DE1214226B

DE1214226B - Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-3-keto-delta 4,6-steroiden der Androstan- bzw. egnanreihe

Info

Publication number: DE1214226B
Application number: DES78708A
Authority: DE
Inventors: Dr Howard J Ringold; Dr Francisco Alvarez; Dr James Orr
Original assignee: Syhtex S A
Current assignee: Syhtex S A
Priority date: 1961-07-03
Filing date: 1962-03-28
Publication date: 1966-04-14
Also published as: US3076823A; GB998523A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nuirimer:
Aktenzeichen:
Änrneldetag:
Äuslegetag:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ö-25/05

i 214 226
S787ö8IVb/12o
28. März 1962
U. April 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6-Chlör-3-keto-./J⁴<⁶-steröidvefbindüttgefi derPregnan- und Androstanreihe. Verbindungen dieser Art sind wertvolle therapeutische Mittel, So ist z, B, 17d - Aeetoxy - 6 - ehlor - zi⁴'⁶ - pregnadien-3,20-dion ein aüßeröfdehtlieh wertvolles progestätisches Mittel, ö-Chlor-o-dehydroeörtison ein gutes entzündungshemmendes Mittel. Bm allgemeinen warert jedoch die Verfahren zur Einführung der 6-Chlofgrüppe sehr kompliziert und führten zu verhältnismäßig geringen Ausbeuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes <d⁴-⁶-K.etosteroid gegebenenfalls unter intermediärem Schutz von unter den Reaktionsbedingungen ,nicht inerten Substitueüten mit Chromylchlorid Umsetzt und das erhaltene 6yS-Chlor-7a-hydroxy-3-keto-zl⁴-steroid in an sich bekannter Weise mit einer starken Säure dehydratisiert.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgende Gleichung dargestellt:

Chromylchlorid.

Dehydratisierung

in

Gemäß der obigen Gleichung wird ein 3-Ketozl⁴'⁶-steroid, vorzugsweise ein solches der Pregnan- oder Ättdrostanreihe (I), mit Chromylchlorid zu dem entsprechenden öß-Chlör^a-hydroxy-S-keto-,d ^steroid (II) umgesetzt. Besonders geeignete Steroidausgangsmaterialien sind zJ⁴>⁶-Ändröstadiett-i7/S-ol-3 - on (6 - Dehydrotestostefört), A⁴·⁶ - Androstadien-3,17 -dion (6 - Dehydro - ändröstendionj, zJ⁴-⁶-Pregnadien-3,20-dkm (6-Dehydro-progesteron)^ das 17-Acetat von 2l⁴-⁶-Pregnadien-17/3-öl-3,20-dion Verfahren zur Herstellung von 6-Chlor-3-keto-/d⁴-⁸-steröideii der Androstan- bzw.
Pregäättreihe

Anmelder:

Syhte* S. A.> Mexicd-Tölucä (Mexiko)

Vertreter:

Qi. Ψ. Schalk, Dipi.-Ihg. P. Wirth,

Öipl.-Iüg. G. E; M. Danrienberg

und Df. V. Schfaiied-Köwarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M.; Große Esehenheimer Str. 39

Als Erfiüdei· benannt:
Dr. Howard J. Ringold^ Shrewsbury, Mass.;
Dr. Fraiieisco Alvarez, Pälo Alto, Calif.;
Dr. James Örr, Boston, Mass. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 3. Juli 1961 (121331) --

(6-Dehydro- ^ct-acetöxy-progesteron), 6-Dehydrocortison oder O-Dehydfo-Reichsteins-S. Die beiden letztgenannten Verbindungen können in Form ihrer bekahnten Bismethyleridioxyderivate oder 21-Ester angewendet Werden, um Nebenreaktiohen mit der Nebenkette zu verhindern und höhere Ausbeuten zu gewährleisten. Die gegebenenfalls vorhandene l7a,2Ö;20,21-Bismethylelläiöxygrüppe wird sodann in üblicher Weise wieder abgespalten.

Für die erste Reäktionsstufe Werden das Steroid und das Reaktiönsmittel vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Eisessige Chloroform; TeträcHlörköhlenstöff, Benzol, MethylöHdiehlörid oder Tetrahydrofuran; gelöst. Die Reäktiötistemperätur ist nicht entscheidend und kann zwischen dem Gefrierpunkt und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen. Im allgemeinen werden jedoch die höchsten Ausbeuten bei Temperaturen zwischen —10 und +1Ö°C erzielt. Die Reaktionszeit kann ebenfalls stärk variieren, z. B. zwischen 15 Minuten und 24 Stunden. Kürzere Reaktionszeiten Werden am besten mit höheren Reaktionstemperaturen angewendet, und umgekehrt. Bevorzugt wird eine Reaktionszeit von 1 bis 5 Stunden bei -10 bis +1O⁰C. Das Chröttiylchlorid wird vorzugsweise in einem molaren fb

609554/422

schuß verwendet, d. h. etwa das 1,5- bis lOfache der Menge des als Ausgangsmaterial verwendeten Steroids. Ein besonders geeignetes Verhältnis liegt bei 2 bis 5 Mol Chromylchlorid pro Mol Steroid.

