DE1211635B - Verfahren zur Herstellung von 3-Enolaethern von delta 4-3-Oxo-6-aminomethyl steroiden der Androstan- und Pregnanreihe sowie von Additionsverbindungen derselben mit Saeuren oder Boranen - Google Patents

Description

BUiNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/02

B 66045 IVb 12 ο
21. Februar 1962
3. März 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern von . J⁴-3-Oxo-6-aminomethylsteroiden der Androstan- und Pregnanreihe, die der allgemeinen Formel I entsprechen, sowie von Additionsverbindungen derselben mit Säuren oder Boranen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 6-Aminomethyl-3-enoläther stellen eine bisher unbekannte Gruppe von Steroidderivaten dar, die als Zwischenprodukte für die Synthese anderer neuer Typen von Steroidverbindungen eine besondere Bedeutung besitzen. So ist z. B. in der Patentanmeldung B 66044 IVb/12 ο ein neues Verfahren beschrieben worden, nach welchem die Produkte des Verfahrens der vorliegenden Erfindung und insbesondere die davon abgeleiteten quaternären Salze, z. B. durch Behandlung mit Raney-Nickel in Methanol, einer Hydrogenolyse der C —· N-Bindung unterworfen werden, wobei die entsprechenden Enoläther der 6-Methyl-3-oxo- J⁴-steroide in sehr hoher Ausbeute erhalten werden. Die in der erwähnten Patentanmeldung beschriebenen Enoläther der 6-Methyl-3-oxo-1 '-steroide haben an sich biologische Wirksamkeit. So sind z. B. die 3-Enoläther des 6-Methylcortisonacetats starke, oral wirksame, entzündungshemmende Mittel. Außerdem können die 3-Enoläther der 6-Methyl-3-oxo-J⁴-steroide bequem mit äthanolischer Salzsäure zu den bekannten wertvollen 6a-Methyl-3-oxo- H-steroiden hydrolysiert werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen können zwecks Weiterverarbeitung ebenfalls einer Hydrierung, Oxydation und Hydrolyse unterworfen werden, wobei neue Typen von bisher unbekannten Materialien entstehen, von denen einige wertvolle biologische Wirkungen zeigen. Ferner haben gewisse der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen interessante biologische Eigenschaften, welche sie z. B. für die Veterinärmedizin wertvoll machen. So können sie hormonale oder antihormonale Eigenschäften besitzen. Außerdem können sie auf Grund des in den Verfahrensprodukten vorliegenden basischen Zentrums am C-Atom 6 solche pharmakodynamische Wirkungen zeigen, die sie z. B. zur Beeinflussung des Zentralnervensystems und des Blutdruckes geeignet machen.

Ein weiterer und erheblicher Vorteil der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen gegenüber den bekannten Produkten von gleichartiger Wirkung besteht in der Möglichkeit der Bildung wasserlöslicher Salze, wodurch deren Verabreichuna. z. B. als Elixiere, sehr vereinfacht Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern \on l'-3-Oxo-6-aminomethyl steroiden der
Androstan- und Pregnanreihe sowie von
Additionsverbindungen derselben mit Säuren
oder Boranen

Anmelder:

The British Drug Houses Limited. London

Vertreter:

Dipl.-Ing. F. Weickmann.

Dr.-Ing. A. Weickmann,

Dipl.-Ing. H. Weickmann

und Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke, Patentanwälte,

München 27, Möhlstr. 22

Als Erfinder benannt:
David Neville Kirk,
Vladimir Petrow, London

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 22. Februar 1961 (642J)

wird. Dementsprechend können gemäß der Erfindung lösliche Salze der 6-Aminomethyl-3-enoläther mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren hergestellt werden.

Das Verfahren der Erfindung zur Herstellung von 3-Enoläthern von l⁴-3-Oxo-6-aminomethylsteroiden der Androstan- und Pregnanreihe. welche der allgemeinen Formel I

CH₃

RO

CH₂N

R"'

entsprechen, worin R eine Methylgruppe oder Wasserstoff. R' eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cyclo-

609 510 «6

alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet, R" eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R'" eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder den Phenylrest oder R'" zusammen mit R" und N einen Piperidinring symbolisieren, sowie von Säureadditionssalzen derselben bzw. von entsprechenden Borankomplexen der allgemeinen Formel VI

CH₃

R'O

IO

(VI)

20

worin R. R', R" und R'" die angegebene Bedeutung haben, besteht darin, daß man einen entsprechenden 3-Enoläther eines !⁴-3-Oxosteroids der Androstan- oder Pregnanreihe, welcher der allgemeinen Formel II entspricht

CH₃

(II)

R'O

worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem entsprechenden Reagens nach V i 1 s m e i e r in einem hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen in an sich bekannter Weise behandelt und die gebildete Iminium-Zwischenverbindung, der eine Struktur der allgemeinen Formel III

CH₃

RO

45

CH = N

R'"

zugeschrieben wird, in der R, R', R" und R'" die oben angegebene Bedeutung haben, entweder mit einem Wasserstoffionen liefernden System unter wasserfreien Bedingungen in an sich bekannter Weise reduziert, unter Bildung des gewünschten 6-Aminomethyl-3-enoläthers, der gegebenenfalls nach bekannten Methoden in ein wasserlösliches Salz einer pharmazeutisch anwendbaren Säure übergeführt wird, oder mit einem überschüssigen Borhydrid oder einem überschüssigen Metallborhydrid in an sich bekannter Weise reduziert, unter Bildung der entsprechenden Borankomplexverbindung, die gegebenenfalls nach bekannten Methoden in die entsprechende freie Base übergeführt wird.

Wie nachstehend beschrieben, ist das Vilsmeierreagens (s. Houben — Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage, 1954, Bd. 7 [1], S. 29 ff.) vorzugsweise ein Komplex, der aus einem Formamid, wie Dimethylformamid, und einem sauren Reagens, wie Phosphoroxychlorid oder Phosgen, gebildet wird und der in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, vorzugsweise Äthylendichlorid, angewendet wird. Die Umsetzung wird üblicherweise bei Temperaturen von 0 bis 25° C innerhalb 1 bis 2 Stunden ausgeführt.

Die Formel III wurde dem obengenannten, unter den Bedingungen der Vilsmeierreaktion gebildeten Iminiumzwischenprodukt unter Berücksichtigung der Arbeit von Bosshard und Z ο 11 i η g e r (HeIv. Chim. Acta, 1959, Bd. 42, S. 1659) über den Mechanismus der Vilsmeierreaktion zugeschrieben.

Die Reduktion kann mit Hydriden oder komplexen Hydriden des Bors oder Aluminiums bewirkt werden. Vorzugsweise werden die Borhydride des Natriums, Kaliums, Lithiums, Calciums oder Zinks angewendet. Andere, besonders zweckmäßige Reduktionsmittel sind Diboran sowie Mono- und Dialkylderivate des Borans und deren Komplexe mit Basen, wie Pyridin. Andere geeignete Reduktionsmittel sind substituierte Borhydride einschließlich Lithiumcyanoborhydrid, Lithium- und Natriumalkoxyborhydride. Auch Aluminiumanaloge der vorstehend angegebenen Borhydride können gewünschtenfalls angewendet werden.

Bei überschüssiger Anwendung von Metallborhydriden oder Borhydriden als Reduktionsmittel entstehen Borankomplexe der neuen 6-Aminomethyl-3-enoläther. Diese Borankomplexe stellen oft ein geeignetes Mittel dar, durch welches die Basen isoliert werden können.

Als Ausgangsmaterial können beim erfindungsgemäßen Verfahren Enoläther (z. B. solche der allgemeinen Formel II, worin R eine Methylgruppe und R' eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet) angewendet werden. Methyl-, Äthyl- und Benzyläther (z. B. solche der allgemeinen Formel II, worin R' der Methyl-, Äthyloder Benzylrest ist) bilden eine bevorzugte Gruppe von Ausgangsmaterialien und können aus 3-Oxo-J⁴-steroiden nach an sich bekannten Verfahren bequem hergestellt werden. Hydroxyalkylenoläther (in welchen z. B. R' = HO · CH₂CH₂ — ist) können ebenfalls angewendet und in situ aus den entsprechenden 3-Äthylendioxy- l⁵-steroiden in Gegenwart des Vilsmeierreagens, mit dem sie anschließend unter Bildung der gewünschten ionischen Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III reagieren, hergestellt werden. Ferner können die gewünschten 3-Enoläther der 19-Norandrostan- und 19-Norpregnanreihe, die eine Struktur der allgemeinen Formel II aufweisen (worin R = Wasserstoff ist und R' die oben angegebene Bedeutung hat), in situ aus den entsprechenden 3-Äthern des östra-2,5(10)-dien-3-ols hergestellt werden, die in Gegenwart des Vilsmeierreagens in die als Ausgangsmaterial dienenden 3,5-Diene der allgemeinen Formel II (worin R = Wasserstoff ist und R' die oben angegebene Bedeutung hat) umgewandelt werden, weiche letztere dann verfahrensgemäß mit dem Vilsmeierreagens unter Bildung der gewünschten ionischen Zwischenverbindungen reagieren, die eine Struktur der allgemeinen Formel III aufweisen (worin R=Was-

serstoff ist und R' die oben angegebene Bedeutung hat).

