DE2162594A1 - 3 alpha-oxygenierte Pregnan-21-äther und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

3 alpha-oxygenierte Pregnan-21-äther und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2162594A1 DE19712162594 DE2162594A DE2162594A1 DE 2162594 A1 DE2162594 A1 DE 2162594A1 DE 19712162594 DE19712162594 DE 19712162594 DE 2162594 A DE2162594 A DE 2162594A DE 2162594 A1 DE2162594 A1 DE 2162594A1
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Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr. R.Koeni:;ci-rTrisr - D'o!. Phys. Fi. Holzhauer
L:. P. Zur..:>.jii! jun.
Patentanwälte
8 München 2, Bräuhauutraße
Case 2 5.100-962
ANAESTHETICS 9
GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex/Großbritannien
3 ex-oxy genier te Pregnan-21-äther und Verfahren zu
deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen von Verbindungen der Pregnan-Reihe oder von mit diesen verwandten Verbindungen, die eine nützliche anästhetische Wirkung besitzen.
Es ist bereits seit langem bekannt, daß viele Steroide eine wirksame Depression des zentralen Nervensystems ergeben und pharmakodynamisch als Anästhetika oder Schlafmittel wirken. Derartige Verbindungen wurden in vielfältiger Weise untersucht, um Anästhetika aufzufinden, mit denen man Substanzen, wie Thiopentonnatrium ersetzen kann, die normalerweise verwendet werden, jedoch in gewissem Ausmaß bei ihrer Verwendung von Schwierigkeiten und Nachteilen begleitet sind. Aus der Literatur ist ersichtlich, daß sehr viele Steroidverbindungen in dieser Hinsicht untersucht wurden. Zusammenfassungen und Diskussionen der durchgeführten Arbeiten sind z. B. in "Methods in Hormone Research" (herausgegeben von Ralph I. Dorfman, Band III, Teil A, Academic Press, London und New York, 1964, Seiten 415 - 475); H. Witzel, "Z. Vitamin-Hormon-Ferment-Porsch.", 1959, 10, Seite 46 - 74; H. Selye, "Endocrino-
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logy", 1942, 30, Seite 437 - 453; S. K. Figdor et al., »J. Pharmacol. Exptl. Therap.", 1957, H9, Seite 299 - 309 und Atkinson et al., "J. Med. Chem. ", 1965, 8, Seite 426 - 432, angegeben..
Eine Durchsicht der Literatur weist darauf hin, daß anästhetisch wirksame Steroide im allgemeinen eine geringe Wirksamkeit und/ oder lange Induktionszeiten besitzen. Mit derartigen Verbindungen wurde eine Vielzahl von unerwünschten Nebeneffekten, wie Parästhesie und Venenschädigungen festgestellt. Die bislang beschriebenen Steroide mit anästhetischer Wirksamkeit sind im allgemeinen relativ einfache Pregnanderivate, die häufig in der 3-Stellung hydroxyliert sind, was zur Folge hatte, daß im allgemeinen im letzteren Fall 3ß-Hydroxyverbindungen bevorzugt gegen- * über 3 oc-Hydr oxy verbindungen untersucht wurden.
Es wurde nun gefunden, daß gewisse Verbindungen der Pregnan-Reihe, die unter anderem eine 3a-oxygenierte-21-A*ther-Struktur aufweisen und die im folgenden genauer beschrieben werden, bemerkenswerte anästhetische Eigenschaften aufweisen.
Die genannten 3a-oxygenierten Pregnan-21-Äther können im allgemeinen dadurch charakterisiert werden, daß sie Steroide der Pregnan-Reihen sind, die anästhetische Eigenschaften aufweisen und die weiter dadurch gekennzeichnet sind, daß sie eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe in der α-Konfiguration in der 3-Stellung, eine Oxo-Gruppe in der 20-Stellung und vorzugsweise ebenso in der 11-Stellung, ein Wasserstoffatom in der 17a-Stellung, eine Keto-Gruppe in der 20-Stellung und eine verätherte Hydroxy-Gruppe in der 21-Stellung besitzen.
Die verätherte Hydroxy-Gruppe in der 21-Stellung ist vorzugsweise eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Kohlenwasserstoff oxy-Gruppe, die gewünsentenfalls substituiert ist.
Der Ausdruck "Pregnan-Reihen", wie er hierbei verwendet wird, umfaßt nicht nur Verbindungen der üblichen Pregnanring-Struktur
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(5α oder 5ß, insbesondere der erstgenannten), die gewünschtenfalls eine Unsättigung enthalten, sondern auch die entsprechenden 19-,nor-Verbindungen, wobei die Gegenwart oder Abwesenheit einer Methyl-Gruppe in der 10-Stellung von geringem Einfluß auf die anästethischen Eigenschaften ist.
Die oben definierten 3a-oxygenierten Pregnan-21-äther-Anästhetika induzieren die Anästhesie mit im allgemeinen kurzen Induktionsperioden, wobei die anästhetische Wirkung bei geeigneter Dosierung im allgemeinen praktisch augenblicklich eintritt. Die Verbindungen sind somit ausgezeichnete Anästhetika für die Induktion der Betäubung, die z. B. durch Inhalation eines Anästhetikums, wie Äther, Halothan, Lachgas, Trichloräthylen usw. aufrechterhalten werden soll. Die Verbindungen sind jedoch auch in der Lage, die Betäubung und die Schmerzbekämpfung in einem ausreichendem Maß aufrecht zu erhalten, so daß verschiedene chirurgische Operationen ohne Hilfe eines zu inhalierenden Betäubungsmittels durchgeführt werden können, und wobei der erforderliche Betäubungsgrad erforderlichenfalls durch wiederholte Verabreichung (oder auch durch kontinuierliche Verabreichung) beibehalten werden kann. Weiterhin führen die erfindungsgemäßen Anästhetika im allgemeinen zu geringfügigen Nebenwirkungen im Vergleich zu bisher bekannten Steroid-Anästhetika.
Bestimmte neue erfindungsgemäße Verbindungen kchnai euch als Lösungshilfsmittel für das anästhetische Steroid 3a-Hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion analogerweise zu den in der belgischen Patentschrift 725 165 beschriebenen 21-Acyloxy-Verbindungen dienen. Es wurde gefunden, daß es möglich ist, Lösungen von 3a-Hydroxy-5oc-pregnan-11,20-dion in beispielsweise wässrigen Lösungen von parenteral geeigneten oberflächenaktiven Mitteln, die als Lösungsbeschleuniger 3oc-Hydroxy-21-propoxy-5oc-pregnan-11,20-dion enthalten, herzustellen. Auf diese Weise kann die Löslichkeit von 3oc-Hydroxy-5<x-pregnan-11,20-dion um ein mehrfaches vergrößert werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner 3a-Ester der oben definierten 3ct-Hydroxy-pregnan-21-äther, insbesondere Niedrig-alka-
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noylester, die ζ. B. in der Alkanoylgruppe bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten, wie z. B. das Acetat. Derartige Ester können auch Ester mit ein oder mehreren Substituenten in dem Alkanoyl-Teil, z. B. Halogen-Atomen, Carboxy-Gruppen, Amino-Gruppen usw. oder deren Salze sein, wenn ein Substituent vorhanden ist, der zur Salzbildung mit einer Säure oder Base befähigt ist. Allgemein ist die Induktionsperiode der 3-Ester langer, als die mit einer entsprechenden 3a-Hydroxy-Verbindung. Sowohl die 3oc-Hydroxyverbindungen und die entsprechenden 3-Ester können als Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem angesehen werden und so in geeigneten Dosen als Schlafmittel oder Sedativa verwendet werden.
Auf die oben definierten 3α-Hydroxy-21-äther-pregnan-Verbindungen und die entsprechenden 3oc-Ester wird imfolgenden unter der Bezeichnung 3ct-oxygenierte-Pregnan-21~äther-Anästhetika Bezug genommen.
Die 3a-oxygenierten-Pregnan-21-äther-Anästhetika können weiter substituiert sein, z. B. in der 16-Stellung. Beispiele für Substituenten, die in der 16-Stellung vorhanden sein können, umfassen entweder ein oder zwei Alkyl-Gruppen, insbesondere Niedrigalkyl-Gruppen (z. B. mit 1-6 Kohlenstoffatomen),^. B. Methylgruppen .
^ Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in der 2ß-Stellung, z. B. durch eine Acyloxy-Gruppe mit beispielsweise 1-9 Kohlenstoffatomen einer Äther- oder Thioäther-Gruppe (d. h. den Rest eines Alkohols, Phenols oder Thiols) mit z. B. 1 - 9 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxy), einer Alkyl- oder Cycloalkyl-Gruppe z. B. mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen einer Aryl-Gruppe (z. B. einer 'Phenyl-Gruppe), einer Aralkyl-Gruppe(z. B. einer Benzyl-Gruppe), einer Hydroxy-Gruppe, einer Thiocyanato-Gruppe, einer Nitro-oxy-Gruppe oder einem Halogenatom substituiert sein. Acyloxy-Substituenten (die gesättigt oder ungesättigt sein können) umfassen Niedrig-alkanoyloxy-Gruppen (C. - C6), (gewünsentenfalls ζ. B. mit ein oder mehreren Halogenatomen, z. B. Chloratomen,
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Niedrig-alkoxy-, Amino- oder substituierten Amino-Gruppen substituiert), Aroyloxy-Gruppen, ζ. B. eine Benzoyloxy-Gruppe oder Aralkanoyloxy-Gruppen, z. B. eine Phenylacetoxy-Gruppe. Äther-Substituenten, die gesättigt oder ungesättigt sein können, umfassen Niedrig-alkoxy-Gruppen (C1 - Cg), Niedrig-alkenyloxy-Gruppen (z. B. eine Allyoxy-Gruppe), Cycloalkoxy-Gruppen, z. B. eine Cyclohexyloxy-Gruppe, Aryloxy-Gruppen, z. B. eine Phenoxy-Gruppe und Aralkoxy-Gruppen z. B. eine Benzyloxy-Gruppe. Thioäther-Gruppen, die den obenerwähnten Äther-Gruppen entsprechen, sind repräsentativ für die 2ß-Thioäther-Substituenten.
Der 2ß-Substituent kann alternativ eine Azido-, SuIfonyloxy-(z. B. Tosyloxy-) oder eine Acylthio-Gruppe sein.
Beispiele für 2ß-Alkyl-Gruppen umfassen speziell Niedrig-alkyl-Gruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl- und t-Butyl-Gruppen. Ein Beispiel einer Cyeloalkyl-Gruppe ist eine Syclohexyl-Gruppe.
Beispiele für Niedrig-alkanoyloxy-2ß-Substituenten umfassen Acetoxy-, Propyonyloxy-, Butyryloxy-Gruppen, Piperidinoacetoxy-, Morpholinoacetoxy-, Diäthylaminoacetoxy-und Chloracetoxy-. Beispiele für Niedrig-alkoxy-Gruppen umfassen Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy- und t.-Butoxy-Gruppen, wobei die entsprechenden Thio-Verbindungen die Niedrig-alkylthio-Substituenten veranschaulichen.
Niedrig-alkoxy- und Niedrig-alkylthio-Substituenten in der 2ß-Stellung können ihrerseits z. B. durch ein oder mehrere Halogenatome (z. B. Chlor), Niedrig-alkoxy-, veresterte Carboxyl- (ζ. Β. Äthoxy carbonyl-), Hydroxy-, Amino- oder substituierte Amino-, ζ. B. Morpholino-Gruppen, oder substituierte oder unsubstituierte Acyloxy-, z. B. Morpholinoacetoxy-, Chloracetoxy-oder Diäthylaminoacetoxy- oder heterocyclische Gruppen, ζ. B. eine Tetrahydrofuranyl-Gruppe substituiert sein. Alkyl-, Cycloalkyl- und Aryl-Gruppen können auch substituiert sein.
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Die 2ß-Stellunt:. ^ami auch Amino-Substituenten enthalten, z. B. Amino- oder substituierte Aminogruppen, z. B. Mono— oder Di-alkylamino- oder gesättigte, ungesättigte oder aromatische heterocyklische Aminogruppen, z. B. eine Morpholinogruppe.
Besonders wertvolle anästhetische erfindungsgemäße Verbindungen sind die 21-Äther des 5a, 21-Dihydroxy-5a-pregnan-11,20-dions.
Der 21-Äther-Substituent ist vorzugsweise eine Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Aralkoxy- oder Aryloxygruppe, die Substituenten wie primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen einschließlich heterocyklischer Gruppen oder Carboxyl- und veresterter Carboxylgruppen, Cyanogruppen und Halogenatome, z. B. Chloratome enthalten kann.
Der Amino-Substituent ist üblicherweise eine Gruppe der Formel
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-NR R , in der R und R , die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff atom oder eine Niedrig-alkylgruppe (C1 -
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C,) bedeuten oder R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, z. B. eine Piperidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe, die gewünschtenfalls durch wenigstens eine Alkylgruppe substituiert sein kann, bedeuten. Beispiele für solche Gruppen umfassen eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Äthylaminogruppe, eine Diäthylaminogruppe oder eine N-Methylpiperazinogruppe.
Eine besonders bevorzugte Gruppe der obigen Verbindungen ist diejenige, in der die 21-Äthergruppe eine Niedrig-alkoxygruppe (C. - Cg) ist, die z. B. durch eine Niedrig-alkoxygruppe (C. Cg) substituiert sein kann. Beispiele solcher Gruppen sind Methoxy-, Äthoxy-, N-Propoxy-, Isopropoxy- und Methoxyäthoxygruppen. Andere Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, in denen die 21-Äthergruppe eine Phenoxy-, Cyclopentyloxy- oder Benzyloxygruppe ist.
Eine Gruppe bevorzugter erfindungsgemäßer Verbindungen sind Verbindungen, die zumindest eine primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppe oder wenigstens eine Carboxylgruppe enthalten, wobei
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die Erfindung nicht-toxische Salze derartiger Verbindungen mit umfasst. Mit dem Ausdruck "nicht-toxisch", der im Zusammenhang mit den erfindungsgemäßen Verbindungen angewendet wird, werden die Derivate bezeichnet, die in der Dosierung mit der sie verabreicht werden, physiologisch geeignet sind. Besonders erwünscht sind Amino- und Carboxy-Substituenten der genannten Art, die die Bildung von Salzen gestatten, die zu einer Verbesserung der Wasserlöslichkeit des Steroides führen. Solche Salze umfassen im Falle der amino-substituierten Verbindungen Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Citrate und Tartrate. Für den Fall der carboxy-substituierten Verbindungen umfassen Beispiele von Salzen, Alkalimetall-, ζ. B. Natrium- oder Kaliumsalze und Ammoniumsalze und andere Salze, die mit physiologisch verträglichen Aminen gebildet werden.
Beispiele für amino- oder carboxy-substituierte 21-Äthergruppen umfassen p-Aminophenoxy-, Carboxyphenoxy-, Diäthylaminoäthoxy-, Morpholinoätlioxy-, Carboxyäthoxy- und N-Methyl-piperazinoäthoxygruppen.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die aufgrund ihrer ausgezeichneten anästhetischen Eigenschaften besonders bevorzugt sind, sind: 3a-Hydroxy-21-n -propoxy-5oc-pregnan-11,20-dion; 3a-Hydroxy-21 -methoxy-5cc-pregnan-11,20-dion; 21-Äthoxy-3a-hydroxy-5ct-pregnan-11,20-dion; 3a-Hydroxy-21-(2-methoxyäthoxy)-5a-pregnan-11,20-dion; 21-(2-Chloräthoxy)-3a-hydroxy-5oc-pregnan-11,20-dion; 21-(3-Chloropropoxy)-3cc-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion; 21-Cyclopentyloxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion; und 3a-Hydroxy-21-methoxy-16oc-methyl-5a-pregnan-11 ,20-dion.
Die oben definierten 3ct-oxygenierten-Pregnan-21-äther-Anästhetika können wie üblich nach allgemein bekannten pharmazeutischen Praktiken (einschließlich sowohl humanmedizinischer als auch veterinärmedizinischer Praktiken) mit Hilfe eines oder mehrerer pharmazeutischer Träger oder eines Excipienten formuliert werden. Für anästhetische Zwecke können die Steroide durch Injektion ver-
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abreicht werden und so umfaßt ein Aspekt der vorliegenden Erfindung eine anästhetische Zusammensetzung für die parenterale Ver-
abreichung, die ein 3tt-oxygeniertes-21-Ath.er-pregnan-Anasth.etikum wie oben definiert in einem parenteral geeigneten Träger enthält.
Viele der oben beschriebenen 3«-oxygenierten-21-Äther-pregnan-Anästhetika sind kaum in Wasser löslich. Es wurde jedoch gefunden, daß sie für die parenterale Verabreichung in einer wässrigen Lösung eines parenteral geeigneten, nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittels formuliert werden können. Diese oberflächenaktiven Mittel können auch dann verwendet werden, wenn das Steroid hinreichend wasserlöslich ist, da sie das Risiko einer Thrombophlebitis verhindern können.
Die für den erfindungsmäßigen Zweck verwendeten nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel sind im allgemeinen solche des wasserlöslichen Typs, üblicherweise mit einem HLB-Wert von zumindest 9, vorzugsweise zumindest ungefähr 12, vorteilhafterweise von zumindest ungefähr 13. Vorzugsweise ist der HIB Wert des oberflächenaktiven Mittels nicht größer als ungefähr 15, obwohl er z. B. auch 18 betragen kann. Das oberflächenaktive Mittel muß natürlich ein solches sein, welches physiologisch verträglich ist, d. h., es darf nicht selbst Anlaß geben zu physiologisch unerwünschten Nebeneffekten bei der für die zu behandelnde Spezies (Mensch oder Tier) angewandten Dosierung. Oberflächenaktive Mittel für den erfindungsgemäßen Zweck sind z. B. unter den folgenden nichtionischen Schaumerzeugern und Klassen von Schaumerzeugern zu finden: Polyoxyäthylierte Derivate von aliphatischen (C-] 2~ c20^ G-*-y~ cerid-Oelen, z. B. Rizinusöl, mit 35-45 oder sogar bis zu 60 Oxyäthylengruppen je Mol aliphatisches Öl; Polyoxyathylen-Äther (mit 10-30 Polyoxyäthylengruppen) von langkettigen Alkoholen (mit z. B. von 12 - 18 Kohlenstoffatomen).
