 21- - Dibrom-3-hydroxy- (oder Acyloxy)-16-alkyl-pregnan-20-on, zu dem entsprechenden in 11-Stellung oxygenierten 16-Prenen dehydrobromiert.

Das 17-Monobromzwischenprodukt geht bei Behandlung mit einem Dehydrobromierungsmittel, z.B. einem tertiären Amin, wie Pyridin, Lithiumchlorid, in einem N,N-Di-nied.-Alkylamid, wie Dimethylformamid, oder mit Dimethylformamid allein, unmittelbar in das 3-Acyloxy-16-alkylpregnan-20-on über.

Bei Verwendung eines tertiären Amins, wie Pyridin, hält man gewöhnlich das Reaktionsgemisch mehrere Stunden auf Rückflusstemperatur und fällt dann das Produkt mit Wasser aus, das aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert wird.
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wird das Steroid vorzugsweise in einer organischen Lösung kurze Zeit mit wenigstens 2 Molen Alkalijodid dehydrobromiert. Die Art des organischen Lösungsmittels ist nicht entscheidend. In Betracht kommen z. B. niedere aliphatische Ketone, niedere Alkanole oder Gemische dieser Verbindungen mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff, x. B. Aceton, Methanol und Benzol. Nach Abschluss der Reaktion wird das als Nebenprodukt gebildete Natriumbromid etwa durch Abfiltrieren oder in anderer Weise abgetrennt.

Nach Verdampfen des organischen Lösungsmittels im Vakuum verbleibt ein Rückstand, der hauptsächlich aus 3-Acetoxy-11ss-hydroxy-16&alpha;-methyl-16-pregnen-20-on und zu einem geringeren Teil aus der 17-Monobromverbindung als Nebenprodukt besteht. Die 17-Monobromverbindung kann in das gewünschte 16-Pre-
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400C-methyl-16-pregnen-11,20-dion. Wenn das 17, 21-Dibromzwischenprodukt mit Natriumjodid bei höherer Temperatur zusammengebracht : wird, fällt das entsprechende 16-Pregnen als Hauptbestandteil an. Beispielsweise wird 17&alpha;,21-Dibrom-3-acetoxy-16&alpha;-methylpregnan-11,20-dion mit Natriumjodid bei etwa 400C in 3-Acetoxy-16&alpha;-methyl-16-pregnen-11,20-dion als den Hauptbestandteil und in 17-Brom-3- -acetoxy-16&alpha;-methylpregnan-11,20-dion als ein Nebenprodukt übergeführt, das durch Behandlung mit Pyridin bei Rückfluljtemperatnr zu 3-Acetoxy-16ot-methyl-16-pregnen-20-on dehydrobromiert wird.
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Eine Lösung von 1 g 3&alpha;-Acetoxy-16&alpha;

-methylpregnan-11,20-dion in 50 ml Chloroform wird bei 45 bis 47 C mit 13, 7 ml 0, 395 mBrom in Chloroform im Verlauf von 130 min versetzt. Die Lösung bleibt 15 min sich selbst überlassen und wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 40 ml 10'figer Na-
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tg und zweimalNatriumbromid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unter 300C eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 25 ml Äther und 25 ml 10%iger Natriumbisulfitlösung verteilt. Das System wird mit Unterbrechungen geschüttelt, bis die Jodfärbung in der Ätherphase nicht mehr wiederkehrt.

Die Äthcrphase wird dann zweimal mit je 25 ml 2%iger Natriumcarbonatlösung und zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand aus 17-MonobromiG wird in 15 ml trockenem Pyridin gelöst. Die Lösung wird 6 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, sodann abgekühlt, mit 75 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert.

Die vereinigten Chloroformextrakt. e werden nacheinander mit 75 ml Wasser, zweimal mit je 50 ml verdünnter Salzsäure, zweimal mit je 50 ml piger Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit je 75 ml Wasser gewaschen. Beim Eindampfen der Chloroformlösung unter vermindertem Druck bleibt ein Rückstand aus 3&alpha;-Acetoxy-16-methyl-16-pregnen-11, 20-dion. Dieser wird an 20 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd zur weiteren Reinigung chromatographiert.

Nach den obigen Angaben erhält man aus 3-Hydroxy-16&alpha;-methylpregnan-11,20-dion nach der

Bromierung 17,21-Dibrom-3-hydroxypregnan-11,20-dion, das mittels Natriumjodid zu 3-Hydroxy-16- - methyl-16-pregnen-l1, 20-dion dehydrobromiert wird.

Auch andere Ester können bromiert und dehydrobromiert werden, z. B. Propionat, Butyrat und Benzoat.

Durch Bromierung und Dehydrobromierung entstehen die entsprechenden Propionate, Butyrate und Benzoate.
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20-dion,führt werden.

Beispiel 2 : a) 17,21-Dibrom-3&alpha;-acetoxy-16&alpha;-methylpregnan-11,20-dion.

In eine Lösung von 10 g (0, 0258 Mol) 3&alpha;-Acetoxy-16&alpha;-methylpregnan-11,20-dion in 100 ml Chloroform werden bei 270C 52, 7 ml (0, 0516 Mol) 0,98 mBrom in Chloroform in 1 h eingetragen. Die Lösung wird mit 100 ml 10% iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in 100 ml siedendem Methanol aufgeschlämmt und die Aufschlämmung scharf abgekühlt, filtriert, gewaschen und getrocknet. Das erhaltene 17, 21-Dibrom-3oc- -acetoxy-16&alpha;-methylpregnan-3, 20-dion zersetzt sich bei etwa 2150C. b) 3&alpha;-Acetoxy-16-methyl-16-pregnen-11,20-dion.