Unter »Vilsmeierreagens« wird im allgemeinen eine Reaktionskomponente verstanden, die aus einem formylierten sekundären Amin und einem Säurehalogenid aus der Gruppe jener Säurehalogenide gebildet wird, die leicht einem nucleophilen Austausch des Säurehalogenidions bei der Behandlung mit dem N-Formylderivat eines sekundären Amins unterliegen (siehe z. B. Bosshard und ZoI-linger, HeIv. Chim. Acta, 1959. Bd. 42. S. 1659).

Verschiedene Formamide, wie Dimethylformamid, Diäthylformamid, Methylphenylformamid, Äthylphenylformamid, Formylpiperidin· und Methyläthylformamid, können angewendet werden. Dimethylformamid ist das .bevorzugte Formamid.

Außer Phosphoroxychlorid und Phosgen können andere saure Reagenzien, wie Phosphoroxybromid und Phosphorpentachlorid, angewendet werden. Thionylchlorid und Oxalylchlorid können ebenfalls benutzt werden. Phosgen wird als Reagens bevorzugt.

Die in den Formeln I und III enthaltenen Gruppierungen R" und R'" stammen von dem im Vilsmeierreagens vorhandenen basischen Rest, d. h., sie stellen jene Substituenten dar, die in den substituierten Formamiden mit dem Stickstoffatom verbunden sind. Wenn solche Formylderivate, wie Formylpiperidin. zur Herstellung des Vilsmeierreagens verwendet werden, so bilden die Gruppen R" und R'" gemeinsam eine Pentamethylenkette.

Die nach dem Verfahren der Erfindung als Ausgangsstoffe verwendbaren 3-Enoläther von 3-Oxol'-steroiden der Androstan-, 19-Norandrostan-, 9/i.lO«-Androstan-, Pregnan-, 19-Norpregnan- und 9/UOa-Pregnanreihe können zusätzlich weitere Substituenten enthalten, wie sie nachstehend angegeben sind.

Hydroxylgruppen

Es ist bekannt, daß das Vilsmeierreagens freie Hydroxylgruppen formyliert oder durch Halogen ersetzt (s. Houben — Weyl, a.a.O.). Es ist daher vorteilhaft. Hydroxylgruppen vorher durch Acylierung zu schützen und nachfolgend gegebenenfalls durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse zu regenerieren. So kann eine 6-Substitution des Testosteron-3-methylenoläthers unter Verwendung von 2,5 Mol Vilsmeierreagens bewirkt werden, wobei das6-Aminomethylderivat des 3-Methoxy-androsta-3,5-dien-17/)-ols oder dessen 17-Ameisensäureester je nach der weiteren Behandlung des entstandenen Produktes erhalten wird. Ferner kann durch Behandlung des 3-Fnoläther·; des Cortison-21-acetats mit einem etwa ],6mo!aren Anteil des Vilsmeierreagens das 6-DimethylaminomethyIderivat erhalten werden.

Hydroxylgruppen in den Ringen A und B stören die Vilsmeierreaktion. Hydroxylgruppen und funktioneile Abwandlungen derselben in den Stellungen 11, 12. 16 (einschließlich 16-Hydroxymethyl), 17. 18, 20 und 21 (einschließlich der Kondensationsprodukte der 16«.17'/-Glykole mit Carbonylkomponenten) ermöglichen jedoch im allgemeinen die gewünschte Substitution am Kohlenstoffatom 6, können jedoch während der Vilsmeierreaktion formyliert werden.

Carbonylgruppen

Carbonyleruppen, z. B. in Stellung 11, 12, 16. 17, 18 oder 20.

Carbalkoxygruppen

Carbalkoxygruppen in Stellung 13, 16 oder 17 oder in der Seitenkette. Cyangruppen in Stellung 13, 16 oder 17 ermöglichen die Bildung der Zwischenverbindungen der Formel III.

Alkylgruppen

Alkylgruppen, die von jenen in Stellung 4 und 6 verschieden sind, insbesondere Methylgruppen in Stellung 2, 11, 16, 17 oder 21 sowie eine Äthylgruppe in Stellung 17.

Alkenylgruppen

Vinyl- und Allylgruppen in Stellung 17 stören die Bildung der Zwischenverbindungen der Formel III nicht.

Methylen- und Äthylidengruppen können in Stellung 11,16 oder 17 vorliegen, außerdem eine 16,17-Cyclomethylengruppe.

Lacton-, Äther- und Spiroketalreste
Lacton- und Spiroketalreste, wie

— O ■ CO · CH₂ · CH₂ —

die mit dem Kohlenstoffatom 17 verbunden sind, Äthergruppen in Stellung 16 und Brücken in 18,20-SteIlung, Spiroketalreste, wie sie im Diosgenon vorliegen.

Halogengruppen

Chlor-, Brom- oder Fluorsubstituenten in den Ringen C und D oder in der Seitenkette.

Ungesättigte Bindungen

Ungesättigte Bindungen in Stellung 9(11), 11, 14, 16 oder 17(20).

Ketolgruppen

Ketolgruppen in 11,12-, 16,17-, 17,20- oder 20,21-Stellung werden vor der Reaktion mit dem Vilsmeierreagens vorzugsweise acyliert.

Corticoide Seitenkette

Die corticoide Seitenkette kann durch Acylierung in 17- und/oder 21-Stellung, z. B. durch Reaktion mit Formaldehyd unter Bildung des Bismethylendioxyderivats, durch Bildung des cyclischen 17,21-Carbonats oder Acetonids oder durch andere bekannte Methoden geschützt werden und, falls erwünscht, einer anschließenden Regenerierung zugeführt werden.

Epoxyde

Es ist an sich bekannt, daß Epoxyde (a) mit sauren Reagenzien, wie Halogen wasserstoff säuren einschließlich Chlor- und Bromwasserstoff, unter Bildung der entsprechenden 2-substituierten 1-Hydrine, einschließlich der Halogenhydrine, wie Chlorhydrine und Bromhydrine, und (b) mit dem Vilsmeierreagens unter Bildung formylierter Derivate der entsprechenden 2-substituierten 1-Hydrine, z. B. der Chlorhydrine oder Bromhydrine (siehe z. B. Ziegenbein und Franke, Chem. Ber.. 1960, Bd. 93, S. 1681) reagieren können.

Es ergibt sich demnach, daß Epoxygruppen in den 3-Enoläthern, welche das Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren darstellen, (a') eine Reaktion mit der Wasserstoffsäure, insbesondere mit dem Chlorwasserstoff (oder Bromwasserstoff), die während der Vilsmeierkondensation gebildet wird, eingehen können, wobei die entsprechenden Hydrine, insbesondere die entsprechenden Chlorhydrine (oder Bromhydrine) gebildet werden, (b') direkt mit dem Vilsmeierreagens reagieren können. insbesondere wenn das Vilsmeierreagens im Überschuß vorhanden ist, wobei die acylierten Hydrine. insbesondere die formylierten Chlorhydrine (oder Bromhydrine) erhalten werden, oder (c') die (Halogen-) Hydrine wie unter (a') ergeben können, die dann eine weitere Reaktion mit dem Vilsmeierreagens unter Ersatz der Hydroxylgruppe durch Halogen eingehen können (s. Houben — Weyl. a. a. O.). Im allgemeinen können die Reaktionsbedingungen so eingerichtet werden, daß das ge- wünschte Produkt in überwiegender Menge erhalten wird. So kann z. B. unter Verwendung eines etwa lmolaren Anteiles des Vilsmeierreagens ein Angriff auf den 16a,17a-Epoxyrest, der in 16a,17a-Epoxypregnan-20-onderivaten vorhanden ist, auf ein Minimum reduziert werden. Irgendwelche Halogenhydrine oder acylierte Halogenhydrine, die in der Mischung vorhanden sind, können durch Behandlung mit Alkali fast vollständig in die Epoxydc rückgeführt werden. Andererseits ist es bei Anwendung größerer Mengen des Vilsmeierreagens möglich, eine Umwandlung vorhandener Epoxygruppen in die Halogenhydrine oder Derivate derselben zu erreichen [vgl. (b')]. Bei 16ß-Methyl-16a,17a-epoxypregnan-20-onen ist die Situation verschieden. lo/tf-Methyl-löe^na-epoxypregnan^O-one sind dafür bekannt, daß sie unter Einwirkung saurer Reagenzien direkt in na-Hydroxy-lo-methylenpregnan-20-one (s. Kirk, Petrow, Stansfield und Williamson, J. Chem. Soc, 1960, S. 2385) übergehen und nicht in die entsprechenden (Halogen-) Hydrine. Solche lo/S-Methyl-lo^na-epoxypregnan-20-onderivate können direkt in einer Verfahrensstufe in die entsprechenden 6-Aminomethylderivate des 17a-Hydroxy-16-methylenpregnan-20-ons unter Anwendung von zweckmäßig etwa 2molaren Anteilen des Vilsmeierreagens umgewandelt werden.