Polyoxyäthylen-polyoxypropylen-Äther mit von 15-35 und von 15 30 Oxyäthylen- bzw. Oxypropylengruppen; Polyoxyäthylen-Äther (mit von 6-12 Oxyäthylengruppen) von Alkylphenolen, deren Alkylgruppen vorzugsweise 6-10 Kohlenstoffatome enthalten.
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Polyoxäthylierte (mit von 15-30 Oxyäthylengruppen) Fettsäure-(z. B. C12 - C18) Ester von Zuckeralkohol-Anhydriden, z. B. Sorbitan oder Mannitan.
Langkettige (z. B. O-jq -G^g) Alkanoyl-mono- und dialkanolamide (deren Alkanol-Teile z. B. 1 - 5 Kohlenstoffatome enthalten) z. B. lauroyl-mono- und -di-äthanolamide. Polyäthylen-glykolester (mit von 6-40 Äthylenoxy&einhsiten) von langkettigen Fettsäuren (mit ä. B. 12 - 18 Xohlenstof fat omen) ζ. B. Polyäthylenglycol-mono-oleate (mit z. B. 8 Ithylenoxydeinheiten).
Beispiele für nicht-ionische oberflächenaktive Mittel des vorstehend genannten Typs, die erfindungsgemäß verwendbar sind, umfassen:
Cremophor EL, ein polyoxäthyliertes Rizinusöl mit ungefähr 40 Äthylenoxydeinheiten je Triglycerideinheit; Tween 80, Polyoxyäthylensorbitanmonooleat, das etwa 20 Äthylenoxydeinheiten enthält;
Tween 60, Polyoxyäthylensorbitanmonostearat, das etwa 20 Äthylenoxydeinheiten enthält und
Tween 40, Polyoxyäthylensorbitanmonopalmitat, das etwa 20 Äthylenoxyd einheit en enthält.
Der Ausdruck "Lösungen" wie er hietbei verwendet wird umfaßt Flüssigkeiten, die das Aussehen echter Lösungen aufweisen und somit optisch klar sind und z. B. durch ein mikroporöses Filter dringen, gleichgültig, ob derartige Lösungen echte Lösungen im klassischen chemischen Sinne sind und gleichgültig, ob sie stabil oder metastabil sind. Somit kann essein,da3 das Steroid mit Mizellen assoziiert ist. Die erfindungsgemäßen Lösungen, gleichgültig wie ihre genaue physikalische Art auch sein mag, verhalten sich hinsichtlich des praktischen Zweckes der intravenösen Injektion wie wahre Lösungen.
Der Anteil des in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu verwendenden oberflächenaktiven Mittels hängt von dessen Natur und der in der Endzusammensetzung angestrebten Konzentration des Steroids ab.
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In bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen beträgt der Anteil an oberflächenaktivem Mittel vorzugsweise mindestens 5 Gewichtsprozent und vorteilhafterweise mehr als 10 Gewichtsprozent. Eine sehr geeignete Menge des oberflächenaktiven Mittels beträgt 20 Gewichtsprozent, jedoch können auch 30 und bis zu 50 Gewichtsprozent verwendet werden. Die Anteile des oberflächenaktiven Mittels sind als Gewicht in Relation zu dem gesamten Volumen der Zusammensetzung ausgedrückt. Es versteht sich, daß der Anteil des Steroids, der in der wässrigen erfindungsgemäßen Lösung gelöst ist, von der Art und der Menge des verwendeten oberflächenaktiven Mittels abhängt. Die Zusammensetzung enthält im allgemeinen mindestens 1 mg/ml des Steroids und Lösungen können hergestellt werden, die z. B. bis zu 7 mg/ml des Steroids oder sogar 10 mg/ml enthalten.
Bei einem Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Lösungen wird das Steroid zunächst in dem ausgewählten oberflächenaktiven Mittel, z. B. unter Erhitzen gelöst, worauf die entstehende Lösung in Wasser gelöst wird. Alternativ kann das Steroid in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, das vorzugsweise einen Siedepunkt von weniger als etwa 80°C aufweist und das mit dem oberflächenaktiven Mittel mischbar ist, wie in einem flüchtigen niedrigen aliphatischen Keton ζ. B. Aceton oder Methyläthylketon oder einem flüchtigen halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid gelöst werden. Das oberflächenaktive Mittel wird dann zu dieser Lösung zugegeben, das organische Lösungsmittel wird verdampft, z. B. durch Leiten eines Stromes eines inerten Gases wie Stickstoff durch die Lösung, worauf die verbleibende Lösung des Steroids in dem oberflächenaktiven Mittel mit Wasser vermischt wird.
Die Lösungen können auch hergestellt werden durch Schütteln des Steroids mit einer wässrigen Lösung des oberflächenaktiven Mittels.
In allen Fällen ist es leicht möglich, durch einfache Untersuchungen die relativen erforderlichen Mengen des oberflächenaktiven Mittels zu bestimmen.
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Die erfindungsgemäßen anästhetischen Lösungen werden im allgemeinen durch intravenöse Injektion verabreicht, obwohl es in der Anästhesie bekannt ist, daß man in gewissen Fällen, z. B. bei kleinen Kindern eine intramuskuläre Injektion vorziehen kann.
Wie es für Anästhetika üblich ist, hängt die zur Induktion der Betäubung verwendete Steroidmenge von dem Gewicht des zu betäubenden Individuums ab. Bei der intravenösen Verabreichung ist für den Erwachsenen eine Dosis von 0,5 - 30 mg/kg im allgemeinen zur Induktion der Anästhesie zufriedenstellend, wobei die bevorzugte Dosis im Bereich von 0,7 - 20 mg/kg liegt. Natürlich variiert die Dosis in gewissem Maße in Abhängigkeit von dem physischen Zustand des Patienten und der Tiefe und der Dauer der angestrebten Betäubung, was sehr wohl bekannt ist. Es ist somit möglich, durch Einstellen der Dosis Betäubungsdauern zu erreichen, die sich von etwa 10 Minuten bis zu einer Stunde oder mehr erstrecken. Wenn es erwünscht ist, die Betäubung längere Zeit aufrecht zu erhalten, können wiederholte Dosen der erfindungsgemäßen Lösungen verwendet werden, wobei derartige wiederholte Dosen im allgemeinen entweder die gleiche Menge oder geringere Mengen als die erste Dosis enthalten. Alternativ kann eine kontinuierliche Verabreichung, z. B. in einer Menge von 0,09 - 14 mg/kg/Min erfolgen.
Wenn die anästhetischen Lösungen intramuskulär verabreicht werden, sind im allgemeinen höhere Dosen erforderlich.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können im Prinzip durch Umsetzung einer geeignet substituierten 21-Hydroy-pregnan-Verbindung oder eines reaktiven Derivates hiervon mit einem Alkohol oder Phenol (oder einem reaktiven Derivat hiervon unter Bildung der gewünschten Äthergruppe hergestellt werden. Es ist erwünscht, daß die Bildung der Ätherbindung in Position 21 als Endstufe bei der Synthese der gewünschten Verbindung durchgeführt wird oder alternativ in einer Zwischenstufe während der Herstellung des gewünschten Moleküls, wobei nachfolgende Stufen, beispielsweise die Einführung einer zusätzlichen Substitution, z. B. in der 2ß-Posi-
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sition, einschließen.
Die Ätherbindung in Stellung 21 kann in üblicher Weise durchgeführt werden, wobei allgemeine Methoden für die Bildung von Äthern z. B. in dem Lehrbuch "Chemistry of the Ether Linkage" von Saul Patai (Interscience Publishers, London, New York und Sydney, 1967) beschrieben ist.
In einer Ausführungsform der obigen Methode wird das 21-Hydroxysteroid oder der genannte Alkohol mit einem Diazo-Derivat der anderen Reaktionskomponente unter Bildung des gewünschten Äthers umgesetzt.
So kann z. B. ein 21-Diazo-pregnan-20-on mit einem geeigneten Alkohol in üblicher Weise, wenn erwünscht in Gegenwart eines Katalysators, z. B Kupferoxyd oder Bortrifluorid umgesetzt werden. Diese Umsetzung, die insbesondere für die Herstellung aliphatischer und araliphatischer Äther geeignet ist, wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, das ein Überschuß des zu veräthernden Alkohols oder eine weitere Lösungsmittelkomponente, z. B. ein Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, Chloroform usw. sein kann, unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt.
Im allgemeinen wird die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, z. B. beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels ausgeführt.
Die als Ausgangsmaterialien gewünschten Diazoketone können üblicherweise nach herkömmlicher Art aus den entsprechenden 17ß-Chlorocarbonyl-steroiden (vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin) mit einem Diazoalkan hergestellt werden.
