DE1443466C

DE1443466C - Verfahren zur Herstellung von 2 En 3 olathern von 2 Formyl 3 oxo 5 alpha sterol den

Info

Publication number: DE1443466C
Authority: DE
Inventors: Derek Ellis Bernard Petrow Vladimir London Burn
Original assignee: The British Drug Houses Ltd , Lon don

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-En-3-oläthern von 2-Formyl-3-oxo-5<i-steroiden, 'die entweder selbst wertvolle biologische Eigenschaften haben oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften geeignet sind. Einige der 2-Formylderivate der nachstehend angegebenen allgemeinen Formel II zeigen bemerkenswerte claudogene Eigenschaften (V. Pet row, J. Pharm. Pharmacol, 12, 1960, S. 704), die diesen Verbindungen z.B. auf dem Gebiete der Veterinärmedizin Bedeutung verleihen. Zwecks Weiterverarbeitung der Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel II kann deren 2-Formylgruppe in eine Methylgruppe umgewandelt oder mit aromatischen Aminen oder mit anderen Carbonylreagenzien kondensiert werden. Die verfahrensgemäß erhaltenen 2-Formylderivate der allgemeinen Formel II können auch mit Hydrazin oder Semicarbazid zu Pyrazolderivaten oder mit Hydroxylamin zu Oxazolderivaten kondensiert, d.h. auf Verbindungen mit wertvollen anabolischen Eigenschaften weiterverarbeitet werden (vgl. Clinton, Manson, Stonner, Beyler, Potts und Arnold, J. Amer. Chem. Soc, 81, 1959, S. 1513; Clinton, Manson, Stonner, Christiansen, Beyler, Potts und Arnold, J. Org. Chem., 26, 1961, S. 279).

Ferner können die verfahrensgemäß erhaltenen 2-Formylderivate der allgemeinen Formel II zu 2-Hydroxymethylderivaten reduziert werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 2-En-3-oläthern von 2-Formyl-3-oxo-5a-steroiden der allgemeinen Formel II

b) ein 3,3-Dialkoxy-5u-steroid der allgemeinen Formel III

(ΠΙ)

worin R einen O-Alkyl-, O-Hydroxyalkyl-, O-Cycloalkyl- oder O-Aralkylrest bedeutet und R₁ Wasserstoff oder ein Methylrest ist, besteht darin, daß man

a) einen entsprechenden 2-En-3-oläther eines 3-Oxo-5//-steroids der allgemeinen Formel I

CH₃

worin R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. ein entsprechendes 3,3-Alkylendioxyderivat mit mindestens 2 Moläquivalenten des sogenannten Vilsmeier-Reagens nach bekannten Methoden behandelt

und daß man den nach a) bzw. b) gebildeten Komplex anschließend in an sich bekannter Weise hydrolysiert.

Vorzugsweise wird die Umsetzung des Ausgangs-2-En-3-oläthers mit dem Vilsmeier-Reagens unter wasserfreien Bedingungen bei oder unterhalb Raumtemperatur durchgeführt und der dabei gebildete Komplex mittels wäßrig-methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert.

Das Vilsmeier-Reagens (siehe z. B. Houben — Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4.Auflage, 1954, Bd. 7(1), S. 29 ff.) wird bekanntlich zur Einführung der Aldehydgruppe in aromatische, quasiaromatische und gewisse heterocyclische Ringsysteme verwendet. Seine Anwendung im Steroidbereich ist bisher nicht bekanntgeworden. Seine erfindungsgemäße Anwendung auf die 2-En-3-olderivate von 3-Oxo-5«-steroiden, auf 3,3-Dialkoxy-5u-steroide und 3,3-Alkylendioxy-5«-steroide führt zu einer wichtigen hochspezifischen und überraschenden Entwicklung der Technik, da die entsprechenden 2-En-3-olacetate (II) von 3-Oxosteroiden, insbesondere von 3-Oxo-5u-ste-

roiden, unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens, keine 2-Formylderivate liefern.

Des weiteren wurde überraschenderweise gefunden, daß die als Ausgangsverbindungen eingesetzten, gegen saure Reagenzien unstabilen 2-En-3-oIäther, 3,3-Dialkoxy-5ri-steroide und 3,3-AlkyIendioxysteroide unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens . nicht gespalten werden.