Bei der verfahrensgemäßen Umsetzung der 3-EnoI-äther der 3-Oxo-J⁴-steroide mit dem Vilsmeierreagens zur Bildung der Iminiumzwischenverbindüngen wird bevorzugt die folgende Arbeitsweise angewendet:

Phosgen (nicht weniger als ein l,05molarer Anteil) wird entweder direkt oder in einem wasserfreien, hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel. vorzugsweise Äthylendichlorid, Methylendichlorid. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Benzol, gelöst, bei 0"C zu einer Lösung von Dimethylformamid (ein >l,05molarer Anteil), vorzugsweise in einem der vorstehenden organischen Lösungsmittel, zugesetzt, wobei die Bildung des Vilsmeierreagens erfolgt.

Die 3-Enoläther-Ausgangssteroide werden' entweder in Lösung, vorzugsweise in einem der vorstehend genannten organischen Lösungsmittel, oder in feingepulvertem Zustand bei 0⁰C 211 dem hergestellten Vilsmeierreagens zugesetzt. Feuchtigkeit muß während dieser Behandlung streng ausgeschlossen werden. Die Mischung wird gerührt, und die Reaktion schreitet spontan fort, wobei die Lösung dunkel wird und die Temperatur der Reaktionsmischung ansteigt. Im allgemeinen ist eine äußere Kühlung beim Arbeiten mit kleinen Ansätzen des Materials nicht erforderlich, eine solche Kühlung kann jedoch zweckmäßig werden, wenn .der Maßstab, in dem die Reaktion ausgeführt wird, vergrößert wird. Die Reaktion ist, wenn Äthylendichlorid oder Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet wird, im allgemeinen in 1 oder 2 Stunden beendet; in Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol verläuft die Reaktion etwas langsamer. Die Mischung wird im allgemeinen eine dunkle, rötlichbraune Farbe aufweisen.

Vorzugsweise werden 1,05- bis l,6molare Anteile des Vilsmeierreagens angewendet. Wenn jedoch 16a,17a-Epoxygruppen oder andere mit dem Vilsmeierreagens reagierende Gruppen, wie freie Hydroxylgruppen, vorhanden sind, kann es vorteilhaft sein, einen entsprechend höheren molaren Anteil des Vilsmeierreagens einzusetzen.

Wenn das Ausgangsmaterial eine freie Hydroxylgruppe enthält, wie beispielsweise ein 3-Enoläther des Testosterons oder Cortison-21-acetats, werden optimale Ausbeuten durch Einsatz von etwa 2molaren Anteilen des Vilsmeierreagens erhalten, während es bei einem Ausgangsmaterial mit zwei freien Hydroxylgruppen, z. B. einem 3-Enoläther des Hydrocortison-21-acetats, angezeigt ist, etwa 3molare Anteile des Vilsmeierreagens zu verwenden.

Die Reduktion der 6-Iminiumzwischenverbindung der Androstan- und Pregnanreihe, welche der allgemeinen Formel III entspricht (worin R, R', R" und R'" die oben angegebene Bedeutung haben) kann durch Wasserstoffionen liefernde Systeme bewirkt werden. Solche Systeme umfassen die Hydride des Bors und Aluminiums und die vorstehend definierten komplexen Hydride des Bors undAluminiums.

Die Wahl des reduzierenden Systems hängt von der chemischen Struktur der Iminiumzwischenverbindung ab. So können z. B. Iminiumzwischenverbindungen der Formel IV

O — CH₂

H₂C

CH₂

CH₃O

(IV)

worin R = Wasserstoff, eine α-Methyl- oder /i-Methylgruppe bedeutet, die von den bis-Methylendioxy-3-enoläthern des Hydrocortisons (bzw. seiner 16a-Methyl- oder 16ß-Methylderivate) abgeleitet sind, bequem mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert werden, das im Überschuß über die theoretisch erforderliche Menge angewendet werden kann. Die Anwendung von Lithiumaluminiumhydrid für die Reduktion der Iminiumzwischenverbindungen, die freie Oxo- (oder

andere leicht reduzierbare) Gruppen enthalten, wie z. B. die Iminiumzwischenverbindung der Formel V

H:>C

CO ■ CH₂O · COCH₃

(V)

(worin R ^ Wasserstoff, eine «-Methyl- oder /i-Methylgruppe ist), die von Cortison^l-acetat-.l-enoläther abgeleitet ist bzw. von dessen 16«-Methyl- oder 16/i-Methylderivaten, führt jedoch im allgemeinen zu einer gewissen Reduktion der corticoiden Seitenkette, selbst wenn das Reduktionsmittel in etwa theoretischer Menge vorliegt. In solchen Fällen können bessere Ausbeuten erhalten werden, wenn die Reduktionsmittel der Borangruppe. wie die Borhydride oder die Natrium-, Kalium-, Lithium-, Calcium- oder Zinkborhydride verwendet werden; diese werden vorzugsweise in solchen Mengen eingesetzt, die eben gerade ausreichen, um die Iminiumreste zu reduzieren.

Es ist an sich bekannt, daß die Borane mit Aminen durch Koordination mit dem in diesen enthaltenen freien Elektronenpaar stabile Komplexe mit salzähnlichem Charakter bilden (siehe z. B. »Boron Fluoride« von A. V. T ο ρ c h i e v, S. V. Z a ν g ο r ο d η i I und Ya. M. Paushkin, Persjamon Press, 1959. S. 98 ff.).

— N

R"

R"

R"

— N

BH:;

R'"

40

45

Daraus folgt, daß die Anwendung eines Überschusses an Borhydriden bzw. Metallborhydriden als Reduktionsmittel für die Iminiumzwischenverbindungen zu der Bildung der Borankomplexe der 6-Aminomethyl-3-enoläther der Androstan- und Pregnanreihe führen kann, die der allgemeinen Formel VI entsprechen (worin R. R'. R" und R'" die oben angegebene Bedeutung haben); diese salzartigen Verbindungen werden durch Reduktion der Iminiumzwischenverbindungen zu den entsprechenden Aminen und anschließende Bindung des überschüssigen, im Reaktionsmedium vorhandenen Borans gebildet. Da die entstehenden Borane oft nur wenig lösliche, kristalline und leicht reinigbare Verbindungen sind, kann es zweckmäßig sein, die experimenteilen Bedingungen in solcher Weise zu regeln, daß die Umwandlung der 6-Aminomethylprodukte in die entsprechenden Borane gewährleistet ist. Die Borankomplexe besitzen im wesentlichen die gleiche biologische Wirksamkeit wie die zugehörigen Basen. Die freien Basen können gewünschtenfalls aus den Borankomplexen nach bekannten Methoden (siehe z. B. Topchiev und Mitarbeiter, a. a. O.) regeneriert werden, z. B. durch Behandlung mit einer starken Base, wie Piperidin.

Die Herstellung der Borankomplexe der 6-Aminomethylderivate kann in vielen Fällen durch langsame Zugabe einer (filtrierten) Lösung von Lithiumborhydrid in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, beispielsweise in wasserfreiem Tetrahydrofuran, unter strengem Ausschluß von Feuchtigkeit zu der dunkelroten Lösung der Vilsmeier-Iminiumzwischenverbindung in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel, z. B. in Äthylendichlorid. unter Rühren, zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von O bis 45" C. bewirkt werden, bis die dunkelrote Farbe der Lösung in Blaßgelb umschlägt, worauf die Mischung in Wasser gegossen und der Boranaminkomplex mit Äther isoliert wird.

Besondere Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens betreffen:

1. Die Auswahl der Reaktionsbedingungen, unter welchen die Bildung des Aminoborankomplexes auf ein Minimum verringert ist.

Vorzugsweise wird für diesen Zweck ein Borhydrid. wie Natrium- oder Lithiumborhydrid, verwendet. Die Menge des angewendeten Borhydrids soll etwas größer sein als die Hälfte des molaren Anteils des bei der Herstellung der Iminiumzwischenverbindung angewendeten Phosgens. So kann beispielsweise, wenn das Ausgangsmateria! ein 3-Enoläther des Cortisonacetats ist. eine a-^gezeichnete Ausbeute an 6-DimethyIaminomethylderivat erhalten werden, indem 2.0molare Anteile Phosgen bei der Herstellung des Iminiumkomplexes verwendet werden und die Reduktion des Iminiumkomplexes mit etwa 1.05molaren Anteilen von beispielsweise Lithiumborhydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bewirkt wird;

2. Die Auswahl der Reaktionsbedingungen, die für die Reduktion der leicht reduzierbare Gruppen, wie die 17-Oxo- oder 20-Oxogruppe und die corticoide Seitenkette, enthaltenden Iminiumzwischenverbindungen geeignet sind.

Die Reduktion von leicht reduzierbaren Gruppen, wie der 17-Oxo- und 20-Oxogruppen. kann dadurch auf ein Minimum herabgesetzt werden, daß zu der Lösung der Iminiumzwischenverbindung vor der Zugabe einer entsprechenden Menge des Reduktionsmittels eine starke Base, beispielsweise 1-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) (Phenazon) oder Triäthylamin, zugefügt wird. Die Menge der zugesetzten starken Base ist nicht kritisch und kann zweckmäßigerweise im Bereich von 1- bis 2molaren Anteilen liegen.

Die während der Bildung der Iminiumzwischenverbindung entstehenden Wasserstoffionen können mit dem Reduktionsmittel reagieren. Gewünschtenfalls kann diese Nebenreaktion durch Zugabe von Wasserstoffionen abfangenden Mitteln, wie Propylenoxyd. zu der Lösung der Iminiumzwischenverbindung vor deren Reduktion vermieden werden. Im allgemeinen wird dadurch aber keine wesentliche Verbesserung der Ausbeute erreicht.