Während der Bildung der Säurechloride, der Umwandlung in die entstehenden Diazoketone und der nachfolgenden Umsetzung zur Bildung des Äthers, kann es erwünscht sein, die 3 oc-Hydr oxy gruppe zu schützen.
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Der Schutz der 3a-Hydroxygruppe kann in geeigneter Weise durch. Bildung einer rasch entfernbaren Schutzgruppe, z. B. eines Nitrates, einer Silyl- oder einer Acylgruppe bewirkt werden. Die Schutzgruppe in Stellung 3 kann in geeigneter Weise, wenn gewünscht bespielsweise durch Hydrolyse oder Reduktion, wie es jeweils für die "besondere Schutzgruppe geeignet sein mag, entfernt werden, was wohl bekannt ist.
In einer weiteren Ausführung des obigen Verfahrens für die Herstellung der erfindungsgemäßen Äther kann die geeignete 21-Hydroxy-pregnan-Verbindung mit einer Diazoverbindung, z. B. einem Diazoalkan, wie einem Diazomethan in geeigneter Weise umgesetzt werden. Diese Umsetzung wird im allgemeinen in der gleichen Weise durchgeführt wie bei der oben "beschriebenen Umsetzung eines Steroid-21-diazo-20-ketons, wenn notwendig unter Verwendung von z* B. Bortrifluorid.
In noch einer weiteren Ausführungsform kann eine 21-Halogenpregnan-Verbindung, z. B, eine 21-Brom- oder 21-Jod-Verbindung mit einem Metallderivat der zu veräthernden hydroxyIisehen Verbindung umgesetzt werden. Geeignete Metallderivate sind Alkalimetalle, z. B. Natrium- oder Kaliumderivate, wobei die Umsetzung insbesondere für die Bildung von Äthern aromatischer Hydroxyverbindungen, wie von Phenolen und substituierten Phenolen anwendbar ist. Ähnlich kann ein 21-Hydroxypregnan mit einem HaIogenidderivat eines Alkohols (dies ist ein Derivat, in dem die Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom ersetzt worden ist) in Gegenwart von Silberoxyd umgesetzt werden.
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittelmedium, ζ. B. in einem aliphatischen Keton, wie Aceton oder Methyläthylketon, z. B. bei einer Temperatur von 0° bis 10O0C durchgeführt werden.
Wenn erfindungsgemäße 21-Äther mit einer wasserlöslichen Gruppe hergestellt werden sollen, kann es erwünscht sein, zunächst einen Äther mit einer Gruppe, die in eine Gruppe der letztgenannten Art überführbar ist, herzustellen. Z. B. ist es bei der Herstellung von Verbindungen, die in der 21-Stellung eine Gruppe mit einem
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primären Aminosubstituenten tragen, z. B. eines Aminophenyläthers, üblich, zuerst die entsprechende Nitroverbindung zu bilden, die danach leicht in geeigneter Weise, z. B. durch Hydrierung oder chemische Methoden, wie Reduktion mit einem Metall/ Säuresystem reduziert werden kann, zu bilden.
Die erfindungsgemäßen 3a-Hydroxy-pregnan-21-äther können z. B. auch aus den entsprechenden 3ß-Eohlenwasserstof&s ulfonyloxy-pregnan-21-äthern durch umsetzung mit einem -Salz einer Carbonsäure in einer Weise analog der von Nagata et al (HeIv. Chim. Äcta., 1959, £2, 1399) beschriebenen Weise hergestellt werden, an die sich gewünsehtenfalls eine Hydrolyse der so gebildeten 3ct-Ester unter Bildung der 3a-Hydroxygruppe anschließen kann.
Erfindungsgemäße Verbindungen mit einer 3a-Hydroxygruppe und einem 5a-Wasserstoffatom können aus den entsprechenden 3-0xopregnan-21-äthern durch stereospezifische Reduktion unter Verwendung von Chloriridiumsäure hergestellt werden. Die Iridium-Reduktion wird vorzugsweise ausgeführt, indem man zuerst ein Iridium-Katalysator-System aus einem Iridiumsalz oder -säure (z. B. Chloroiridiumsäure), einem Ester der phosphorigen Säure (z. B. Trimethylphosphit), Wasser und einem organischen Reaktionsmedium (z. B. einem Alkohol wie Isopropanol) herstellt. Dieses Reduktionssystem wird dann vorzugsgweise mit einer organischen Base (z. B. Triäthylamin) neutralisiert und mit dem Steroid umgesetzt.
Eine noch weitere Methode der Herstellung der erfindungsgemäßen 21-lther ist durch die Umsetzung eines 20ß, 21-Epoxyds mit einem Alkohol oder Phenol vorzugsweise in Gegenwart eines Säurekatalysators, geeigneterweise einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure oder einer Lewis-Säure, wie Bortrifluorid (als Itherat) unter Bildung eines 20ß-ol-21-lthers vorgesehen. Dieser kann durch irgendein Reagenz, das als Oxydationsmittel für einen sekundären Alkohol oder ein Keton dient, z. B. durch ein Chrom-Oxydationsmittel, das z. B. Chromsäure,beispielsweise Chromsäure in Aceton oder eine basische Chromverbindung, z.B. unter Verwendung eines Pyridin-Chromtrioxyd-Komplexes in einem Lösungsmittel wie Pyridin,
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Benzol oder Methylenchlorid sein kann, oxydiert werden.
Während der obigen Oxydation wird die 3«-Hydroxygruppe normalerweise zu einer 3-Oxogruppe oxydiert, kann aber durch stereospezifische Reduktion regeneriert werden; beispielsweise in den 5«- Reihen mit Chloroiridiumsäure und in den 5ß-Reihen mit einem Borhydrid. Alternativ kann die 3a-Hydroxygruppe, z. B. durch Umwandlung in eine selektiv zu öffnende Ester- oder Äthergruppe z. B. eine Nitro-oxygruppe oder eine Estergruppe derart, wie sie in dem Endprodukt erwünscht ist, z. B. eine Acetylgruppe geschützt werden. Die Hitrooxygruppe kann zum Schluß leicht durch Säurehydrolyse oder selektiver durch Reduktion, z. B. durch Hydrierung unter Verwendung eines Palladium-Katalysators oder durch Zink/Essigsäurereduktion entfernt werden. Diese Reduktion kann alle Halogenalkyl-Substituenten, die anwesend sind, dehalogenieren und wenn solche Substituenten in dem Endprodukt erwünscht sind, werden alternative Methoden bevorzugt sein.
Die 20ß,21-Epoxyde können üblicherweise aus den entsprechenden 20-Ketonen mit einem leicht eliminierbaren Substituenten in der 21-Stellung (wie Chlor-, Brom- oder Jodatomen oder einer Kohlenwasserstoff-sulfonyloxy-Gruppe wie einer p-Toluol-sulfonyloxy- oder Methan-sulfonyloxygruppe) durch Reduktion der 20-Ketogruppe (z. B. unter Verwendung eines Borhydridreduktionsmittels, z. B. Calcium-, Natrium- oder Kaliumborhydrid), wobei das so gebildete 20ß-ol dann in das 2Oß,21-Epoxyd unter basischen Bedingungen übergeführt wird, hergestellt werden. Wenn eine 11-Oxogruppe anwesend ist, wird die Reduktion unter milden Bedingungen normalerweise nicht diese Gruppierung angreifen, aber wenn unter heftigeren Bedingungen Reduktion zu dem 11ß-ol stattfindet, kann die Reoxydation gleichzeitig mit der Oxydation der 20ß-Hydroxygruppe durchgeführt werden. Die Ausgangsverbindung kann so eine 11-Hydroxygruppe, die zu einer solchen Oxydation in der Endstufe befähigt ist, tragen.
Die basischen Bedingungen für die Epoxydbflding kann durch Zugabe einer starken Base z. B. eines Alkalimetall-Hydroxyds, z. B. wässriger Natriumhydroxyd-lösung, geeigneterweise in einem orga-
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nischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan erreicht werden. Die Umsetzung ist oft nahezu quantitativ. Es ist nicht notwendig, die anfänglichen 20-öl-Reduktionsprodukte zu isolieren,aber wenn es erwünscht ist, die Reduktion einer 11-Ketogruppe zu vermeiden, ist es das Beste, jegliches verbleibende Borhydrid zu zerstören, z. B. durch Zugabe einer Säure wie Essigsäurevorder Zugabe der Base. In einigen Fällen bewirkt die Menge des verwendeten Borhydridreagens ausreichend basische Bedingungen für die Epoxydbildung ohne zugegebene Base.