Das Ausgangsmaterial für die Verfahrensweise a) gemäß der Erfindung bilden die 2-En-3-oläther von im Ring A gesättigten 3-Oxo-5(i-steroiden, welche eine Struktur der allgemeinen Formel I enthalten. Diese 2-En-3-oläther können nach an sich bekannten Methoden erhalten werden, oder sie können, wie nachstehend beschrieben, in situ hergestellt und verwendet werden. So können die 2-En-3-oläther unter anderem durch Methoden hergestellt werden, wie z. B.

worin R und R₁ die oben angegebene Bedeutung haben, mit dem sogenannten Vilsmeier-Reagens nach bekannten Methoden umsetzt oder daß man

a) Umwandlung von im Ring A gesättigten 3-Oxo-5fi-steroiden in 3,3-Dialkoxyderivate der allgemeinen Formel III und anschließende Entfernung von AIkOH durch Pyrolyse oder andere an sich bekannte Methoden, wobei die 2-En-3-oläther der allgemeinen Formel I erhalten

. werden;

b) im Falle der 2-En-3-oläther des 3-Oxoandrostans, -19-norandrostans, -5a-pregnans, -l9-nor-5«-pre-

gnans, -cholestans, rspirostans, -ergostans, -stigmastans und Derivaten derselben sowie analogen Verbindungen können die erforderlichen 2-En-3-oläther der allgemeinen Formel I aus den entsprechenden 3-Oxo- l⁴-steroiden durch Umwandlung in die 3,5-Dien-3-oläther der Partialformel V

R-4

VA/

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, und deren katalytische Hydrierung erhalten werden.

Unter Vilsmeier-Reagens wird im allgemeinen ein Reaktionsteilnehmer verstanden, der aus einem formylierten sekundären Amin und einem Säurehalogenid aus der Gruppe jener Säurehalogenide gebildet ist, die leicht einem nucleophilen Ersatz eines Halogenions bei der Behandlung mit dem N_:Formylderivat eines sekundären Amins unterliegen (s. Bosshard und Zpllinger, HeIv. Chim. Acta; 1959, Bd..42, S. 1659).

Verschiedene Formamide, wie Dimethylformamid, Methyläthylformamid, Diäthylformamid, Methylphenylformamid, Äthylphenylformamid, Formylpiperidin und Formylmorpholin, können angewendet werden. Als Formamid wird Dimethylformamid besonders bevorzugt.

Ferner können außer Phosphoroxychlorid und Phosgen andere saure Reagenzien, wie Phosphoroxybromid und Phosphorpentachlorid, verwendet werden. Thionylchlorid, Oxalylchlorid und ähnliche Säurehalogenide können ebenfalls Verwendung finden. Phosgen wird als Reagens bevorzugt.

Bevorzugtes Verfahren zur Herstellung
der 2-Formylderivate

Bei der verfahrensgemäßen Behandlung von 3,3-Dialkoxyderivaten der allgemeinen Formel III mit dem Vilsmeier-Reagens werden zunächst die entsprechenden 2-En-3-oläther der allgemeinen Formel I erhalten. Diese brauchen nicht isoliert zu' werden, sondern können in situ mit einer weiteren Menge des Vilsmeier-Reagens formyliert werden, wobei die gewünschten 2-Formylderivate der allgemeinen Formel II entstehen.

Bei der verfahrensgemäßen Behandlung eines entsprechenden 3,3-Alkylendioxyderivats mit dem Vilsmeier-Reagens wird zunächst der entsprechende O-Hydroxyalkyl-2-en-3-oläther der allgemeinen Formel I, worin R einen O-Hydroxyalkylrest bedeutet, erhalten. Dieser braucht nicht isoliert zu werden, sondern kann in situ mit einer weiteren Menge des Vilsmeier-'Reagens formyliert werden, um ein 2-Formylderivat der allgemeinen Formel II, worin R einen O-Hydroxyalkylrest bedeutet, zu erhalten.

Ketalderivate der Formel III oder entsprechende cyclische .Alkylenketale werden als Ausgangsmaterialien bevorzugt, da sie im allgemeinen leichter zugänglich sind als die entsprechenden 2-En-3-o!äther der altgemeinen Formel 1. Bei Verwendung solcher Ketalderivate als Ausgangsmaterial ist es notwendig, mindestens 2 Moläquivalente des Vilsmeier-Reagens zu verwenden. Wenn 2-En-3-oläther der allgemeinen Formel I als Ausgangsmaterialien verwendet werden.

ist es im allgemeinen notwendig, mindestens 1 Moläquivalent des Vilsmeier-Reagens einzusetzen.