Die Reduktion wird vorzugsweise in einem trockenen organischen Lösungsmittel, z. B. mit

609 510 436

I 21i635

Lithium- oder Zinkborhydrid in Tetrahydrofuran, Zinkborhydrid in Äther, Natriumborhydrid in Pyridin oder Diäthylenglykoldimethyläther (Diglym), Kaliumborhydrid in Triglym der Formel CH₃O · CH₂ · CH₂O · CH₂ - CH₂O · CH₂ - CH₂O · CH₃

durchgeführt. Es ist wichtig, daß wasserfreie Bedingungen gewährleistet sind. Die Reduktion ist im allgemeinen in 5 bis 30 Minuten beendet. Die Mischung kann dann in Wasser, vorzugsweise in eine Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat enthaltende wäßrige Lösung gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert werden.

6-Aminomethylderivate der allgemeinen Formel I (worin R'" Aryl bedeutet) bilden keine Borankomplexe.

Die Umwandlung der 6-Aminomethyl-3-enoläther in wasserlösliche Salze von pharmazeutisch anwendbaren Säuren kann nach bekannten Methoden erreicht werden. Wenn die erhaltenen Amine der allgemeinen Formel I schwache tertiäre Basen sind, können deren Salze bei Kontakt mit Wasser einer teilweisen Hydrolyse unterliegen. Im allgemeinen kann eine solche teilweise Hydrolyse durch Einstellung des pH-Wertes der Lösungen dieser Verbindungen durch Zugabe der pharmazeutisch anwendbaren Säure auf etwa 2 bis 3 vermieden werden.

Die im Rahmen der nachstehend angegebenen Beispiele benutzten Ausgangsmaterialien werden nach bekannten Methoden (s. E r c ο 1 i und G a r d i, J. Am. Chem. Soc-, 1960, Bd. 82, S. 746), insbesondere durch Umsetzung der 3-Oxo- 1⁴-steroide mit Methyl- oder Äthyl-o-ameisensäureester in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer geeigneten Säure, wie Schwefelsäure oder Toluol-p-sulfonsäure, hergestellt.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

Herstellung von 17«,20;20,21-bis-Methylendioxy-

6-di methylam inomethyl-3-äthoxypregna-3,5-dien-l 1-on

Q-i

CH₃

Eine Suspension von 4,6g I7«,20;20,21-bis-Methylendioxy-S-äthoxypregna^S-dien-11-on (faerge-

stellt wie im Beispiel 3 des deutschen Patents 1 177 147 beschrieben) in 25 ml Äthylendichlorid, das wenige Tropfen Pyridin enthält, wird bei 0⁰C unter Rühren zu einer Suspension des Komplexes gegeben, der aus 2,3 g Dimethylformamid und 1,6 g Phosgen in 25 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist. Nach 4stündiger Umsetzung bei Zimmertemperatur werden 3 g l-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) (Phenazon) zugegeben und eine trockene Lösung von 0,4 g Natriumborhydrid in 14 ml Pyridin zugesetzt. Nach einer weiteren Stunde bei Zimmertemperatur wird die Mischung in verdünnte, wässerige Natriumcarbonatlösung gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus wässerigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristallisiert, wobei man 17a,20; 20,21 - bis - Methylendioxy -6 -dimethylaminomethyl-3-äthoxy-pregna-3,5-dien-ll-on in Schuppen vom F. 187 bis 190°C, [a]l^s = -140° (c = 0,56, in Dioxan), /^^OH = 249 m₍x (f = 19 550) erhält.

Beispiel 2

Herstellung von 17a-Acetoxy-6-dimethyl-

aminomethyl-3-methoxy-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on

H₃C

COCH₃

H₃C

CH₃O

OCOCH3

CH₂

CH₂N

CH₃

CH₃

Eine Suspension von 10 g 17a-Acetoxy-3-methoxy-16-methylenpregna-3,5-dien-20-on (hergestellt wie im Beispiel 8 des deutschen Patents 1177147 beschrieben) in 30 ml Äthylendichlorid, das 3 Tropfen Pyridin enthält, wird bei O⁰C unter Rühren zu einer Suspension des Komplexes gegeben, der aus 5 ml Dimethylformamid und 3,4 g Phosgen in 52 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist. Nach 3stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden 0,5 g Lithiumborhydrid in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten wird die Mischung mit 500 ml Äther und 500 ml Wasser verdünnt. Die wässerige Schicht wird abgetrennt und die Ätherschicht mit weiteren 500 ml Wasser

«o gewaschen. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden mit wässerigem Natriumcarbonat neutralisiert und die ausgefallenen Feststoffe abfiltriert und aus wässerigem Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, umkristaüisiert. Man erhält no-Acetoxy-ö-dimetny^aminonϊethy^3-methoxy-16-methy^enpregna- 3,5-dien-20-an als Prismen mit dem F. 153 bis 154°C, {«]« = -226° ±3 <c = 0,979, in Chloroform), = 249 bis 250 mit, {e = 20800).

C₂H₅O

CH₃

Eine Lösung von 2,9 g Phosgen in 29 ml Äthylendichlorid wird tropfenweise innerhalb von 20 Minuten unter Rühren zu einer Mischung aus 4,4 ml Dimethylformamid und 16 ml Äthylendichlorid bei 0⁰C zugesetzt. Nach weiterem lOminutigem Rühren wird eine Lösung von 4,0 g 3-Äthoxy-16a,17a-isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on (hergestellt wie im Beispiel 1 des deutschen Patents 1 177 147 angegeben) in 20 ml Äthylendichlorid zugegeben und die Mischung bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt.

Dann wird eine filtrierte Lösung von 0,8 g Lithiumborhydrid in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran innerhalb 15 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wird anschließend in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge Aceton gelöst; das Aceton wird im Vakuum abgetrieben, um Spuren von Äthylendichlorid zu entfernen; der so erhaltene kristalline Rückstand wird aus Aceton—Methanol umkristallisiert, wobei man o-Dimethylaminomethyl-S-äthoxy-16«, 1 la - isopropy lidendioxypregna - 3,5 - dien - 20- onborankomplex als Stäbchen mit dem F. 197 bis 201°C, hnax, = 256 ΓΠμ, {, 20680), [«]? = -69°

(c = 0,65, in Dioxan). v™^ci> = 2374, 2273, 1713, 1638, 1608, 1212, 1167, 1092, 1043 und 1019 cm¹ erhält.

Beispiel 4

Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-

3-äthoxy-16«,17a-iso-

propylidendioxypregna-3,5-dien-20-on

COCH₃

/CH₃

C₂H₅O

CH»N

CH₃
werden 4,0 g

Beispiel 3

Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-

3-äthoxy-16a, 17u-isopropyl idendioxypregna-3,5-dien-20-on-boranat

COCH₃

CH₃

Dann werden 2,8 g Phenazon zugesetzt und anschließend 0,32 g Borhydrid in 6,9 ml Pyridin innerhalb von 15 Minuten tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird weitere 15 Minuten gerührt und dann in eine 2%ige Lösung von Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert, der Extrakt gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Den Rückstand löst man in einer kleinen Menge Benzol, das im Vakuum zur Entfernung von Spuren des Pyridins abgedampft wird. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Aceton erhält man 6-Dimethylaminomethyl-S-äthoxy-löa^ec-isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on als Nadeln mit dem F. 158 bis 161°C, [a]S⁶ = -62° (c = 0,66, in Dioxan), λ™°^Η = 251 ταμ {e =18 630).

Beispiel 5

Herstellung von 17/3-Acetoxy-3-äthoxy-6-(N-methyl-N-phenylaminomethyl)-androsta-3,5-dien

, OCOCH₃

H₃C

H₃C

55

60 C₂H₅O

Eine Lösung von 7 g 17/3-Acetoxy-3-äthoxyandrosta-3,5-dien in 30 ml Äthylendichlorid, das etwas Pyridin enthält, wird bei Ö°C unter Rühren zu einer Lösung des Komplexes gegeben, der aus 6 ml N-Methylformanilid und 2,2 g Phosgen in 45 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist. Nach Istündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird eine trockene Lösung von 0,55 g Natriumborhydrid in 12 ml Pyridin zugesetzt und die Mischung weitere 10 Minuten gerührt. Die Mischung wird dann in eine verdünnte wässerige Natriumcarbonatlösung gegossen; es wird mit Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Methanol, das eine Spur Pyridin enthält, und liefert Π/Ϊ-Acetoxy-3-äthoxy-6-(N-methyI-N-phenylaminomethyI)-androsta-3,5-dien als Nadeln vom F. 152 bis 154°C, [α]!,⁵ = -129,2° (c = 0,85, in Dioxan), /^^OH = 255 πΐμ (f = 31 530).

Beispiel 6

Herstellung von o-Dimethylaminomethyl-S-äthoxy-17/2-hydroxyandrosta-3,5-dien-boranat

H₃C

OH

H₃C

Wie im Beispiel 3 werden 4,0 g 3-Äthoxy-16«, 17a-isopropylidendioxypregna-3,5-dien-20-on mit dem aus 4,4 ml Dimethylformamid und 2,9 g Phosgen hergestellten Komplex zur Reaktion gebracht.