Einige 20 α-öle können bei der Reduktion gebildet werden und zu einem 20a,21-Epoxyd führen, aber bei der Umsetzung mit dem Alkohol oder Phenol wird man Produkte erhalten, die nachfolgend zu dem 20-on oxydiert werden können. Folglich müssen Mischungen von 20a- und 20ß-olen nicht vor der Base-Behandlung getrennt werden. Es sollte besonders bemerkt werden, daß die 3-Stellung in dem 20-Keto-Ausgangmaterial eine geschützte 3oc-Hydroxylgruppe (die während der gesamten Umsetzung verbleibt), eine 3a- oder tatsächlich eine 3ß-Hydroxygruppe (die zu dem 3-Keton gleichzeitig mit dem 20-ol oxydiert werden wird) oder eine 3-Oxogruppe (die zu dem 3ß-Hydroxyl durch das Reduktionsmittel reduziert werden wird aber gleichzeitig mit dem 20-ol reoxydiert wird) tragen kann. Wie oben bereits vermerkt wurde, können 3-Ketone nachfolgend stereospezifisch zu den 3a-olen reduziert werden.
k Der Schutz der 3ß-Hydroxygruppe kann geeigneterweise durch Nitrierung, ζ. Β. unter Verwendung rauchender Salpetersäure in Essigsäureanhydrid bewirkt werden und es wurde gefunden, daß diese Umsetzung rasch und in hoher Ausbeute hinsichtlich beispielsweise der 21-Brom-20-ketone fortschreitet.
Es sollte bemerkt werden, daß das vorige Verfahren, in dem die 20-Ketogruppe bei einer frühen Stufe reduziert wird, die Tendenz hinsichtlich der 17-Isomerisierung, die durch Enolisierung in der 20-Stellung verursacht wird, auf ein Minimum herabsetzt.
Der 21-Äthersubstituent kann, wie oben erwähnt vorteilhafterweise einen basischen Substituenten tragen. Dieser kann geeigneter-
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weise durch Umsetzung eines entsprechenden 21-Äthers, der einen leicht eliminierbaren Substituenten in der Äthergruppe trägt (z. B. ein Halogenatom wie Chlor oder Brom) mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin eingeführt werden. Das 21-Äther-Ausgangsmaterial kann geeigneterweise insbesondere durch Umsetzung des oben beschriebenen 20,21-Epoxyds mit dem geeigneten Alkohol oder Phenol, der den eliminierbaren Substituenten trägt, hergestellt werden. Es wurde gefunden, daß in diesem Fall Bortrifluoridätherat ein besonders wirksamer Katalysator ist, insbesondere hinsichtlich der Umsetzungen mit Äthylenchlorhydrin und 3-Chlorpropanol.
Es wurde gefunden, daß der fbhutzder 3 a-Hydr oxy gruppe als Nitrat leicht durchgeführt werden kann, da die nachfolgende Entfernung durch Reduktion mit Zink und Essigsäure die Aminogruppe nicht angreift.
Alternativ ist es, wie oben erwähnt, möglich, daß man die 3«- Hydroxygruppe zu dem 3-Keton oxydiert, aber es wurde dann gefunden, daß es vorzuziehen ist, die stereospezifische Reduktion zu dem gewünschten 3<x-Hydroxysteroid vor der endgültigen Umsetzung mit Ammoniak oder einem Amin durchzuführen.
Für die Einführung einer 21-Äthergruppe, die eine Carboxyl- oder eine veresterte Carboxylgruppe trägt, kann eine entsprechende Verbindung, in der die 21-Äthergruppe eineCyanogruppe trägt, solvolysiert werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkohols, z. B. unter Verwendung äthanolischer Salzsäure ' durchgeführt, um eine veresterte Carboxylgruppe zu erhalten, die nachfolgend, wenn erwünscht, in eine Carboxylgruppe übergeführt werden kann, z. B. durch basische Hydrolyse. Die Cyano-äther-Gruppierung kann geeigneterweise durch Umsetzung eines entsprechenden 20,21-Epoxyds mit einem Cyano-alkohol, vorteilhafterweise in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat als Katalysator eingeführt werden. Wie vorstehend kann die 3a-Hydroxygruppe geschützt v/erden oder ungeschützt bleiben oder es kann ein 3ß-o.l oder 3-Keton als Ausgangsmaterial verwendet werden.
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Salze der neuen sauren und basischen 21-Äther werden nach bekannten Methoden hergestellt. Erfindungsgemäße Verbindungen, die einen basischen Substituenten enthalten, können in deren saure Additionssalze übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der freien Base mit der geeigneten organischen oder anorganischen Säure, geeigneterweise in Lösung in einem organischen Lösungsmittel. Die Herstellung der Salze der 21-Äther, die einen Carboxy-Substituenten enthalten, kann z. B. durch Umsetzung der freien. Säure geeigneterweise in einem Lösungsmittel mit einer geeigneten Base durchgeführt werden.
Eine Substitution in dem Steroidmolekül kann in üblicher Weise durchgeführt werden, entweder vor oder nach Bildung der Athergruppe in Stellung 21. Substitution in 2-Stellung kann z. B. über die entsprechende 2a,3a-Epoxy-Verbindung durchgeführt werden. Die Epoxyverbindung ihrerseits kann hergestellt werden, indem zuerst eine 3a-Hydroxy-Verbindung zu der entsprechenden 4 -Verbindung dehydratisiert wird (z. B. indem zuerst die Hydroxy-Gruppe tosyliert wird und dann das Produkt detosyliert wird) und dann
ρ
die & -Verbindung mit einer Persäure unter Bildung des 2a,3a-Epoxyd-Ringes behandelt wird. Ein 2ß-Substituent, Z, kann dann eingeführt werden und die 3a-Hydroxygruppe durch Umsetzung der 2a,3a-Epoxyverbidnung mit einer Verbindung der Formel ZH oder einer Verbindung, die ein Anion Z~ und ein Kation liefert, regeneriert werden, gefolgt von einer Behandlung mit einer Protonenquelle, wenn zuerst ein Metallderivat der 3a-Hydroxygruppe gebildet wird.
Die 3a-Acyloxy-pregnan-Anästhetika können aus den entsprechenden 3a-Hydroxypregnanen durch Acylierung, z. B. in bekannter Weise hergestellt werden. Acylierung unter basischen Bedingungen ist im allgemeinen bevorzugt, um unerwünschte Rebenreaktionen zu vermeiden.
Das Acylierungsmittel kann z. B. ein Anhydrid oder Halcgenid (vorzugsweise Chlorid) der entsprechenden Carbonsäure sein. Im allgemeinen wird die Acylierung in Gegenwart einer tertiären or-
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ganischen Base wie Pyridin, 4-Methyl-pyridin oder N-Methylmorpholin durchgeführt.
Die Acylierung wird im allgemeinen in einem lösungsmittel vorzugsweise einem aprotischen Lösungsmittel, das z. B. ein Überschuß des Acylierungsmittels und/oder ein Überschuß einer tertiären organischen Base, wenn erwünscht in Gegenwart eines weiteren Lösungsmittels z. B. Tetrahydrofuran sein kann.
Substitution in 16-Stellung kann auch in üblicher Weise durchgeführt werden, wobei verschiedene Methoden zu diesem Zweck wohlbekannt sind.
Verbindungen, in denen die 16-Stellung eine 16oc-Alkylgruppe trägt, können aus 16,17-Dehydro-20-oxosteroiden durch Umsetzung mit einem Lithium-dialkyl-cuprat hergestellt werden; ein 16,17-Dehydro-2a,3«-epoxyd reagiert mit diesem Reagens unter Bildung eines 2ß,16a-Dialky!derivates, wobei die zwei Umsetzungen gleichzeitig· durchgeführt werden.
Die 21-Brom-steroide, die als Zwischenstufen in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden, können geeigneterweise durch Halogenierung eines entsprechenden 21-unsubstuierten 20-KetopregnaiB hergestellt werden, z. B. mit molekularem Brom in einem Alkohollösungsmittel, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Katalysators, wie Acetylchlorid oder Bromwasserstoff. 21-Hydroxy-Steroide können durch Blei-tetraacylat-Oxydation solcher 21-unsubstituierten 20-Ketopregnane erhalten werden, wobei eine 21-Acyloxygruppe eingeführt wird, gefolgt von basischer Hydrolyse, um eine 21-Hydroxygruppe zu erhalten. Bei diesen Umsetzungen ist die 3ot-Hydroxygruppe vorzugsweise geschützt. Die Nitrooxygruppe hat sich insbesondere als geeignet erwiesen und hält den basischen Hydrolyse-Bedingungen zur Entfernung der 21-Acyloxygruppe stand. 21-Jodsteroide können aus 21-Chlorsteroiden durch Halogenaustausch, z. B. durch Umsetzung mit Natriumiodid, erhalten werden.
Die folgenden Herstellungen und Beispiele erläutern die Erfindung.
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Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Der verwendete Petroläther bezieht sich auf einen Petroläther mit einem Siedepunkt von 60 bis 800C.
Alle Drehwertbestimmungen wurden in Chloroform bei einer Konzentration von ungefähr 1$ Gewicht/Volumen ausgeführt, wenn nicht anders angegeben.
Chloriridiumsäure-'Ötammlösungen" wurden durch Erhitzen am Rückfluß einer Mischung von Chloriridiumsäure (0,09 g), Isopropylakohol mit 10 i> Wasser (200 ml) und Trimethylphosphit (16 ml) während 16 Stunden hergestellt. Die Lösung wurde mit Triäthylamin unmittelbar vor der Verwendung neutralisiert.
'ΪΓ ones' -Reagens" bezieht sich auf eine Lösung von Chromtrioxyd (267 g) in einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure (230 ml) und Wasser (400 ml), mit Wasser auf 1 Liter aufgefüllt (8N in Bezug auf Sauerstoff).