Die folgenden Reaktionsbedingungen werden zur Umwandlung der 2-En-3-oläther der allgemeinen Formel I in die gewünschten 2-Formylderivate bevorzugt angewendet. Werden Ketald'erivate der allgemeinen Formel III oder entsprechende Alkylenketale angewendet, wird die Menge an Phosgen auf mindestens 2 Moläquivalente erhöht.

ίο Phosgen (im allgemeinen etwa 1 Mol) wird entweder direkt oder gelöst in einem wasser- und hy-. droxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel, z. B. Dioxan oder vorzugsweise ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Äthylendichlorid, bei O" C zu einer Lösung von Dimethylformamid, vorzugsweise in einem der vorstehend genannten chlorierten Kohlenwasserstoffe oder in Dioxan, zugesetzt, wobei die Bildung des Vilsmeier-Reagens erfolgt. Um ein von überschüssigem Phosgen freies Reagens zu erhalten, muß gewährleistet sein, daß nicht weniger als eine äquivalente Menge von Dimethylformamid vorliegt und daß das Reagens unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen hergestellt wird.

Der Steroidausgangsäther wird entweder in Lösung, vorzugsweise in einem der vorstehend genannten halogenierten Kohlenwasserstoffe oder in Dioxan, oder in fein gepulvertem Zustand bei 0⁰C dem Vilsmeier-Reagens zugesetzt. Die Mischung wird vorzugsweise gerührt, wobei fur Feuchtigkeitsausschluß gesorgt wird; man läßt die Reaktion spontan ablaufen, wobei eine Dunkelfärbung der Lösung eintritt und die Temperatur der Mischung ansteigt. Im allgemeinen ist beim Arbeiten mit kleinen Materialansätzen eine Kühlung von außen nicht notwendig; eine solche Kühlung kann jedoch zweckmäßig werden, iwenn die Umsetzung in größerem Maßstab vorgenommen wird. Im allgemeinen ist die Reaktion nach 1 bis 3 Stunden beendet. Die Mischung wird dann zur Zersetzung des Komplexes in wäßrig-methanolische Natriumacetatlösung. gegossen und das Produkt aus der organischen Lösungsmittelschicht isoliert. Die 2-Formylierungsreaktion ist auf Enolderivate der allgemeinen Formel I anwendbar, die zusätzlich weitere Substituenten, wie nachstehend angegeben, enthalten können.

Hydroxylgruppen

Das Vilsmeier-Reagens ist dafür bekannt, daß es freie Hydroxylgruppen formyliert oder durch Halogen ersetzt (s. Houben — Wey 1, a.a. O.). Es ist daher vorteilhaft, Hydroxylgruppen vorher durch Acylierung zu schützen und nachfolgend gewünschtenfalls durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse zu regenerieren.

Dies ist besonders im Falle von 17«-substituierten 17/i-Hydroxyderivaten zweckmäßig.

Hydroxylgruppen in den Stellungen 1, 2 und 4 stören die Vilsmeier-Reaktion. Hydroxylgruppen und funktionelle Abwandlungen derselben, z. B. in den Stellungen 5, 6, U, 12, 15, 16 (einschließlich 16-Hydroxymethyl), 17, 18, 20 und 21 (einschließlich der Kondensationsprodukte von 16«,17a-Glykolen mit

<>5 Carbonylkomponenten), ermöglichen jedoch im allgemeinen die gewünschte Formylierung am Kohlenstoffatom 2. Thiolgruppen in Stellung 16 bleiben unangegriffen.

Carbonylgruppen

Carbonylgruppen, z.B. in den Stellungen 11, 12, 16, 17, 18 und 20, stören normalerweise die Formylierungsreaktionen nicht.

Das Verfahren gemäß der Erfindung wird anschließend an Hand von Beispielen näher erläutert. Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Schutz begehrt.

Carbalkoxygruppen

Carbalkoxygruppen in den Stellungen 13, 16 und 17 oder in der Seitenkette stören die Formylierungsreaktionen nicht. Cyangruppen in den Stellungen 13, 16 und 17 ermöglichen ebenfalls meistens eine normale Formylierung in 2-Stellung.

Alkylgruppen

Alkylgruppen, die sich von solchen in 2-Stellung "5 unterscheiden, insbesondere Alkylgruppen in Stellung 4, 5, 6, 11, 16, 17 und 21, die bis zu 6 Kohlenstoff^ratome enthalten, stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.

Alkenylgruppen

Vinyl- und Allylgruppen in 17-Stellung stören das Verfahren gemäß der Erfindung nicht.