C₂H₅O

H₃C

H₃C

CH₂
>ΝΦ— BH₃-

Eine Lösung von 5 ml Dimethylformamid in 20 ml Äthylendichlorid wird auf 0⁰C gekühlt und gerührt, wobei innerhalb von 30 Minuten 3,15 g Phosgen in 31 ml Äthylendichlorid zugetropft werden. Nach weiteren 10 Minuten werden 5 g Androstendion-3-enoIäthyläther (S e r i η i und K ο s t e r, Ber. d. dt. ehem. Gesellsch., 1938, Bd. 71, S. 1766) in 25 ml Äthylendichlorid zugesetzt, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt. 75 ml einer 2%igen Lösung von Lithiumborhydrid in Tetrahydrofuran werden zu der Lösung unter Rühren zugetropft; dann wird das Ganze in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man das gewünschte Aminoboranat in Form von Kristallen, die einen Undefinierten F. zwischen 168 und 178°C aufweisen und sich bei etwa 215°C zersetzen, ν *£<" = 3500, 2400, 2340, 2300, 1740, 1645 und 1605 cm K

B e i s ρ i e 1 7

Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-

3-methoxy-17a-methyl-17/J-propionoxyandrosta-3,5-dien-boranat

,OCOC₂H₅

H₃C

H₃C

CH₃O

r- CH₃

BH₃- — N

CH₃
CH₃

35

Aus 1,8 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid und 1,2 g Phosgen in 12 ml Äthylendichlorid wird ein Vilsmeierreagens hergestellt. Es werden 5 g 3-EnoImethyläther des 17a-Methyltestosteronpropionats in 20 ml Äthylendichlorid zugesetzt, und die Mischung wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden gerührt. 1 g Lithiumborhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran wird innerhalb 10 Minuten zugetropft, worauf man die Mischung in Wasser gießt und das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert. Durch Filtrieren einer benzolischen Lösung des Reaktionsproduktes durch eine kurze Aluminiumoxydsäule erhält man einen Festkörper, der aus wässerigem Methanol unter Bildung des gewünschten Aminoboranats gereinigt wird. Man erhält Prismen mit dem F. 149 bis 152°C, νjJSi⁰' = 2380, 2320, 2300, 1745, 1650 und 1610 cm '.

Beispiel 8

Herstellung von n/i-Acetoxy-S-äthoxy-o-dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien

OCOCH₃

60

C₂H₅O

(a) Das Vilsmeierreagens wird aus einer Lösung von 12,5 ml Dimethylformamid in 20 ml Äthylendichlorid sowie einer Lösung von 8,4 g Phosgen in 80 ml Äthylendichlorid hergestellt und mit 25 g Testosteronacetat-3-enoläthyläther in 100 ml Äthylendichlorid, das 0,3 ml Pyridin enthält, versetzt. Nach l,5stündigem Rühren werden zu der Lösung tropfenweise 7,8 g (1,2 Mol) des Pyridin-Boran-Komplexes, gelöst in 110 ml wasserfreiem Äther, zugesetzt. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt und dann in Wasser gegossen. Die neutralen Nebenprodukte werden durch Extraktion mit Äther entfernt; dann wird die wässerige Schicht mit 10 g Natriumcarbonat behandelt und mit Äther extrahiert. Die Lösung wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch eine Chromatographiersäule mit 300 g Aluminiumoxyd geführt. Durch Eluieren mit Benzol—Äther (im Verhältnis 1 : 1) und Umkristallisation aus wässerigem Methanol erhält man 17/>-Acetoxy - 3 - äthoxy - 6 - dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien in Prismen mit dem F. 92 bis 94^CC, ;.,„„* = 250 bis 251 ηΐμ (ί =20 370) in Äthanol, [a]i° = -136° (c = 0,99, in Dioxan), v_mnr (in CHCl₃) = 1723, 1644 und 1618 cm¹.

(b) Das Vilsmeierreagens wird aus einer Lösung von 12,5 ml Dimethylformamid in 20 ml Äthylendichlorid sowie einer Lösung von 8,4 g Phosgen in 80 ml Äthylendichlorid hergestellt und mit 25 g Testosteronacetat-3-enoläthyläther in 100 ml Äthylendichlorid, das 0,3 ml Pyridin enthält, versetzt. Nach l,5stündigem Rühren wird die Lösung mit 20 g Phenazon und anschließend mit einer Lösung von 2,8 g (1,06 Mol) Natriumborhydrid in 100 ml wasserfreiem Pyridin behandelt, die tropfenweise zugesetzt wird. Nach weiterem 20minutigen Rühren wird das Reaktionsprodukt, wie im Beispiel 8, (a) angegeben, unter Bildung von H/i-Acetoxy-S-äthoxy-o-dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien mit dem F. 92 bis 94°C isoliert.

(c) Das Vilsmeierreagens wird aus einer Lösung von 12,5 ml Dimethylformamid in 20 ml Äthylendichlorid sowie einer Lösung von 8,4 g Phosgen in 80 ml Äthylendichlorid hergestellt und mit 25 g Testosteronacetat-3-enoIäthyläther in 100 ml Äthylendichlorid, das 0,3 ml Pyridin enthält, versetzt. Nach l,5stündigem Rühren wird die Lösung mit 2OmI 1,2-Epoxypropan behandelt und eine weitere Stunde gerührt. Dann erfolgt ein tropfenweiser Zusatz von 1,35 g (1 Mol) Natriumborhydrid in 50 ml wasserfreiem Pyridin. Nach weiterem 20minutigem Rühren wird das Reaktionsprodukt durch Eingießen in verdünnte Natriumcarbonatlösung, Extraktion mit Äther sowie Reinigung durch Chromatographieren wie im Beispiel 8, (a) gereinigt, wobei man 17/i-Acetoxy - 3 - äthoxy - 6 - dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien vom F. 92 bis 94° C erhält.

(d) Das Vilsmeierreagens wird aus einer Lösung von 12,5 ml Dimethylformamid in 20 ml Äthylendichlorid und 8,4 g Phosgen in 80 ml Äthylendichlorid hergestellt und mit 25 g Testosteronacetat-3-enoIäthyläther in 100 ml Äthylendichlorid, das 0,3 ml Pyridin enthält, versetzt. Nach l,5stündigem Rühren wird die Lösung mit Diborangas in langsamem Strom trockenen Stickstoffs unter kräftigem Rühren des Gases behandelt. Nach 1,5 Stunden hat sich die Farbe der Lösung in Blaßgelb aufgehellt. Das Reaktionsprodukt wird, wie im Beispiel 8, (a) angegeben,

isoliert, wobei man H/.i-Acetoxy-S-äthoxy-o-dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien mit dem F. 92 bis 94 C erhält.

Bei spi el 9

Herstellung von np'-Acetoxy^-äthoxy-ö-dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien-boranat

Das Vilsmeierreagens wird aus einer Lösung von 12,5 ml Dimethylformamid in 20 ml Äthylendichlorid sowie einer Lösung von 8,4 g Phosgen in 80 ml Äthylendichlorid hergestellt und mit 25 g Testosteronacetat-3-enoläthylätherin 100 ml Äthylendichlorid, das 0.3 ml Pyridin enthält, versetzt. Die Mischung wird 1.5 Stunden gerührt und dann tropfenweise mit einer gesättigten Lösung von Natriumborhydrid in wasserfreiem Dimethylenglykoldimethyläther behandelt, bis die rote Farbe eben verschwunden ist (wozu etwa 5 g Natriumborhydrid erforderlich sind). Die Lösung wird 15 Minuten mit einem raschen Strom gasförmigen Kohlendioxyds behandelt und dann in Wasser gegossen. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther extrahiert^ die ätherische Lösung wird gewaschen und eingedampft. Durch Umkristallisation aus Aceton—Methanol erhält man n/i-Acetoxy-S-äthoxy-o-dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien-borankomplex in Prismen mit dem F. 176 bis 180 C, [_a]'_D ^e = -131^C (c = 1,02, in CHCl₃). k_mnx = 255 ΐημ (, = 21 340) in Äthanol, vmar = 2373, 2318. 2273. 1740. 1639 und 1606cm"¹ (in CCl₁).

Beispiel 10

Herstellung von n/i-Acetoxy-S-äthoxy-o-dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien

1 g n/i-Acetoxy-S-äthoxy-o-dimethylaminomethylandrosta-3.5-dien-boranat (hergestellt gemäß Beispiel 9) wird in 10 ml Piperidin 4 Stunden unter Rückflußkühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen wird etwas unlösliches Material durch Abfiltrieren entfernt, und die Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus wässerigem Methanol erhält man 17/;-Acetoxy-3-äthoxy-6-dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien als Nadeln mit dem F. 92 bis 94 C, das mit dem gemäß Beispiel 8 hergestellten Produkt identisch ist.

Beispiel 11

Herstellung von 3-Äthoxy-6-dimethylaminomethyl-17/i-propionoxyandrosta-3,5-dien-boranat 17/j - Acetoxy - 3 - methoxy - 6 - dimethylaminomethylandrosta-3„5-dien-borankompIex. in Form von Prismen mit dem F. 140 bis 144^:C, [a]f = -135^: (c-1.27. in CHCl₃). X_miu = 254 bis 255 m«. (f= 19 310) in Äthanol.