Präparative Dünnschichtchromatographie wurde auf Kieselgel ausgeführt .
Herstellung 1
21-Hydroxy-3a-nitro-oxy—5a-pregnan-11,20-dion
3a-Hydroxy-21-acetoxy-5<x-pregnan-11,20-dion (5g) in Chloroform (25 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von rauchender Salpetersäure (13 ml) in Essigsäureanhydrid (50 ml) bei -5° zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -5° eine Stunde gerührt, in eine gerührte wässrige Natriumhydroxydlösung (1 l) gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen, getrocknet (NapSO.) und zu einem weißen Schaum eingedampft. Dieser wurde in Methanol (500 ml) gelöst, die Lösung mit Stickstoff gespült und mit 10 io wässriger Kaliumhydrogencarbonatlösung (17,5 ml) vier Stunden gerührt. Eisessig (3 ml) wurde zugegeben, die Lösung weitgehend eingedampft, in Wasser (1 1) gegossen und mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na^SO.) und
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zu einem weißen Schaum eingedampft. Kristallisation aus Aceton/ Äther ergab die gewünschte Verbindung (4,31 g) in Form farbloser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 174 his 1810C.
Herstellung 2
21—Methoxy-5g-nitro-05cy—5«-pregnan-11 ,20-dion
Eine lösung von 21-Hydroxy-3a-nitro-oxy-5a-pregnan-11,20-dion (700 mg) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) und trockenem Äther (30 ml) wurde mit einem Überschuß einer lösung von Diazomethan in Äther in Gegenwart von Bortrifluorid-ätherat (8 Tropfen) behandelt- Als die lösung bei Zugabe weiteren Diazomethane gelb blieb, wurde die lösung bis auf einen Rückstand eingedampft. Reinigung durch präparativeUinnschichtChromatographie ergab die gewünschte Verbindung (170 mg) in Έοττα. eines weißen Schaumes; [a]D + 92°.
Herstellung 3
3tt-Nitro-oxy-11-oxo-5a-androstan-17ß-carbonsäure
Eine lösung von 3a-Nitro-oxy-21-hydroxy-5oc-pregnan-11,20-dion (3 g) in Methanol (30 ml) und Tetrahydrofuran (25 ml) wurde mit Natriummetaperjodat (1,8 g) in Wasser (10 ml) fünf Tage gerührt. Die lösung wurde mit Chloroform verdünnt, mit 2N-Salzsäure und mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und bis auf einen Rückstand eingedampft.
Kristallisation aus Benzol und Chloroform ergab die gewünschte Verbindung (1,58 g) in Form farbloser Stäbchen; Schmelzpunkt 214 bis 216° (Zers.); M13 + 72°.
Herstellung 4 21-Diazo-3«~nitro-oxy-5a-pregnan-11,20-dion
Eine lösung von 3<x-Nitro-oxy-11-oxo-5oc-androstan-17ß-carbonsäure (3,5 g) in trockenem Benzol (100 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Oxalylchlorid (12 ml) 1 1/2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die lösung wurde eingedampft und ergab 17ß-Chlorcarbonyl-3a-nitro-oxy-5a-androstan-11-on in Form eines
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Schaumes, der im Vakuum getrocknet wurde. Eine Lösung dieses Schaumes in Benzol (100 ml) wurde zu einem Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther bei -10° hinzugegeben. Die Mischung ließ man sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach einer Stunde wurde jeder Überschuß von Diazomethan durch Hindurchleiten von Stickstoff durch die Mischung entfernt. Die Lösung wurde zu einem gelben Schaum eingedampft. Reinigung durch präparative Dünnschichtehromatogpaphie gefolgt von Kristallisation aus Aceton, Äther und Petroläther ergab die gewünschte Verbindung (82 mg) in Form gelber Plättchen. Schmelzpunkt ϊ55 bis 160° (Zers.) [a]D + H5°.
Herstellung 5 21-Brom-3a-hydroxy-5g-pregnan-11,20-dion
3a-Hydroxy-5oc-pregnan-11 ,20-dion (1 g) in bei 30° gerührtem Methanol (7 ml) wurde mit Acetylchlorid (1 Tropfen) behandelt. Nach 2 Minuten wurde Brom (0,19 ml) in Methanol (4,5 ml) tropfenweise zugegeben. Man ließ hierbei die Lösung sich zwischen der Zugabe der Tropfen entfärben. Die resultierende klare Lösung wurde in Chloroform (100 ml) gegossen, mit Wasser (3x 50 ml) gewaschen, getrocknet (Na SO.) und zu einem weißen Schaum (1,40 g) eingedampft. Präparative Dünnschichtchromatographie lieferte die gewünschte Verbindung (715 mg), die aus Chloroform/Äther in Form von Büscheln farbloser Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 163 ° kristallisierte. [a].D + 109° (£0,82).
Herstellung 6
3a-Hydroxy-16α-methyl-5a-pregnan-11,20-dion
Zu einer gerührten Lösung von Kupferiodid (950 mg) in trockenem Äther (75 ml) unter trockenem Stickstoff bei 0° wurde eine Lösung von Methyl-Lithium in Äther (c_ 1,6M; 6 ml) zugegeben, bis sich der ursprünglich gebildete gelbe Niederschlag gerade wieder unter Bildung einer klaren Lösung auflöste. Zu der bei 0° gerührten Lösung wurde eine Lösung von 3a-Hydroxy-5a-pregn—16—en—11,20-dion (600 mg) in trockenemTeträhydrofuran (50 ml) hinzugegeben. Während der Zugabe bildete sich ein heller gelber Niederschlag.
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Die Mischung wurde bei 0° 30 Minuten gerührt und dann in kalte
gesättigte AnMoniumchloridlösung (200 ml) gegossen. Weiterer Äther (200 ml) wurde zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (200 ml) und mit Wasser (200 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat gereinigt, unter Bildung eines Produktes, das durch präparative Dünnschientehr omatographie in Äthylacetat/Chloroform, 1/1 weiter gereinigt' unter Bildung eines weißen Feststoffes (380 mg), der aus Äther/ Petroläther unter Bildung der gewünschten Verbindung (248 mg) in Form farbloser Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 138 bis HO0, [Cc]1) + 99°, (£ 0,95) umkristallisiert wurde.
Herstellung 7
20ß y 21 -EpoxY-3ff-hydroxy-5a:-pregnan-11 -on
21-Brom-3ct~hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion (404 mg) in Methanol (25 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Natriumborhydrid (39 mg) in Wasser (5 ml) gerührt. Nach 30 Minuten wurde Essigsäure (0,1 ml) hinzugefügt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO.) und zu einem Schaum (443 mg) eingedampft. Dieser wurde in Tetrahydrofuran (25 ml) aufgenommen und unter Stickstoff mit 2N wässriger Natriumhydroxydlösung (2 ml) gerührt. Nach 5 Stunden wurde die lösung zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na^SO.) und zu einem kristallinen Feststoff (300 mg) eingedampft. Umkristallisation aus Chloroform/ Äther ergab die gewünschte Verbindung in Form farbloser Stäbchen, Schmelzpunkt 235 bis 242°; [α]^ + 18,0°, {c 1,06).
Herstellung 8 2T-Brom-3<x-nitro-oxy-5a-pregnan-11,20-dion
Eine Lösung von 21 -BronHJoc-hydroxy-Sa-pregnan-H ,20-dion (311 mg) in Chloroform wurde langsam unter Rühren zu rauchender Salpetersäure (0,8 ml) und Essigsäureanhydrid (3 ml) zugegeben, wobei die Temperatur eine Stunde zwischen -5 und - 10° gehalten wurde. Die
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lösung wurde dann in gerührter wässriger Natriumhydroxydlösung (15 ml 2N NaOH in 50 ml Wasser) unter Bildung einer resultierenden lösung von pH 4 gegossen, die dann mit Chloroform extrahiert wurde, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung Wasser gewaschen wurde, getrocknet (Ha„SO-) und zu einem weißen Feststoff (324 mg) eingedampft wurde. Umkristallisation dieses Feststoffes aus Aceton und Petroläther ergab die gewünschte Verbindung (243 mg) in Form zitronengelber unregelmäßiger Prismen, Schmelzpunkt 121 bis 128°; [o]D + 108° (£ 0,94).
Herstellung 9
21 -Brom-20ß-hydroxy-3g-nitrooxy-5Q:-pregnan-11 -on
Eine lösung von 21-Brom-3a-nitrooxy-5a-pregnan~11,20-dion (2,87g) in Methanol (60 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Natriumborhydrid (240 mg) in Wasser (10 ml) gerührt. Nach 15 Minuten wurde Eisessig (0,3 ml) hinzugegeben und eine Fraktion (9 ml) der Reaktionsmischung isoliert. Diese Fraktion wurde zur Trockine eingedampft und eine Lösung des Rückstandes in Äther (50 ml) wurde, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und zu einem weißen Schaum (261 mg) eingedampft. Kristallisation dieses Schaumes aus Chloroform und Äther ergab die gewünschte Verbindung (110 mg) in Form weißer Stäbchen; Schmelzpunkt 170 bis 174°.