Methylen- und Äthylidengruppen in den Stellungen 6, 11, 16(17), 16 und 17 stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.

Lucton-, Äther- und Spiroketalreste

Spirolactonreste, wie — O ■ CO · CH₂ · CH₂ —; die mit dem C₁₇-AtOm verbunden sind; Äthergruppen in 16-Stellung und Ätherbrücken in 18,20-Stellung, Spiroketalreste, wie sie im Diosgenon vorliegen, stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.

Halogengruppen ^

Chlor-, Brom- oder Fluorsubstituenten in den Ringen C und D oder in der Seitenkette stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.

Ungesättigte Bindungen

Ungesättigte Bindungen in Stellung 9(11), 11, 14. 16 und 17(20) stören das erfindungsgemäße Verfahren nicht.

45

Epoxyde
Entsprechende 16/i-Methyl-16u,l 7//-epoxypregnan-

60

20-on-dcrivatc können in einem Arbeitsgang in die entsprechenden 2-Formylderivate von 17</-Hydroxy-16-methylcnpregnan-20-on unter Verwendung von etwa zwei Molanteilen des Vilsmcier-Reagens um- ⁽>5 gewandelt werden. 16u,l7rj-Epoxypregnan-2()-on-Reste werden in lo/f-Hiilogen-lTri-hydroxypregnan-20-on-Strukturen umgewandelt. B e i s ρ i e I 1

Herstellung von 17f/-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-5f/-pregn-2-en-20-on

CO · CH.,

c OAc

Ketolgruppen

Ketolgruppen in 16,17-, 17,20- und 20.21-Stellung werden vorzugsweise vor der erfindungsgemäßen Umsetzung mit dem Vilsmeier-Reagens aeyliert.

Corticoide Seitenketten

Die corticoide Seitenkette kann durch Acylierung in 21-Stellung, durch Umsetzung mit Formaldehyd unter Bildung des Bismethylendioxyderivats, durch Bildung des 17,21-Cyclocarbonats oder -Acetonids oder durch andere an sich bekannte Methoden geschützt und gewünschtenfalls anschließend regeneriert werden.

Eine Lösung von 5,5 g 17«-Acetoxy-3,3-dimcthoxy-5«-pregnan-20-on (F. = 190 bis 191 C, als Nadeln, [«]? = —4,0 [c = 0,97 in Dioxan], hergestellt aus dem entsprechenden 3-Keton durch Behandlung mit eine Spur Oxalsäure enthaltendem Methanol) in 100 ml trockenem Äthylendichlorid, das eine Spur Pyridin enthält, wird bei O⁰C unter Rühren zu einer Suspension des Komplexes gegeben, der aus 3,3 ml Dimethylformamid und 1,9 g Phosgen in 30 ml trockenem Äthylendichlorid und Erwärmenlassen der Mischung innerhalb von 3 Stunden auf Zimmertemperatur hergestellt worden ist. Eine Lösung von 7,5 g Natriumacetat in 50 ml Methanol und 10 ml Wasser wird zugesetzt und das Rühren eine weitere halbe Stunde fortgesetzt, worauf die Mischung in Wasser gegossen, gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet wird. Der Auszug ergibt einen gummiartigen Rückstand, der aus Dichlormethan—Methanol kristallisiert und 17«-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-5</-pregn-2-en-20-on als" Plättchen mit dem F. 247 bis 250 C, [«]r' = +79,4" (c· =1,2 in Chloroform). /■&"'""= 279 m;x U = 13 910) liefert.

Beispiel 2

Herstellung von nfi-Acetoxy^-formyl^-methoxy-5i/-pregn-2-en-20-on

17it - Acetoxy - 3 - methoxy - 5« - pregn - 2 - en - 20 - on (F. = 182 bis 184 C. [«]'," = +39,5 [r = 0,7 in Dioxan]), das entweder durch Pyrolyse von 17«-Acetoxy-3,3-dimethoxy-5(i-pregnan-20-on oder durch katalytische Hydrierung von l7<j-Acetoxy-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on erhalten worden ist, wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 unter Verwendung der halben Menge Phosgen behandelt, wobei man 17</ - Acetoxy - 2 - formy I - 3 - methoxy - 5« - pregn - 2 - en-20-on mit dem I·'. 248 bis 250 C erhält, das in jeder. Hinsicht mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 3