Die zweite Stufe kann mit oder ohne Isolierung der als Zwischenprodukt erhaltenen 6/?-Chlor-7a-hydroxyverbindung durchgeführt werden. So kann die Reaktionsmischung aus der ersten Stufe direkt mit Säure behandelt werden, wodurch eine das 6-Chlor-3-keto-zl⁴'⁶-steroid enthaltende Reaktionsmischung erhalten wird, die dann in Wasser gegossen wird, um die 6-Chlor-3-keto-/l⁴'⁶-verbindung zu extrahieren und zu reinigen. Es ist jedoch auch möglich, die Reaktionsmischung der ersten Stufe in Wasser zu gießen, mit einem organischen Lösungsmittel zu extrahieren und die Lösungsmittellösung dann für die zweite Reaktionsstufe zu verwenden. Die dritte Möglichkeit besteht darin, daß man das Produkt der ersten Stufe vollständig isoliert und dann erneut in einem organischen Lösungsmittel löst und mit Säure dehydratisiert.

Geeignete organische Lösungsmittel für die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens sind z. B. Essigsäure, Chloroform, Methylendichlorid, Äthylacetat oder Aceton. Mineralsäuren oder starke organische Säuren "werden für die Dehydratisierung bevorzugt; besonders geeignete Säuren sind p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Schwefelsäure. Die besten Ergebnisse werden bei Verwendung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in Chloroform erzielt. Diese letztgenannten Säuren können entweder in konzentrierter wäßriger Lösung angewendet werden, oder es kann Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff in die Steroidlösung eingeleitet werden. Die" Menge der verwendeten Säure und die Temperatur und/oder Reaktionszeit sind nicht entscheidend. Vorzugsweise wird bei Zimmertemperatur oder einer Temperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels 30 Minuten bis 3 Stunden umgesetzt. Rückflußtemperatur kann jedoch gleichfalls angewendet werden. Wird gasförmiger Chlor- oder Bromwasserstoff angewendet, so wird die Lösung damit gesättigt. Wird konzentrierte Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure ber nutzt, so muß die Säure in solcher Menge zugeführt werden, daß der pH-Wert der Reaktionslösung wesentlich unterhalb des Neutralitätspunktes bleibt, d. h. unter 3,5. - . .

Es ist bereits bekannt, 6-Chlor-3-keto-zl⁴'⁶-steroide herzustellen, indeni man in 6--Stellung unsubstituierte 3-Ketosteroide mit N-Chloramiden oder -imiden behandelt oder auf diese zuerst -eine Persäure und anschließend Chlorwasserstoffsäure einwirken läßt, wobei zuerst das o-Chlor-V-hydroxysteroid entsteht, das dann entsprechend dehydratisiert wird. Diese Reaktion kann auch, wie das erfindungsgemäße Verfahren, in einem Zuge durchgeführt werden, benötigt jedoch eine Reaktionszeit von 24· Stunden, während erfindungsgemäß die gleichen Endprodukte in einem Bruchteil¹ dieser Zeit erhalten werden können.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

1 '

chlorid in 27 ecm Chloroform wurde auf einmal zugegeben, die Mischung geschüttelt und 3 Stunden auf 0⁰C gehalten. Dann- wurde sie in 11 Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, Natfiumbisülfitlösung und Wasser gewaschen. Durch Eindampfen des Extraktes bis zur Trockne und Umkristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat wurde 6ß-Chlor-7a - hydroxy - 17a - acetoxy - progesteron mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 135°C erhalten; [a]_D = +2° (CHCl₃); X_max = 241 πΐμ (log ε = 2,85). Ausbeute: 78%.

b) Es wurden 2 g des oben beschriebenen Chlorhydrins zu einer Mischung aus 50 ecm Essigsäure und 5 ecm konzentrierter Salzsäure gegeben, die vorher auf eine Temperatur von 70⁰C gebracht worden war. 1 Stunde nach Zugabe des Steroids wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde dann mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisation aus Äthanol wurde 6-Chlor-6-dehydro- 17a- acetoxy-progesteron erhalten-. ■ ·

Diese Verbindung besaß einen Schmelzpunkt von 210 bis 212°C; [ojo = -2° (CHCI₃); ;W=284n^ (löge = 4,34). Ausbeute: 85°/o.