Herstellung 10 20ß,21-Epoxy-3tt-nitro-oxy-5a-pregnan-11-on
Eine lösung von 21-Brom-3oc-nitro-oxy-5a-pregnan-11,20-dion (1,01 g) in Methanol (20 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Natriumborhydrid (84 mg) in Wasser (4 ml) bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Stunde wurde Eisessig (0,1 ml) hinzugegeben, ird. die resultierende Lösung unter Stickstoff mit 2N-Natriumhydroxyd (4ml) gerührt. Nach 1/2 Stunde wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser (200 ml) 30 Minuten gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (756 mg). Umkristallisation des rohen Produktes aus Äther ergab die gewünschte Verbindung (275 mg) in Form weißer Stäbchen; Schmelzpunkt 147 bis 159°; [oc]D + 23,5° (c, 1,02).
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Herstellung 11
20ß-Hydroxy-21 -methoxy^a-nitro-oxy-Sa-pregnan-i1 -on
Eine Lösung von 20ß,21-Epoxy-3a-nitro-oxy-5a-pregnan-11-on (513 mg) in trockenem Methanol (25 ml) wurde mit konzentrierter Schwefelsäure (2 Tropfen) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 1 Stunde wurde die Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und das Lösungsmittel abgedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Chloroform (150 ml) wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und zu einem weißen Schaum (554 mg) eingedampft, von dem 209 mg durch präparative DünnschichtChromatographie (Äthylacetat 1:2 Benzol) unter Bildung eines weißen Schaumes (162 mg) gereinigt wurden. Kristallisation dieses Schaumes aus Äthylacetat und Petroläther ergab die gewünschte Verbindung (90 mg) in Form weißer Stäbchen; Schmelzpunkt 150 bis 155°; Ea]1, + 38° (c 1,29).
Herstellung 12 21-Methoxy-3a-nitro-oxy-5a-pregnan-11,20-dion
Eine Lösung von 20ß-Hydroxy-21-methoxy-3a-nitro-oxy-5a-pregnan-11-on (310 mg) in Aceton (20 ml) wurde bei 0° gerührt und mit Jones'-Reagens bis zur vollständigen Oxydation behandelt. Die Mischung wurde zwischen Äther und Wasser verteilt und der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und zu einem weißen Feststoff ( 222 mg) eingedampft. Dieser Feststoff wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat 1:2 Benzol) gereinigt und der überwiegende Teil der erhaltenen Komponente wurde aus Äthylacetat und Petroläther unter Bildung der gewünschten Verbindung (63 mg) in Form weißer Nadeln kristallisiert; Schmelzpunkt 156 bis 162°; [a]D + 97°, (£ 0,97 ).
Herstellung 13
3«-Hydroxy-21-brom-16α-methyl-5a-pregnan-11,20-dion
3a-Hydroxy-16a-methyl-5a-pregnan-11,20-dion (5g) wurde in trokkenem Methanol (350 ml) gelöst und bei 0° mit einer Lösung von
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Brom (1 ml) in trockenem Methanol (24 ml) in dem Ausmaß "behandelt, daß die gelbe Parte vor der weiteren Zugabe.verschwand. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Mischung in Wasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wurde getrocknet und in Chloroform (20 ml) gelöst und auf eine Säule von Kieselgel MFC (700 g) gegeben. Elution mit Benzol:Äthylacetat (2 1/2 : 1) ergab die gewünschte Verbindung (3,6 g) in Form eines Schaumes, [aJ^ + 112,4°.
Beispiel 1 3a-Hydroxy-21-methoxy-5a-pregnan-11,20-dion
Eine lösung von 21-Diazo-^a-nitro-oxy-^a-pregnan-H,20-dion (3 g) in trockenem Methylenchlorid (40 ml) und trockenem Methanol (100 ml) wurde mit 14 # Bortrifluorid-Methanol-Komplex (10 ml) 25 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde bis auf ein geringes Volumen eingedampft, mit Äther verdünnt, mit Wasser, gesättigter Natronbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na0SO.) und eingedampft unter Bildung von 21-Methoxy-^a-nitro-oxy-5«-pregnan-11,20-dion in Form eines festen Rückstandes.
Eine Lösung dieses Rückstandes in Eisessig (90 ml) wurde mit Zinkpulver (10,6 g) 1 1/2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Zink mit Chloroform gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden mit Wasser, gesättigter Natronbiearbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na^SO.) und zu einem Schaum eingedampft. Reinigung durch präparative DünnschichtChromatographie, gefolgt von Kristallisation aus Äther ergab die gewünschte Verbindung (530 mg) in Form farbloser unregelmäßiger Prismen, Schmelzpunkt 144 bis 146°, [a]D + 98°.
Beispiel 2 21-Äthoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11t20-dion
Eine lösung von 21 -Liazo^a-nitro-oxy^a-pregnan-H ,20-dion (2 g) in trockenem Äthanol (150 ml) wurde mit Bortrifluorid—ätherat (5 ml) 20 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde bis auf ein geringes Volumen eingedampft, mit Äther verdünnt, mit
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Wasser, gesättigter liatrjambicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet (NapSO,) und unter Bildung von 21-Äthoxy-3a-nitrooxy-5a-pregnan-11,20-dion in Form eines Schaumes eingedampft. Eine Lösung des Schaumes in Eisessig (50 ml) wurde mit Zinkpulver (5,4 g) 1 1/4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Zink mit Chloroform gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (UsuSO ) und zu einem Schaum eingedampft. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie, gefolgt von Kristallisation aus Äthylacetat und Petroläther ergab die gewünschte Verbindung (200 mg) in Form farbloser Plättchen, Schmelzpunkt 129 bis 131° [a]^ +98,5°.
Beispiel 3 3a-Hydroxy-21-propoxy-5a-pregnan-11,20-dion
Eine Lösung von 21-Diazo-3a-nitro-oxy-5oc-pregnan-11,20-dion (900 mg) in trockenem Propanol (50 ml) wurde mit Bortrifluoridätherat (1 ml) behandelt und 10 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde bis auf ein kleines Volumen eingedampft, mit Äther verdünnt, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet (NaoSO.) und zu einem Schaum eingedampft. Reinigung durch präparative DünnschichtChromatographie ergab 3a-Nitro-oxy-21-propoxy-5a-pregnan-11,20-dion in Form eines Schaumes. Eine Lösung dieses Schaumes in Eisessig (20 ml) wurde mit Zinkpulver (2,3 g) 1 1/2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Zink mit Chloroform gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (NapSO.) und eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung (480 mg) in Form eines weißen Schaumes erhalten wurde; [α]~ + 91,5°.
Beispiel 4
3tt-Hydroxy—21~isopropoxy-5tx-pregnan-11,20-dion
Eine Lösung von 21-Diazo-3a-nitro-oxy-5oc-pregnan-11,20-dion (860 mg) in trockenem Isopropanol (60 ml) wurde mit Bortrifluorid-ätherat (1 ml) behandelt und 20 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde bis auf ein geringes Volumen eingedampft, mit Äther verdünnt, mit Wasser, gesättigter Natriumbi-
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carbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und unter Bildung eines Rückstandes eingedampft. Kristallisation aus Äthylacetat und Petroläther ergab 3a-Nitro-oxy-21-isopropoxy-5a-pregnan-11,20-dion (456 mg) in Form weißlicher
Stäbchen, Schmelzpunkt 135 bis 139°, OJ0 + 92°. Eine lösung von Nitrat (350 mg) in Eisessig (10 ml) wurde mit Zinkpulver (1,2 g) 1 1/4 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Zink mit Chloroform gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und bis auf einen Rückstand eingedampft. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie, gefolgt von Kristallisation aus Äthyl— acetat und Petroläther ergab die gewünschte Verbindung (189 mg) in Form farbloser Stäbchen, Schmelzpunkt 121 bis 125°, [α]·η + 75,4°.
Beispiel 5
5a-Hydroxy-21-(2 f-methoxyäthoxy)-5a-pregnan-11,20-dion
Eine Lösung von 21-Diazo-3a-nitro-oxy-5a-pregnan-11,20-dion (500 mg) in trockenem 2-Methoxyäthanol (10 ml) wurde mit Bortrifluorid-ätherat (1 ml) bei 65° behandelt. Nach 10 Minuten wurde die Lösung mit Äther verdünnt, mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und unter Bildung von 21-(2>-Methoxyäthoxy)-3cc-nitrooxy-5«-pregnan-11,20-dion (460 mg) in Form eines Schaumes eingedampft. Eine Lösung dieses Schaumes in Eisessig (10 ml) wurde mit Zinkpulver (1 g) 1 1/2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Zink mit Chloroform gewaschen. Die vereinten Filtrate wurden mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und bis auf einen Rückstand eingedampft. Reinigung durch präparative Dünn- , Schichtchromatographie, gefolgt von Kristallisation aus Äther ergab die gewünschte Verbindung (133 mg), Schmelzpunkt 115 bis 121°, CaJ15 + 76,7°.