Herstellung von n/i-Acetoxy-l-formyl-O-methoxy-17ii-methyl-5r/-androst-2-en

QAc

«*----CH₃

H₃C

OHC-

CH₃O-I

IO

15

20

Eine Lösung von 1 g 17ri-Methyl-5(/-androstan-17/7-ol-3-on (Rusicka, Meister und Prelog, HeIv. Chim. Acta, 1947, 30, S. 867) und 1 g Selendioxyd in 80 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 1 Stunde erhitzt, abgekühlt und mit einer Lösung von 1 g Kaliumhydroxyd in 30 ml Methanol versetzt. Es werden 500 ml Wasser zugesetzt, worauf das Reaktionsprodukt abfiltriert und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wird; man erhält 3,3-Dimethoxy-17r/-methyl-5f(-androstan-17/<-ol in Plättchen mit dem F. 154 bis 157'C, Cl"' = 1180, 1145, 1100 und 1040 cm"¹.

Eine Lösung aus 3 g der vorstehend genannten Verbindung in 30 ml Essigsäureanhydrid und 30 ml Pyridin wird unter Rückflußkühlung 3 Stunden gekocht und in 250 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Benzol extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Aluminiumoxydkolonne nitriert, worauf man das Lösungsmittel abdampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus wäßrigem Methanol (das eine Spur Pyridin enthält) erhält man das als Ausgangsverbindung dienende 17//-Acetoxy-3,3-dimethoxy-17(i-methyl-5«-androstan in Plättchen mit dem F. 114 bis 116 C, [«]£ = +7 {c = 0,62 in Chloroform).

1 g der vorstehend genannten Verbindung wird unter Rühren in eine eisgekühlte Suspension des Vilsmeier-Reagens eingetragen (das durch Zugabe von 7 ml einer 10%igen [Gew./Vol.] Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1.2 ml Dimethylformamid in K) ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist), und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischem Natriumacetat hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mil Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Produktes aus wäßrigem Methanol erhält man 17_/>'-Acetoxy-2-formyl- <<5 3-methoxy-l 7ij-methyl-5i/-androst-2-eri als Nadeln mit dem !·". 182 bis 183 C. [«]i,' ■-- 1-95 (<· 0.X2 in Chloroform), Cr¹-= 1730, 1650 und 1610cm '.

Beispiel 4

Herstellung von 21-Acetoxy-2-formyl-17ί/-hydroxy-3-methoxy-5fi-pregn-2-en-l 1,20-dion

CH₂OAc

C--OH

OHC
CH₃O

Eine Suspension von 10,5 g 21-Acetoxy-3,3-dimethoxy-17«-hydroxy-5«-pregnan-l 1,20-dion (Evans, Green, Hunt, Long, Mooney und Phil-Ii pp, Journ. Chem. Soc, 1958, S. 1529) in 75 ml trockenem Äthylendichlorid wird unter Rühren zu einer gekühlten Suspension eines aus 5 g Phosgen und 5 g Dimethylformamid in 75 ml trockenem Äthylendichlorid hergestellten Komplexes gegeben, worauf man die Mischung innerhalb von 4 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen läßt. Es wird eine Lösung von 10 g Natriumacetat in 75 ml Methanol zugegeben und das Rühren eine weitere halbe Stunde fortgesetzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und das Steroid mit Äther extrahiert. Nach Eindampfen des mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extraktes bleibt ein Rückstand zurück, der aus Dichlormethan—Methanol umkristallisiert wird; man erhält 21-Acetoxy-2-formyl-17(.i-hydroxy-3-methoxy-5(i-pregn-2-en-l 1,20-dion als Plättchen mit dem F. 263 bis 265"C, [«]? = +151 (c = 1,0 in Pyridin), /mi"'"" = 278,5 m μ U· = 13 790).

B e i s ρ i e 1 5

Herstellung von 17//-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-19-nor-5«-androst-2-en

Eine Lösung von 5 g H
stan -3-on (Bowers, Ringold und D e η ο t, J. Amer. Chern; Soc, 1958, 80, S. 6115) in 50 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Pyridin wird am Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Die Mischung wird in 1 1 Wasser gegossen und der gefällte Festkörper abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren des Produktes aus wäßrigem Methanol erhält man 17/<-Acetoxy-19-nor-5u-androstan-3-on als Prismen mit dem F. 98 bis 100 C.

Eine Lösung von 4,2 g der vorstehend genannten Verbindung und 5(M) mg Oxalsäure in KK) ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt, abgekühlt und mit 5 ml Pyridin versetzt. Die Mischung wird in 500 ml Wasser gegossen, das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisieren des Produktes aus wäßrigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, erhält man das als Ausgangsverbindung dienende 17^-Acetoxy-3,3-dimethoxy-19-nor-5(/-androstan als Prismen mit dem F. 111 bis 113 C, [„];." = + 14,8 (c =Ί,01 in Chloroform), Cr¹==. 1730 cm '.