Beispiel 2 '

Es wurden 3 g ö-Dehydro-na-acetoxy-progesteron in 200 ecm Chloroform auf 0°C abgekühlt. Darauf wurde auf einmal eine· Lösung aus 5 molaren Äquivalenten Chromylchlorid in 27 ,ecm Chloroform zugegeben, die Mischung geschüttelt und 3 Stunden auf 0⁰C gehalten. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Rühren in eine Mischung aus 50 ecm Essigsäure und 5 ecm konzentrierter Salzsäure gegeben und auf eine Temperatur von 70° C erhitzt. 1 Stunde nach der Zugabe wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der. organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und· zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisation aus Äthanol wurde 6-Chloro-dehydro-na-acetoxy-progesteron erhalten.

Beispiel3

Es wurden 3 g o-Dehydro-Ha-acetoxy-progesteron in 200 ecm Chloroform auf 0⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 5 molaren Äquivalenten Chromylchlorid in 27 ecm Chloroform wurde auf einmal zugegeben, die Mischung geschüttelt und 3 Stunden auf 0⁰C gehalten. Dann wurde sie in 11 Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, einer Natriumbisulfitlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Der getrocknete Extrakt wurde dann in eine Mischung aus 50 ecm Essigsäure und 5 ecm konzentrierter Salzsäure, die vorher auf eine Temperatur von 70° C erhitzt worden war, gerührt. 1 Stunde nach Zugabe des Extraktes wurde die Mischung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisation aus Äthanol wurde 6-Chlor-6-dehydrorl7a-acetoxy-progesteron erhalten.

Beispiel.!. ^

a)· Es wurden 3 g 6-Dehydro-17a-acetoxy-progesteron in 200 ecm Chloroform auf 0°C'abgekühlt. Eine Lösung aus 5molaren Äquivalenten Chromyl-B e i s ρ i e 1 4

Es wurden. 3 g o-Dehydro-na-acetoxy-progesterön in 200 ecm Chloroform auf -10⁰C abgekühlt. Eine Lösung aus 5 ■ molaren Äquivalenten Chromyl-

chlorid in 27 ecm Chloroform wurde auf einmal zugesetzt, die, Mischung geschüttelt und 5 Stunden auf —10°C gehalten. Dann wurde sie in 11 Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, einer Natriumbisulfitlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Indem zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wurde 6ß- Chlor -la -hydroxy- 17α-acetoxy-progesteron erhalten. Ausbeute: 75%. ■ io.

; B eisp i e1 5

Es wurden 3 g o-Dehydro-Ha-acetoxy-progesteron in 200 ecm Chloroform auf 10⁰C abgekühlt. Eine Lösung von 5 molaren Äquivalenten Chromylchlorid in 27 ecm Chloroform wurde auf einmal zugesetzt, die Mischung geschüttelt und 2^x/2 Stunden auf 1O⁰C gehalten. Dann wurde sie in 11 Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde nacheinander mit Wasser, einer Natriumbisulfitlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Indem bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert wurde, wurde 6ß - Chlor - Ta - hydroxy -17α - acetoxy - progesteron erhalten. Ausbeute: 76%.

Beispiel 6

Es wurden 2 g Chlorhydrin, das gemäß Beispiel 1, a) hergestellt worden war, zu einer Mischung aus 50 ecm Essigsäure und 5 ecm 47%iger Bromwasserstoffsäure gegeben, die vorher auf eine Temperatur von 7O⁰C erhitzt worden war. 1 Stunde nach Zugabe des Steroids wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Durch Auskristallisation aus Äthanol wurde 6- Chlor-6-dehydro- 17a-acetoxy-progesteron erhalten. . .

Beispiel 7 . -.

Es wurden 2 g des gemäß Beispiel 1, a) hergestellten Chlorhydrins zu einer Mischung aus 50 ecm Essigsäure, und 2 ecm konzentrierter Schwefelsäure gegeben, die vorher auf eine Temperatur von 70⁰C erhitzt worden war. 1 Stunde nach Zugabe des Steroids wurde die Lösung in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisation aus Äthanol wurde 6 - Chlor - 6 - dehydro -17a- acetoxy - progesteron erhalten.

Beispiel 8

Es wurden 2 g o/S-Chlor^a-hydroxy-na-acetoxyprogesteron, das gemäß Beispiel 1, a) hergestellt worden war, in 100 ecm Chloroform gelöst, worauf ein langsamer Strom Chlorwasserstoff 5 Stunden .durch die Lösung geleitet wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann in Wasser gegossen, die organische Schicht bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat wurde 6-Chlor-6-dehydro-acetoxy-progesteron erhalten.