Beispiel 13

Herstellung des 17a-Acetoxy~3-äthoxy-6-dimethyfaminomethylpregna-3.5-dien-20-ons

und seines Boranaddukts

55

Testosteronpropionat-3-enoläthyläther wird nach dem Verfahren des Beispiel 9 behandelt und liefert S-Äthoxy-o-dimethylaminomethyl-n/J-propionoxyandrosta-3,5-dien-borankomplex, k_max = 255 πΐμ (f =- 20 890) in Äthanol.

Beispiel 12

Herstellung von n/i-Acetoxy-S-methoxy-o-dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien-boranat

Testosteronacetat-3-enolmethyläther wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 9 behandelt und liefert „ _r COCH₃ H₃L ι

H₃C

CaH₅O

OCOCH₃

CH₂N

CH₃

(a) 10 ml Dimethylformamid in 10 ml Äthylendichlorid werden bei 0^c C gerührt und unter tropfenweisem Zusatz mit einer 10%igen Lösung von Phosgen in 67 ml Äthylendichlorid behandelt. Es wird eine Lösung von 20 g Ha-Acetoxy-S-äthoxypregna-3,5-dien-20-on in 50 ml Äthylendichlorid und 2 Tropfen Pyridin zugesetzt; die Mischung läßt man unter Rühren innerhalb 2 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen, wobei sich das Iminiumderivat bildet. Dann läßt man eine gesättigte Lösung von Lithiumborhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran zutropfen, bis die rote Farbe der Mischung eben verschwindet. Die Mischung wird nunmehr in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.

Der Äther wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton— Hexan und anschließend aus Äthanol umkristallisiert, wobei man na-Acetoxy-S-äthoxy-o-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-20-on-borankomplex in Schuppen mit dem F. 173 bis 176°C, [a]i⁴ == -132° (c = 1,08, in CHCl₃), X_max = 255 bis 256 ηΐμ (f = 22 180) in Äthanol, ·.„„ = 2366, 2311, 2267, 1738, 1717. 1638 und 1605 cm¹ (in CCl₄) erhält.

Die wässerige, nach der Ätherextraktion verbleibende Phase wird zur Entfernung des Äthers mit einem Luftstrom behandelt und dann unter Rühren mit 5 g Kaliumcarbonat versetzt. Die gefällten Festkörper werden aus wässerigem Methanol umkristallisiert, wobei na-Acetoxy-S-äthoxy-o-dimethylaminomethyIpregna-3,5-dien-20-on in Schuppen mit dem F. 124 bis 127^GC oder 150 bis 151°C, [a]f = -145° (c = 1,09. in Dioxan), l_max = 250 ηΐμ (ε = 20 590) in Äthanol, v_max = 1738, 1719, 1648 und 1620 cm"¹ (in CCIi) erhalten wird.

(b) Die Verfahrensweise zur Herstellung des Iminiumderivats gemäß Beispiel 13, (a) wird wiederholt, worauf die Lösung mit 15 g Phenazon und anschließend tropfenweise mit 0,9 g Lithiumborhydrid in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran behandelt wird. Die Mischung wird dann in verdünnte Na-

609 510 436

triumbicarbonatfösung gegossen, worauf das Reaktionsprodukt mit Äther isoliert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert wird; man erhält 17«-Acetoxy-3-äthoxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-20-on mit dem F. 124 bis 127°C oder 150 bis 151⁰C.

Beispiel 14

Herstellung von IVa-Acetoxy-S-äthoxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-20-on-citrat

Die Verfahrensweise gemäß dem vorhergehenden Beispiel wird wiederholt, wobei das Reaktionsprodukt jedoch nicht unmittelbar gereinigt wird; es wird vielmehr das gesamte Rohmaterial in 400 ml wasserfreiem Äther aufgelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 12,5 g Citronensäuremonohydrat in 500 ml wasserfreiem Äther versetzt. Die gefällten Festkörper werden abfiltriert, mit Wasser sorgfaltig gewaschen und bei 65 ⁰C im Vakuum getrocknet, wobei man na-Acetoxy-S-äthoxy-o-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-20-on-citrat, hydratisierte Kristalle mit dem F. 128 bis 132°C, [a]i^s = -99° (c = 0,79, in Dioxan), X_max = 255,5 ηΐμ (in Äthanol) erhält.

Beispiel 15

Herstellung von 6-Dimethylaminomethylcortisonacetat-3-enoläthyläther

C₂H₅O

CH₂N

CH₃

CH₃

Beispiel 16

Herstellung von S-Benzyloxy-o-dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien-l 7-on

H₃C

H₃C

IO C₆H₅CH₂O

CH₃

CH₂N

CH₃

12 g Androstendion-3-enolbenzyläther (F. = 175 bis 176 ⁰C, hergestellt aus Androstendion-3-enoläther und Benzylalkohol durch azeotrope Entfernung des Äthanols durch Destillation in Benzol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure) werden in 50 ml Äthylendichlorid zu einem Reagens gegeben, das aus 6 ml Dimethylformamid und 4 g Phosgen in 40 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist. Nach 1 stündigem Rühren bei Zimmertemperatur werden 8 g Phenazon und anschließend 0,87 g Natriumborhydrid in 15,8 ml wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Die Mischung wird weitere 10 Minuten gerührt, in verdünnte Natriumcarbonatlösung gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet, worauf die Lösungsmittel abgetrennt werden. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und über 50 g Aluminiumoxyd (für die Chromatographie) perkoliert. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus wässerigem Aceton erhält man S-Benzyloxy-ö-dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien-17-on in Form von Nadeln mit dem F. 141 bis 146°C, [a]f = -77,5° (c = 1,27, in Dioxan), X_max = 250,5 τημ (f = 21250) in Äthanol, v_max (in CCl₄) = 3085, 3065, 3032, 2762, 2714, 1741, 1648 und 1619 cm¹.

45

6,6 ml Dimethylformamid werden unter Rühren bei 0⁰C mit einer 10%igen Lösung von Phosgen in 38 ml Äthylendichlorid behandelt, worauf man eine Lösung von 10 g Cortisonacetat^-enoläthyläther (Journ. Am. Chem. Soc„ 1952, Bd. 74, S. 2248) in 50 ml Äthylendichlorid zusetzt. Nach lstündigem Rühren läßt man die Temperatur ansteigen, und es bildet sich eine orangegelbe Fällung. Man gibt 5 g Phenazon zu und anschließend eine Lösung von 0,74 g trockenem Natriumborhydrid in 26 ml wasserfreiem Pyridin. Nach weiterem ^stündigem" Rühren wird die Mischung in 11 Wasser gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wird dann mit 5 g Natriumcarbonat behandelt und erneut mit Äther extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle verrührt und filtriert, wonach das Lösungsmittel entfernt wird. Man erhält 6-Dimethylaminomethylcortisonacetat-3-enoläthyläther, [a] S' = +22° (c = 0,98, in Dioxan), l_max = 250 πΐμ (ε = 18 560) in Äthanol, v_max (in CCI₄) = 3609, 3495, 3085, 2763, 2710, 1756, 1728, 1708, 1646 und 1618 cm¹.

Beispiel 17

Herstellung von S-Äthoxy-o-dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien-17-on

H₃C

H₃C

C₂H₅O

CH₂N

CH₃

CH₃

Die Verfahrensweise des vorhergehenden Beispiels wird mit 10 g 3-Enoläthylätfier wiederholt, wobei man 3 - Äthoxy - 6 - dimethylaminomethylandrosta-3,5-dien-17-on als Nadeln aus wässerigem Aceton, F. 94 bis 96°C, [a]i⁶ = -78·° (c = 1,01, in Dioxan), l_max - 249 πΐμ (f = 21400) in Äthanol, v_max (in CCI₄) = 3074, 2762, 2715, 1743, 1648 und 1618 cm -K

Aus den Mutterlaugen erhält man das Boranaddukt in Form von Nadeln aus Aceton—Methanol mit dem F. 192 bis 195 C, [a]f = -82° (c = 0,74, in CHCb), /,„«. = 256 bis 257 ηΐμ (<-- = 20 890) in Äthanol, v_mat (in CCLi) = 2378, 2325, 2276, 1745, 1642, 1608, 1431 und 1407 cm !.

Beispiel 18

Herstellung von 21-Acetoxy-3-cyclopentyloxyna-hydroxy-o-dimethylaminomethylpregna-S^-dien-11,20-dion

H₃C

CH₂OCOCH₃

CO
OH

Herstellung von H
o-dimethylaminomethyl-S-äthoxypregna-S^-dien-

11/i-ol

O-i

C₂H₅O

CH₂N

CH₃

CH₃

Eine Lösung von 5 g 17a,20;20.21-bis-Methylendioxy-3-äthoxypregna-3,5-dien-llß-ol in 25 ml trokkenem Äthylendichlorid wird bei 0⁰C unter Rühren zu einer Suspension des Komplexes zugesetzt, der aus 2,5 ml Dimethylformamid und 1,7 g Phosgen in

CH₃

Die Verfahrensweise des Beispiels 15 wird auf Cortisonacetat-3-enolcycIopentyläther (hergestellt aus dem entsprechenden Äthyläther durch azeotrope Destillation mit Benzol, Cyclopentanol und einer katalytisch wirksamen Menge p-Toluolsulfonsäure sowie Umkristallisation aus wässerigem Methanol I 0,2% Pyridin, Nadeln mit dem F. 169 bis 172°C) angewendet. Das Reaktionsprodukt ist 21-Acetoxy-3 - cycl open tyl oxy - 17α - hydroxy - 6 - dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion, X_max = 250 mμ (f = 19 820) in Äthanol.