300 mg der vorstehend genannten Verbindung werden unter Rühren /u einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeier-Reagens (hergestellt durch Zugabe

von 5,5 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1 ml Dimethylformamid in 3 ml Äthylendichlorid) gegeben, und die Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung "wird mit wäßrig-methanolischem Natriumacetat hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus wäßrigem Methanol erhält man n/f-Acetoxy^-formylO-methoxy-^-nor-5/i-androst-2-en als Plättchen, F. = 188 bis 190⁰C, [«]*> = +148°(c = 1,03 in Chloroform), ν S"¹= 1730, 1650 und 161.0 cm-'.

B e i s ρ i e 1 6

Herstellung von Il-Acetoxy^-forrnyl-lTu-hydroxy-3-methoxy-5u-pregn-2-en-20-on

CH₂OAc

CO

r OH

C H, OAc

55

60

Herstellung von 21-Acetoxy-2-formyI-17<i-hydroxy-3-methoxy-16/;-methy]-5i/-pregn-2-en-l 1,20-dion

Eine Lösung von 5 g 21-Acetoxy-17</-hydroxy-16/i-methyl-5fi-pregna-3,l 1,20-triqn (Nathansohn, Winters und Testa, Experientia, 1961, 17, S. 448) und 200 mg Oxalsäure in 100 ml Methanol wird untei Rückflußkühlung 2 Stunden erhitzt. Die Mischung

. wird abgekühlt, mit 5 ml Pyridin behandelt und in 1 1 Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther umkristallisiert, wobei man das als Ausgangsverbindung dienende 21-Acetoxy-17a-hydroxy-3,3 - dimethoxy -16ß - methyl - 5α - pregna -11,20 - dion erhält.

3 g der vorstehend genannten Verbindung werden unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension eines Vilsmeier-Reagens gegeben (das durch Zugabe von 21 ml einer 10%'gen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 3,6 g Dimethylformamid in 30 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist), und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit wäßrigmethanolischem Natriumacetat hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Produktes erhält man 21-Acetoxy-2 - formyl -17« - hydroxy - 3 - methoxy -16fi - methyl 5«-pregn-2-en-l 1,20-dion, A £·,''""=279mu U = 13 500), 1.NjH= 1740, 1730, 1705, 1650 und 1610 cm"¹. '

3°

Eine Lösung von 5 g ^l-Acetoxy-Ha-hydroxy-5a-pregna-3,20-dion (Rosenkranz und P a t a k i, USA.-Patentschrift 2 596 562) und 200 mg Oxalsäure in 100 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 3 Stunden gekocht. Die Mischung wird abgekühlt, mit Pyridin behandelt und in 1 1 Wasser gegossen, worauf das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert wird. Durch Umkristallisation erhält man das als Ausgangsverbindung dienende 21-Acetoxy-17«-hydroxy-3,3-dimethoxy-5u-pregnan-20-on.

1 g der vorstehend genannten Verbindung wird zu einer eisgekühltem Suspension des Vilsmeier-Reagens (hergestellt durch Zugabe von 7 ml einer 10%'g^en Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1,2 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid) gegeben, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischem Natriumacetat hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktions-Produktes erhält man 2I-Acetoxy-2-formyl-17u-hydroxy - 3 - methoxy - 5a - pregn - 2 - en - 20 - on, iä^MI" = 279 ma (/ = 13 200), v^'¹= 1740, 1730, 1650 und 1610cm '.

Beispiel 7

B e i s ρ i e 1 8

Herstellung von 2-Formyl-17u-hydroxy-3-methoxy-16a-methyI-5a-pregn-2-en-l 1,20-dion

CH₃

CO

OHC
CH,O

Eine Lösung von 2,5 g 17a-Hydroxy-16a-methyl-5 α-pregna-3,11,20-trion (Heu si er, Ke bole, Meystre, Ueberwasser, Wieland, Anner und Wet t st ein, HeIv. Chim. Acta, 1959, 42, S. 2043) und 100 mg Oxalsäure in 40 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 4 Stunden erhitzt, gekühlt und mit 3 ml Pyridin behandelt. Die Misschung wird in 500 ml Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert und umkristallisiert ; man erhält das als Ausgangsverbindung dienende 17(/-Hydroxy-3,3-dimethoxy-16a-methyl-5</-pregn-11,20-dion, <■ ^Nj·'= 1730, 1705 cm"¹.