Beispiel 9

Gemäß dem Verfahren des Beispiels 1, a) wurden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Ausgangsmaterialien behandelt, wodurch die ebenfalls verzeichneten Zwischenprodukte erhalten wur- °den, die dann gemäß dem Verfahren des Beispiels 1, b) zu den genannten Produkten umgesetzt wurden.

Ausgangsprodukt

Zwischenprodukt Endprodukt

J⁴· ⁶-Androstadien-l 7/f-ol-3-onacetat

17a-Äthinyl-J⁴>⁶-androstadien-17/?-ol-3-on

16a-Methyl-6-dehydro-17a-acetoxy-progesteron

6-Dehydro-Reichsteins-»S«-
diacetat

16a-Methyl-6-dehydrocortisonacetat

6ß-Ch\or- J ⁴-androsten-7a,17/3-diol-3-on-17-acetat

6-Chlor-17a-äthinyl-zl⁴-androsten-7<z,17ß-diol-3-on

6//-ChIo r-16a-methyl-7a-hydroxy-17a-acetoxy-progesteron

6/}-Chlör-7a-hydroxy-Reichsteins-»S«-17,21 -diacetat

16a-Methyl-6/3-chlor-7a-hydroxycortisonacetat

6-Chlor-/J⁴.⁶-androstadien-17/S-ol-3-on-17-acetat;F. = 122 bis 125⁰C;
[ah = +29° (CHCl);
l_max = 284 bis 286 πΐμ (log e 4,33)

6-Chlor-17a-äthinyl-J⁴'⁶-androstadien-17/3-01-3-on; F. = 193 bis 195⁰C;
[a]_B = -57,6°(CHC1₃);

lmax = 286 Πΐμ (log ε = 4,33)

ö-Chlor-loa-methyl-o-dehydro-17a-acetoxy-progesteron;
F. = 195 bis 197°C;
[a]o = +16,9° (CHCI₃);

λτηαχ = 284 Πΐμ (log F = 4,37)

6-Chlor-6-dehydro-Reichsteins-»S«-
diacetat; F. = 248 bis 250⁰C;
[a]_D = +37° (CHCl₃);

lmax = 285 Πΐμ (log F = 4,31)

6-Chlor-1 occ-methyl-o-dehydro-cortisonacetat; F. = 200 bis 202°C;
[a]o = +204° (CHCl₃);

= 280 bis 282 πΐμ (log ε = 4,27)

Beispiel 10

Gemäß den Verfahren der Beispiele 1, a) und 1, b) werden 2 g n^O^O^l-Bismethylendioxy-o-dehydrocortison zuerst in 17,20 ;20,21-Bismethylendioxy-6-chlor~7a-hydroxy-cortison und dann in 17,20; 20,21 - Bismethylendioxy- 6- chlor-6- dehydro- cortison umgewandelt.

1 214116

Eine Mischung von i g der letztgenannten Verbindung in rohem Zustand Und 20 cctti 6ö%iger Ameisensäure würde i Stünde im Wasserbad erhitzt, in Wasser gegössen und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, gut rnit Wässer gewaschen und an der Luft getrocknet. Näeh üblieher Acetylierüng dieser Verbindung" Würde das 2i-Äcetät des ö-Chlör-ö-dehydrö^ortisöns, F-. = 198 bis 200° C, erhalten; [a]_D = +234° (bioxan); λ^_αχ = 282 ϋιμ (log ε - 4,28).

Claims

Patentanspruch^:

1. Verfährefl zur Met stellung voh SMChior-3-ketö-/l⁴'⁶-ste'röiden der Andröstäh- bzw* Prei

iö gnanreihe, dadurch gekeörizeiehnet, daß man ein entsprechendes 3-Ketö-zl⁴'^B-steroid gegebenenfalls unter intermediärem Schütz von ütiter den M.eaktiöhsbe'dihgünge'11 nicht inerten Sübstitüeiiteii mit Chroiilylchlorid umsetzt uhd das erhaltene 6j9-Chlör-7a-hydroxy'3-keto-zl⁴-steröid irx aii sieh rjekärihter Weise iiiit einer starken Säure dehydfatisiert.

Ϊ. Verfahren nach Anspruch 1; dädUreh gekeiinzeibhnet, daß man die Reaktion iil eittenl itierten Lösühgsmittei bei eitler Temperatur zwischen -iö und +10°C durchführt.

3i Verfähreri riäefa ÄtlsprUeh 1 üöd 1, dadurch gekenilzeienheti daß mäii die" feeäktioii mit einem tJbefsehüß; äti Chramehlörid...dürehiuhrt.