40

Beispiel 19

45 30 ml trockenem Äthylendichlorid hergestellt worden ist. Man läßt die Mischung unter Rühren innerhalb 4 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen. Dann gibt man 2 g Phenazon und anschließend eine trockene Lösung von Natriumborhydrid in Pyridin (3%, 15 ml) zu und isoliert das Reaktionsprodukt in üblicher Weise. 17a,20;20,21-bis-Methylendioxy-6-dimethylaminomethyl-3-äthoxypregna-3,5-dien-ll/?-ol bildet aus wässerigem Methanol Nadeln mit dem F. 168 bis 171°C, [a]l° = -152° (c = 0,95, in Dioxan), / ££^sOH = 251 ηΐμ (_f = 20 710).

Beispiel 20

Herstellung von 21-Acetoxy-17a-hydroxy-

S-methoxy-o-dimethylaminomethylpregna-

3,5,9(1 l)-trien-20-on

CH₂OCOCH₃

H₃C

CH₃O

CH₂N

CH₃

CH₃

Die Verfahrensweise des Beispiels 15 wird mit 21 - Acetoxy - 17a - hydroxy - 3 - methoxypregna - 3,5 9(ll)-trien-20-on (hergestellt wie im Beispiel 18 des deutschen Patents 1 177 147 beschrieben) durchgeführt. Man erhält 21-Acetoxy-17a-hydroxy-3-methoxy - 6 - dimethylaminomethylpregna - 3,5,9(11) - trien-20-on als Prismen aus Aceton—Hexan mit dem F. 144 bis 147°C, l_max = 250,5 ηΐμ (_f = 19 720) in Äthanol, [a]I? = -90° (c = 0,91, in Dioxan), v_max (in CCl₄) = 3608, 3515, 3080, 3041, 1755, 1733, 1652 und 1622 cm"¹.

Beispiel 21

Herstellung von 6-Dimethylaminomethylcortisonacetat-3-enolmethyläther

Die Verfahrensweise des Beispiels 15 wird auf Cortisonacetat-3-enolmethyläther angewendet. Man erhält o-Dimethylaminomethylcortisonacetat-S-enolmethyläther als Nadeln aus Aceton—Hexan, F. 164 bis 166°C, [a]i⁵ = -5° (c = 0,79, in Dioxan), lmax = 249,5 mjx (t = 19 470) in Äthanol, v_max (in CCl₄) = 3604, 3490, 3088, 1755, 1733, 1702, 1649 und 1620 cm¹.

60

Beispiel 22

Herstellung von 6-Dimethylaminomethylcortisonacetat-3-enoläthyläther-hydrochlorid

Die Verfahrensweise des Beispiels 15 wird wiederholt, jedoch wird die reduzierte Reaktionsmischung mit Chlorwasserstoffsäure und nur einem kleinen

IO

Volumen Wasser (50 ml) sowie anschließend mit 250 ml Äther behandelt. Die entstehende Fällung wird abfiltriert, mit Äther gewaschen sowie aus Äthanol—Äther umkristallisiert. Man erhält 6-Dimethylaminomethylcortisonacetat - 3 - enoläthylätherhydrochlorid als Nadeln mit dem F. 164 bis 170⁰C (Zersetzung), [_a]V = -5° (c = 0,63, in Äthanol), λ-max = 258,5 πΐμ. (ε = 19 100) in Äthanol.

Beispiel 23

Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on

Die Verfahrensweise des Beispiels 16 wird unter Verwendung von Androstendion-3-enolmethyläther durchgeführt, wobei man 6-Dimethylaminomethyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien-17-on, F. 147°C, [α]!? = -79,4° (c = 1,0, in Dioxan). λ£™= 250 πΐμ (ε = 20 310), erhält.

Beispiel 24

Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-3-methoxyöstra-3,5-dien-17-on

H₃C'

CH₃O

CH₂N

CH₃

CH₃

Beispiel 25

Herstellung von 21-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-3-methoxypregna-3,5,17(20)-trien-ll-on

CH₃O

CH2OCOCH3

H₃C

CH₂N

CH₃

Die Verfahrensweise des Beispiels 16 wird auf 21-Acetoxy-3-methoxypregna-3,5,17(20)-trien-ll-on angewendet, wobei 21-Acetoxy-6-dimethylaminomethyl-3-methoxypregna-3,5,17(20)-trien-ll-on erhalten wird.

Beispiel 26

Herstellung von 6-Dimethylaminomethylcortison-17a,21-acetonid-3-enolmethyIäther

CH₂-O CH₃

35 CH₃O

O
H₃C

CH₃

CH₂N

8 g 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on werden in 25 ml Äthylendichlorid, das einen Zusatz von 0,25 ml Pyridin enthält, zu dem Reagens gegeben, das bei 0⁰C aus einer Lösung von 3,6 g Phosgen in 36 ml Äthylendichlorid und einer Lösung von 5,4 ml Dimethylformamid in 20 ml Äthylendichlorid hergestellt worden ist. Die Mischung wird 2 Stunden bei 0⁰C gerührt, worauf 6,2 g Phenazon zugesetzt werden; anschließend werden innerhalb 5 Minuten 432 mg Lithiumborhydrid in 16,8 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird dann in Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert, der viermal mit Wasser gewaschen wird, dann wird mit einer Lösung von 8 g Bernsteinsäure in 80 ml Wasser, die in 2 Teilen verwendet wird, extrahiert. Die Bernsteinsäurelösung wird mit 10 g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser behandelt und das Reaktionsprodukt mit Äther extrahiert; die ätherische Lösung wird gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht, wobei ein blaßgelber Gummi zurückbleibt. Dieser kristallisiert nach Anreiben mit Petroläther (Siedebereich 40 bis 60⁰C); das Kristallisationsprodukt wird aus wässerigem Methanol umkristalli·- siert, wobei man o-Dimethylaminomethyl-S-methoxyöstra-3,5-dien-17-on in prismatischen Nadeln, F. 115 bis 116°C, [a\f = -109° (c = 0,95, in Dioxan), λτηαχ = 250 πΐμ (e = 20 335), v_max (in CCl₄) = 3089, 2745, 2710, 1743, 1650 und 1641 cm^, erhält.

CH₃

Cortison-17α,21 -acetonid-3-enolmethyIäther (hergestellt wie im Beispiel 26 des deutschen Patents 1 177 147 beschrieben) wird gemäß Beispiel 16 behandelt, wobei man 6-Dimethylaminomethylcortison-17a,21-acetonid-3-enolmethyläther, Prismen aus wässerigem Methanol, F. 141 bis 143°C, erhält.

Beispiel 27

Herstellung von 6-Dimethylaminomethylhydrocortison^l-acetat^-enoläthyläther

C₂H₅O

CH₂N

CH₂OCOCH₃

OH

CH₃

CH₃

6 g Hydrocortison^l-acetat-S-enoläthyläther werden in 50 ml Methylenchlorid und 0,3 ml Pyridin

zu dem Komplex zugesetzt, der aus 10 ml Dimethylformamid und 4.3 g Phosgen (3molarer Anteil) in 60ml Methylenchlorid bei OC hergestellt worden ist. Nach 1 stündigem Rühren werden 8 g Phenazon zugesetzt und anschließend 0,51 g Lithiumborhydrid (l,6molarer Anteil) in 18 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran innerhalb 10 Minuten unter kräftigem Rühren zugetropft. Die Mischung wird dann in Wasser gegossen und mit 250 ml Äther extrahiert, der dann viermal mit Wasser gewaschen wird. Das Hauptprodukt wird von den Nebenprodukten durch Extraktion mit einer Lösung von 10 g Bernsteinsäure in 160 ml Wasser, die in sechs Anteilen verwendet wird, abgetrennt. Die vereinigten wässerigen Extrakte werden auf einmal mit Äther extrahiert und dann mit einer starken Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Das Reaktionsprodukt wird mit Äther isoliert und aus Aceton—Hexan umkristallisiert, wobei man 6-Dimethylaminomethylhydrocortison-21-acetat-3-enoläthyläther in Plättchen, F. 203 bis 205 C, [a]l° = -24° (c = 0,97, in CHCI₃). /•max = 252 πΐμ (f = 20 170) in Äthanol, erhält.

Wird Hydrocortison^l-acetat-S-enoImethyläther wie oben angegeben behandelt, erhält man 6-Dimethylaminomethyi -hydrocortison -21 -acetat-3 -enolmethyläther,!»«.!- = 252ηψ(ί = 19 880) in Äthanol.