Eine Lösung von 500 mg der vorstehend genannten Dimethoxyverbindung in 5 ml Äthylendichlorid wird unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeier-Reagens gegeben (hergestellt durch Zugabe von 3,5 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylenchlorid zu einer Lösung von 0,6 ml Dimethylformamid in 5 ml Äthylendichlorid), und die Mischung wird bei Zimmertemperatur I Stunde gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischer Natrium-

acetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man 2-Formyl-17a-hydroxy-3-methoxy-16a-methyl-5a-pregn-2-en-l 1,20-dion, /•ηώ'*""= 278,5 m a (^= 13 650), ι·*!*¹¹ = 1730, 1705, 1650, 1610 cm"¹.

Beispiel 9

Herstellung von 21-Acetoxy-2-formyl-17(/-hydroxy-3-methoxy-16a-methyl-5a-pregna-2,9(l 1 )-dien-20-on

OHC

CH₃O

CH₃

Eine Lösung von 3,7 g 21-Acetoxy-17a-hydroxy-16α-methyl-5α-pregn-9(1 l)-en-3,20-dion (E h rmann, Heusler, Mey st re,.. Wieland und Wettstein, HeIv. Chim. Acta, 1959, 42, S. 2548) und 100 mg Oxalsäure in 50 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 2,5 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 5 ml Pyridin behandelt und in 500 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und umkristallisiert, wobei man das als Ausgangsverbindung dienende 21 -Acetoxy-17a-hydroxy-3,3-dimethoxy-16a-methyl-5a-pregn-9(ll)-en-20-on erhält.

1,5 g der vorstehend genannten Verbindung werden zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeier-Reagens (das durch Zugabe von 10,5 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1,8 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid hergestellt worden war) unter Rühren gegeben, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1,5 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Das Reaktionsprodukt wird umkristallisiert, wobei man 21-Acetoxy-2-formyl-17α-hydroxy-3-methoxy-16«-methyl-5fi-pregna-2,9(l 1 )-dieri-20-on, /&"⁵°" = 279m.ji (ι·· = 13 800), i-SÄ'¹= 1735, 1725, 1650, 1610 cm"¹ erhält.

Beispiel 10

Herstellung von 17/i-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-' 16/i-methyl-5(x-androst-2-en

OAc H₃C Eine Lösung von 10 g n^-Acetoxy-lo/i-methyl-5a-androstan-3-on (Ruggieri, Ferrari und Gandolgi, Gazz. Chim. Hai., 1961, 91, S. 686) und 250 mg Oxalsäure in 150 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 3 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 5 ml Pyridin versetzt und in 1,2 1 Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und umkristallisiert, wobei man das als Ausgangsverbindung dienende 17/i-Acetoxy-3,3-dimethoxy-16^-methyl-5a-androstan, i-^"' = 1735 cm"¹ erhält.

Eine Lösung von 5 g der vorstehend genannten Verbindung in 50 ml Äthylendichlorid wird unter Rühren einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeier-Reagens (das durch Zugabe von 35 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 6 ml Dimethylformamid in 50 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist) zugesetzt, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Produktes erhält man 17/i-Acetoxy-2-formyl-3 - methoxy -16ß - methyl - 5α.- androst - 2 - en, λ ^j₁"'"" = 279m.x(_f = 13 900),»'^'"= 1735,1650,1610 cm"¹.

Beispiel 11

Herstellung von n/i-Acetoxy^-formyl-S-methoxy-17u-methyl-l 9-nor-5a-androst-2-en

OAc

H₃C

CH,

Eine Lösung von 5 g 17/<-Hydroxy-17a-methyl-19-nor-5«-androstan-3-on (Bowers, Ringold und Dorfman, J. Amer. Chem. Soc, 1957, 79, S. 4557) in 50 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Pyridin wird unter Rückflußkühlung 4 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, in Wasser gegossen und das Reaktionsprpdukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation erhält man, 17/i-Acetoxy-17a-methyl-19-nor-5«-androstan-3-on, i·^¹'= 1735, 1710cm"¹.

Eine Lösung von 2,9 g der vorstehend genannten Verbindung und 100 mg Oxalsäure in 50 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 3 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, mit 5 ml Pyridin behandelt und in 500 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und umkristallisiert, wobei man das als Ausgangsverbindung dienende 1 T(I - Acetoxy - 3,3 - dimethoxy -17a - methyl -19 - nor-5a-androstan, I'maT'= 1735 cm"¹, erhält.