Eine Lösung von 2 g rohem, wie vorstehend angegeben hergestelltem 17. 21-Dibrom-3ct-acetoxy- -16&alpha;-methylpregnan-3,20-dion und 2 g Natriumjodid in 50 ml Aceton wird 2 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Hiebei tritt Jodfärbung auf und Natriumbromid fällt aus. Die Suspension wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und filtriert. Natriumbromid wird in einer Menge von 0, 63 g erhalten. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand zwischen 75 ml Äther und 50 ml 10loger Natriumbisulfitlösung zur Entfernung des Jods verteilt. Die Jodfärbung kehrt in der organischen Phase nicht wieder, was gewöhnlich bei Gegenwart von 21-Jod-20-ketosteroiden der Fall ist. Die Ätherphase wird
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ze Substanz in 10 ml trockenem Pyridin gelöst und 6 h unter Rückflusskühlung auf Siedetemperatur erhitzt.

Die auf Zimmertemperatur abgekühlte Lösung ergibt beim Verdünnen mit 50 ml Wasser eine Kristallsuspension. Nach scharfem Abkühlen werden die Kristalle geerntet, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
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\ Methanol bei 249 - 11, 20-dion mitCadmiumdimethyl nach den Angaben des nachfolgenden Beispiels hergestellt worden ist, werden 25 ml Essigsäureanhydrid tropfenweise bei Zimmertemperatur eingetragen.

Das Gemisch wird 1 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, auf 10 C abgekühlt, mit einer Lösung von 11, 0 ml konz. Salzsäure in, 47 ml Wasser bei 10 - 200C versetzt und 10 min gerührt, darauf durch Diatomeenerde filtriert und bis zur Erreichung der Neutralisation mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Ätherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vaku-
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20-diacetoxy-17 (20)-pregnen-11-on.-acetoxy-16&alpha;-methylpregnan-11, 20-dion. c) Dehydrobromierung.

Eine Lösung von 1, zo der Substanz nach b) in 10 ml Pyridin wird 6 h unter Rückflusskühlung auf

Siedetemperatur erhitzt, abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden nacheinander mit 100 ml verdünnter Salzsäure, 100 ml piger Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen des Produktes über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Chloroform abgedampft. Der Rückstand besteht
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In eine gerührte Suspension von 13,9 g wasserfreiem Cadmiumchlorid und 0, 705 g wasserfreiem Cuprochlorid in 70, 5 ml wasserfreiem Äther in Stickstoffatmosphäre werden in 5 min 46, 75 ml 3 m Methylmagnesiumjodid in Äther eingetragen. Beim Erhitzen der Lösung für 90 min unter Rückflusskühlung auf Siedetemperatur bildet sich das Methylcadmiumderivat. Eine Lösung von 6,42 g 3a-Acetoxy-16-pregnen-
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19 h gerührt. Das 20-Cadmiumenolderivat von 3a-Acetoxy-16a-methyl-17 (20) -pregnen-ll-on fällt aus. Die Suspension wird durch eine Frittenscheibe, welche in das Gefäss eingesetzt ist, filtriert. Der Feststoff wird mit 100 ml Äther gewaschen und dann in 200 ml Benzol, das 5 ml trockenes Pyridin enthält, von neuem suspendiert.

Eine Lösung von 47 ml 0,383 m Brom in Benzol wird zugesetzt und das Gemisch 4 h
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so viel verdünnte Salzsäure eingetragen, dass der gesamte Feststoff aufgelöst wird. Die Benzolphase wird abgetrennt, mit 300 ml verdünnter Salzsäure, zweimal mit je 200 ml 10% iger Natriumbicarbonatlosung
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eingedampft. Der Rückstand ergibt beim Verreiben mit Äther 17-Brom-3a-acetoxy-16a-methylpregnan- -11,20-don. Etwa 1 g dieser Substanz wird in 10 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Rückflusskühlung auf Siedetemperatur etwa 6 h lang erhitzt, dann abgekühlt und mit 50 ml Wasser verdünnt. Das kristalline Produkt wird gewaschen und getrocknet. Man gewinnt so 3ct-Acetoxy-16-methyl-16-pregnen- -11,20-don.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 16a-Methyl-3-acetoxypregnan-ll, 20-dion kann wie folgt hergestellt werden :
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Die entsprechende llss-Hydroxyverbindungwird in der Weise erhalten, dass man das 20-Semicarbazon von 3-Acetoxy-16cx-methylpregnan-ll, 20-dion herstellt und das 20-Semicarbazon mit Natriumborhydrid in Tetrahydrofuran zur Bildung von 3,11ss-Dihydroxy-16&alpha;-methylpregnan-11,20-dion reduziert, welches
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den kann.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von in 11-Stellung oxygenierten 16-Pregnenen der Formel I : EMI4.7 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 bindung der Formel II : EMI5.2 worin R, R und R die obige Bedeutung haben bzw. ein 20-Enolderivat der Formel IV : EMI5.3 worin R und R die obige Bedeutung haben, M Zink, Cadmium oder Magnesium und X Halogen bedeuten, mit Brom zur Bildung eines 17-Bromsteroids der Formel III : EMI5.4 worin R, R und R3 die obige Bedeutung haben und R1 für Wasserstoff oder Brom steht, umsetzt und das 17-Bromsteroid mit einem Dehydrobromierungsmittel wie tertiäre Amine, Dialkylamide oder Natriumjodid, behandelt.