Die folgenden in der nachstehenden Tabelle zusammengestellten 3-Enoläther der 6-Aminomethyl-3-oxol⁴-steroide sind ebenfalls nach dem Verfahren gemäß der Erfindung hergestellt worden:

Ausgangsmaterial

19-Nor-3-äthoxyandrost-3,5-dien-17/<-acetat

3,21-Diäthoxypregna-3,5,17(20)-trien

3-Äthoxy-21-acetoxypregna-3,5,17(20)-trien

Cortisonacetat-3-enoIcycIohexyläther

Cortisonacetat-S-enolbenzyläther

Cortisonacetat-3-enol-3'-phenylpropyIäther

CortisonacetatO-enol-n-propyläther

Cortisonacetat-S-enolisopropyläther

Cortisonacetat-S-enol-n-butyläther 6-Aminomethylderivat

o-Dimethylaminornethyl-W-nor-^-äthoxyandrost-3,5-dien-17/i-acetat-boranat. F. 187 bis 187,5 C, [a]_D =-160 bis 164 (c = 0,654, in CHCI₃), Amur. = 255 bis 256 mμ (f = 20 446), i-S (Infracordbestimmung) = 2365. 2270. 1740. 1640. 1600. 1235, 1200, 1165 cm Μ _r!S" (Infracordbestimmung) = 1042, 1024, 1018, 912, 815, 807 cm ^]

6-DimethylaminomethyI-3,21-diäthoxyprefi!na-3,5,17(20)-trien-boranat, F. 141 bis 143,5 C. [a]_D = -140,1° (c = 0,767, in CHCl₃). /.,„„, = 254,5 bis 256 πΐμ. (r = 22 180j und l_max - 223 bis 225 ηΐμ. (r· = 20 590), i>S (Infracordbestimmung) = 2370, 2320, 2275, 2060, 1715, 1655, 1645. 1605, 1460, 1430, 1380, 1365, 1345, 1335 cm '; i-S' (Infracordbestimmung) = 1225, 1215, 1180, 1160, 1110. 1030, 868, 808 cm ^!

ö-DimethylaminomethyW-äthoxy^l-acetoxypregna-3,5,17(20)-trien-boranat, [«]_ß = -97,3^J (c = 1.011 in CHCl₃), Xh_11x = 255,5 ηΐμ (, = 17 220) p^ = 2365, 2310, 2270, 2050, 1735, 1670, 1635. 1600. 1458, 1445, 1420, 1375, 1350, 1165 cm * (Infracordbestimmung)

n/i-Acetoxy-ö-dimethyiaminomethyi-na-äthyl-3-methoxyandrosta-3,5-dien, l_max = 250 ηΐμ (log F = 4,26), »'S¹ = 1730, 1540, 1515, 1210 cm-¹

21-Acetoxy-3-cyclohexy^oxy-17α-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna - 3,5 - dien -11,20 - dion, λ_ΜΙ,.,- = 250 ηΐμ (ί· = 18 280) in Äthanol

-Acetoxy-S-benzyloxy- na-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-11,20-dion, X_max -= 249,5 ma U = 18 720) in Äthanol

- Acetoxy - 3 - (3' - phenylpropyloxy) -17a - hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-l 1,20-dion, "/•max = 249,5 ηΐμ (f = 18 900) in Äthanol

- Acetoxy-3 -n -propyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna - 3,5 - dien -11,20 - dion, l_max = 250 nifi (f = 19 240) in Äthanol

-Acetoxy-S-isopropyloxy-17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpresna - 3,5 - dien -11,20 - dion, l_mMx = 249 mn (f■ = 18 710) in Äthanol

21-Acetoxy-3-n-butyloxy-17fx-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna - 3,5 -dien - 11,20-dion, l_max = 250 ηΐμ (f = 18 800) in Äthanol

609 510 436

Fortsetzung

Ausgangsmaterial

Cortisonacetat-S-enol-sec.-butyläther

Cortisonacetat-S-enol-n-amyläther

Cortisonacetat^-enol-n-hexyläther

Cortisonacetat-S-enoI-n-faeptyläther

17a-Hydroxy-3-methoxy-2 l-methylpregna-3,5-dien-11,20-dion

21-Acetoxy-3-äthoxypregna-3,5-dien-20-on

n/i-Acetoxy-S-äthoxy^a-methylandrosta-B^-dien

3-Methoxypregna-3,5-dien-17a,21-diol-ll,20-diondiacetat

Testosteronacetat-S-enolmethyläther

3-Methoxy-9/i,10«-pregna-3,5-dien-20-on 6-Aminomethylderivat

Claims (3)

Patentansprüche :

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Enoläthern von l⁴-3-Oxo-6-aminomethylsteroiden der Androstan- und Pregnanreihe, weiche der allgemeinen Formel I

CH₉ 21-Acetoxy-3-sec.-butyloxy-17α-hydroxy-6-dimethyiaminomethylpregna - 3,5 - dien - 11,20-dion, ?._mar = 250 m;x (f = .18 950) in Äthanol

ll-Acetoxy-S-n-amyloxy-na-hydroxy-o-dimethylaminomethylpregna - 3,5 - dien -11,20 - dion, }._ma._r = 249 πΐμ (ί· = 18 125) in Äthanol

-Acetoxy-S-n-hexyloxy- 17a-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna - 3,5 - dien -11,20 - dion, }._m„ _x = 249,5 ηΐμ (_f = 18 730) in Äthanol

21-Acetoxy-3-n-heptyloxy-17α-hydroxy-6-dimethylaminomethylpregna - 3,5 - dien -11,20 - dion, l_max = 249 πΐμ (ί· = 18 330) in Äthanol

na-Hydroxy-S-methoxy-ll-methyl-o-dimethylaminomethylpregna-3,5-dien-ll,20-dion, X_m„_x = 249,5 ΐημ (ε = 19 180) in Äthanol

16α,17α-Epoxy-6-dimethylaminomethyl-3-methoxypregna-3,5-dien-20-on, F. 169 bis 172°C, [a]f = -76° (c = 1,38, in Dioxan), X_max = 250m;j. (* = 20 060), v_max (in CCI₄) = 3073, 1706, 1648 und 1618 cm-¹

21-Acetoxy-6-dimethytaminomethyI-3-äthoxypregna-3,5-dien-20-on, ä£aoh _{= 2}50 πΐμ (_f = 19 650) und j-^i⁰¹ = 1745, 1725, 1660 und 1625 cm"¹

n/i-Acetoxy-o-dimethylaminomethyl-S-äthoxy-2a-methylandrosta-3,5-dien, λ^°^Η = 250 τημ (ε = 19 000), v"t^oi = 1727, 1655 und 1625 cm^¹

o-Dimethylaminomethyl-S-methoxypregna-S^-dien-17a,21-diol-ll,20-diondiacetat,v_max (flüssiger Film) = 1600, 1670, 1710, 1745 und 3400 cmi

o-Piperidinomethyltestosteronacetat^-etfolmethyläther in Prismen, F. 125 bis 127°C, [a]f = -138° (c = 0,98, in CHCI3), Xmax = 250 ΐημ (e = 19 520) in Äthanol

o-Dimetfaylaminomethyl-S-methoxy-^lOo-pregna-3,5-dien-20-on, /. g*^0H = 250 „ΐμ (_ε= 19 000), _vNujo! ₌ !705, 1660 und 1625 cm-¹

oder den Phenylrest, oder R" und R"' zusammen mit dem Stickstoffatom einen Piperidinring bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen derselben bzw. von entsprechenden Borankomplexen der allgemeinen Formel VI

RO

CH₂N

R'"

entsprechen, worin R eine Methylgruppe oder Wasserstoff, R' eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe, R" eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, R'" eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoifatomen

55 RO

(VI)

CH₂N-BHr

R'"

worin R, R', R" und R'" die angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man einen entsprechenden 3-Enoläther eines l⁴-3-Oxosteroids der Androstan- oder Pregnan-

reihe, welcher der allgemeinen Formel II

CH₃

(II)

R Ό

entspricht, worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem entsprechenden Reagens nach V i 1 s m e i e r in einem hydroxylgruppenfreien organischen Lösungsmittel unter wasserfreien Bedingungen in an sich bekannter Weise behandelt und die gebildete Iminiumzwischenverbindung der allgemeinen Formel III

RO

20

(III)

CH = N

R"'

worin R, R', R" und R'" die oben angegebene Bedeutung haben, zugeschrieben wird, entweder mit einem Wasserstoffionen liefernden System, insbesondere mit einem Hydrid oder komplexen Hydrid des Bors oder Aluminiums, unter wasserfreien Bedingungen in an sich bekannter Weise reduziert unter Bildung des gewünschten 6-Aminomethyl-3-enoläthers, der gegebenenfalls nach bekannten Methoden in ein wasserlösliches Salz einer pharmazeutisch anwendbaren Säure übergeführt wird, oder mit einem überschüssigen Borhydrid oder einem überschüssigen Metallborhydrid in an sich bekannter Weise reduziert unter Bildung der entsprechenden Borankomplexverbindung, die gegebenenfalls nach bekannten Methoden in die entsprechende freie Base übergeführt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Vilsmeierreagens einen Komplex verwendet, der aus Dimethylformamid und Phosgen hergestellt worden ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als hydroxylgruppenfreies organisches Lösungsmittel einen Halogenkohlenwasserstoff, insbesondere Äthylendichlorid oder Methylendichlorid verwendet.

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