⁶S 1 g der vorstehend genannten Verbindung wird unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeier-Reagens (das durch Zugabe von 7 ml einer 10%igen Phosgenlösung zu einer Lösung von 1,2 ml

Dimethylformamid in 5 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist) zugegeben, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsp.roduktes erhält man ^-Acetoxy^-formyl^-methoxy-17«-methyl-19-nor-5i/-androst-2-en,^; /^¹*"¹¹=279,5 ma (/ = 12 900), ι·5"= 1735, 1650, 1610cm-'.

IO

Bei sp iel 12

Herstellung von n/f-Acetoxy^-formyl-i-methoxy- Ί₅ 6fi,17«-dimethyl-5(i-androst-2-en

OAc

OHC-i

CH₃O-¹

ν CH₃

Beispiel 13

Herstellung von 17/;-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-5fi-androst-2-en

OAc

Eine Lösung von 5,6 g 6</,17fi-Dimethyl-5«-androstan-17/i-ol-3-on (USA.-Patentschrift 2 936 312) in 50 ml Pyridin und 50 ml Essigsäureanhydrid wird unter Rückflußkühlung 4 Stunden erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und in 1 1 Wasser gegossen, worauf man das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man 17//-Acetoxy-6«,17«-dimethyl-5i/-androstan-3-on, ι·1Τ'= 1735, 1715 cm-'.

Eine Lösung von 4 g der vorstehend genannten Verbindung und 150 mg Oxalsäure in 60 ml Methanol wird unter Rückflußkühlung 3 Stunden erhitzt und dann abgekühlt, worauf die Mischung mit 4 ml Pyridin behandelt wird. Die Mischung wird in 600 ml Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man das als Ausgangsverbindung dienende ^/-Acetoxy^^-dimethoxy-on^u-dimethyl-5«-androstan, >· **"' = 1735 cm""'.

I g der vorstehend genannten Verbindung wird unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeier-Reagens (hergestellt durch Zusatz von 7 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 1,2 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid) gegeben, und die ^6ο Mischung wird bei Zimmertemperatur 1 Stunde gerührt. Die Mischung wird mit wäßrig-methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes erhält man 17/i-Acctoxy-2-formyl-3-methoxy-6«,17(/-dimcthyI-5f/-androst-2-en, /^₁ ¹,¹*""= 279 ma (/■ = 13 9(X)), ΐ',ΐ','Γ' = 1735. 1650. 1610 cm"¹.

10 g 17/^-Acetoxy-3,3-dimethoxy-3,3-dimethoxy-5«-androstan, F. = 143 bis 144' C (hergestellt aus dem entsprechenden 3-Keton durch Behandlung mit Methanol, das eine Spur'Oxalsäure enthält), werden unter Rühren zu einer eisgekühlten Suspension des Vilsmeier-Reagens gegeben (das durch Zusatz von 70 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Äthylendichlorid zu einer Lösung von 15 ml Dimethylformamid in 75 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist). Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 70 Minuten gerührt; sie wird mit wäßrig-methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation des Reaktionsproduktes aus Methanol—Methylenchlorid erhält man 17/i-Acetoxy-2-formyl-3-methoxy-5f/-androst-2-en mit dem F. 210 bis 214 C, /■ miV'""= 279 Γημ (<-=13 800), ι·^¹'= 1740, 1660, 1620 cm-'.

Die 2-Formylderivate, die nach den vorstehenden Beispielen hergestellt worden sind, besitzen claudogene Aktivität.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 2-En-3-oläthern von 2-Formyl-3-oxo-5«-steroiden der allgemeinen Formel II

CH₃

OHC

(ID

worin R einen O-Alkyl-, O-Hydroxyalkyl-, O-Cycloalkyl- oder O-Aralkylrest bedeutet und R, Wassersloff oder ein Methylrest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) einen entsprechenden 2-En-3-oläthcr eines 3-Oxo-5i/-steroids der allgemeinen Formel I

CH₃

R-

b) ein 3,3-Dialkoxy-5fi-steroid der allgemeinen Formel III

(ΙΠ)

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des Ausgangs-2-En-3-oläthers mit dem Vilsmeier-Reagens unter wasserfreien Bedingungen bei oder unterhalb Raumtemperatur durchführt und den dabei gebildeten Komplex mittels wäßrig-methanolischer Natriumacetatlösung hydrolysiert.