Beispiel 6 21-p-Aminophenoxy-3g-hydroxy-5tt-pregnan-11,20-dion
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Eine Lösung von jD-Nitrophenol (3,12g) in Äthanol (10 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit 0,2N-Natriumhydroxydlösung (105 ml) behandelt und dann unter Bildung eines Rückstandes eingedampft, der im Vakuum getrocknet wurde. Eine lösung dieses Rückstandes in Aceton (200 ml) wurde mit einer Lösung von 21-Brom-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion (1,8 g) in Aceton (150 ml) 30 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde bis auf ein geringes Volumen eingedampft, mit Chloroform verdünnt, mit Wasser, 2N-Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet (UapSO.) und unter Bildung eines Rückstandes eingedampft. Dieser wurde mit Petroläther behandelt und dann aus A'thy lace tat und Petroläther unter Bildung von 3a-Hydroxy-21 -p-nitro-phenoxy-5apregnan-11,20-dion (1,49 g), mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 187°, [a]D + 58,5° kristallisiert.
Eine Lösung hiervon (1 g) in Äthylacetat (100 ml) wurde unter Wasserstoff über 5 ^^fafladium-Aktivkohle (100 mg) geschüttelt. Nach 4 Stunden wurde die Mischung filtriert und unter Bildung eines Schaumes eingedampft. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie, gefolgt von Kristallisation aus Äthylacetat und Petroläther ergab die gewünschte Verbindung(212 mg) in Form weißlicher Plättchen, Schmelzpunkt 179 bis 180°, [a]^ +42,5°.
Beispiel 7
3a-Hydroxy-21-methoxy-16a-methyl-5a-pregnan-11.20-dion
Die Bromverbindung aus Herstellung 13 (3 g) in Methanol (70 ml) und trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurde mit Natriumborhydrid (300 mg) und Wasser (10 ml) 30 Minuten gerührt. Eisessig (0,3 ml) wurde dazugegeben und die Mischung wurde mit 2N-Natriumhydroxyd (18 ml) eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, gerührt und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und an der Pumpe unter Bildung von 2Oß,21- Epoxy-3a-hydroxy-16α-methyl-5oc-pregnen-11-on (2,7 g) getrocknet, das mit trockenem Methanol (125 ml) und Bortrifluorid-diäthylätherat (2 ml) unter Rühren 4 Stunden behandelt wurde. Die Lösung wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und einge-
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dampft. Der Rückstand wurde in Chloroform (250 ml) gelöst, mit Wasser (3x 200 ml) gewaschen, getrocknet (Na_S0.) und unter Bildung von 3a» 20ß-Dihydroxy-21-methoxy-16a-methyl-5a-pregnan-11-on (2,4 g) eingedampft. Dieses wurde gelöst in Aceton (175 ecm), mit einem geringen Überschuß von Jones'-Reagens behandelt bis die Oxydation vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser (3x 300 ecm) gewaschen, getrocknet IfTa2SO.) und eingedampft. Das gesamte rohe Produkt wurde dann 18 Stunden in einer "Chloriridiumkatalysator-Stammlösung" (75 ecm) unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Äther verteilt, die Ätherschicht wurde mit Wasser (3x 300 ecm) gewaschen, getrocknet (Na2SO ) und eingedampft. Das Produkt wurde durch präparative DünnschichtChromatographie (Äthylacetat; Chloroform, 1:1) gereinigt, um so 3«-Hydroxy-21-methoxy-16 amethyl-5a-pregnan-11,20-dion (0,95 g), [a]^ + 84f9° zu ergeben.
Beispiel 8
3 a-Hydroxy-21-methoxy-5 a-pregnan-20-on
Eine gerührte Lösung von 3a-Hydroxy-5a-pregnan-20-on (5g, 15,7 mmol)in p.a. Methanol (350 ecm) wurde bei 0° mit einer Lösung von Brom (1 ecm) in Methanol (23 ecm) in dem Maße behandelt, als die gelbe Farbe vor der weiteren Zugabe verschwand. Die resultierende Suspension wurde in Wasser gegossen und 30 Minuten gerührt und der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselgel MFC (700 g) gereinigt. Elution mit Benzol: Äthylacetat (1:1) ergab 21-Brom-2a-hydroxy-5a-pregnan-20-on (5,2 g) [a]^ + 105,5°.
Das gesamte Produkt (5,2 g) in Methanol (200 ecm) und trockenem Tetrahydrofuran (50 ecm) wurde mit Natriumborhydrid (440 mg) und Wasser (20 ecm) gerührt. Nach einer Stunde wurde Eisessig (0,4 ecm) hinzugegeben, gefolgt von 2N Natriumhydroxyd (25 ecm) und das Rühren wurde zwei weitere Stunden fortgesetzt. Die Lösung wurde dann in Wasser (1 1) gegossen und 30 Minuten gerührt, das ausgefallene 20ß,21-Epoxy-3<x-hydroxy-5a-pregnan (4f9 g) wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet (4,9 g). Es wurde
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mit p.a. Methanol (225 ecm) in Bortrifluorid-diäthylätherat (2 ecm) unter 15-stündigem Rühren behandelt. Die lösung wurde dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Chloroform (500 ecm) gelöst, mit Wasser (3x 300 ecm) gewaschen, getrocknet (Ka2SO.) und eingedampft, um so 3a,20ß-Dihydroxy-21-methoxy-5a-pregnan (3,7 g) zu ergeben. Dieses wurde in Aceton (250 ecm) gelöst und mit einem geringen Überschuß an Jones'-Reagens behandelt bis die Oxydation vollständig war. Die ümsetzungsmischung wurde zwischen Wasser und Äther verteilt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser (3x 300 ecm) gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und eingedampft. Das Produkt wurde aus Aceton/Petroläther umkristallisiert, um so 21-Methoxy-5a-pregnan-3,20-dion in Form weißer Nadeln (1,85 g), Schmelzpunkt 156°, [ajp + 141°, (£ 0,16) zu ergeben. Das gesamte rohe Produkt (1,85 g) wurde in "Chloriridium-Stammlösung" (90 ecm) gelöst und die resultierende Lösung wurde 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Lösung ließ man dann abkühlen und wurde zwischen Wasser und Äther verteilt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser (300 ecm) gewaschen, getrocknet (Na2SO ) und eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde im Vakuum getrocknet und aus Aceton/Petroläther unter Bildung von 3ct-Hydroxy-21-methoxy-5a-pregnan-20-on (0,84- g), Schmelzpunkt 163 bis 164° [a]j, + 85,4°, umkristallisiert.
Beispiel 9 3a-Acetoxy-21-methoxy-5a-pregnan-11«20-dion
Eine Lösung von 3a-Hydroxy-21-methoxy-5ix-pregnan-11,20-dion (0,2 g) in Pyridin (1,0 ml) wurde mit Essigsäureanhydrid (0,2 ml) bei Raumtemperatur 16 Stunden behandelt. Die Mischung wurde dann zwischen Äther und 2N-Salzsäure verteilt und die organische Schicht wurde ait Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton/Petroläther unter Bildung von 3tt-Acetoxy-21-methoxy-5a-pregnan-11«20-dion (0,17 g) in Form weißer Nadeln umkristallisiert; Schmelzpunkt 93°; [a]^ + 107°, (c 0,7).
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Beispiel 10 3a-Hydroxy-2ß,21-dimethoxy-5a-pregnan-11 ,20-dion
3a-Hydroxy-21-methoxy-5oc-pregnan-11,20-dion (1,5 g) in trockenem Pyridin (7» 5 ml) wurde mit Toluol-js-sulfonylchlorid (1,5 g) bei Raumtemperatur über Facht behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann zwischen 2N-SaIζsäure und Chloroform verteilt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und unter Bildung von 21-Methoxy-3a-(£-Toluol-sulfonyloxy)-5a-pregnan-11,20-dion (1,55 g) in Form eines Schaumes eingedampft.
Das gesamte rohe Produkt in Benzol wurde 24 Stunden in Kontakt k mit Aluminiumoxyd (Grad H, 150 g) belassen. Elution mit Benzol ' ergab 21-Methoxy-5a-pregn-2-en-11,20-dion (0,7 g) in Form eines Öles.
Das gesamte Produkt wurde in Choroform (25 ml) gelöst und m-Chlorperbenzoesäure (0,51 g) wurde hinzugefügt. Die lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Chloroform verdünnt, mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und eingedampft, um so 2a,3oc-Epoxy-21-methoxy-5cc-pregnan-11,20-dion (0,7 g) in Form eines Öles zu ergeben.
Dieses wurde in trockenem-Methanol (40 ml) gerührt und mit konzentrierter Schwefelsäure (0,1 ml) 3o Minuten behandelt. Das Produkt ψ wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Das Lösungsmittel wurde aus dem Chloroformextrakt entfernt und der Rückstand wurde der präparativen DünnschientChromatographie in Athylacetat-Petroläther unterworfen, um so die gewünschte Verbindung (0,1 g) in Form weißer Nadeln, Schmelzpunkt 168 bis 170° zu ergeben; [a]-n + 105°, (cO,9).
Beispiel 11
21-(2-Chloräthoxy)-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion-3-nitrat
Eine lösung von 20ß,21-Epoxy-3a-hydroxy-5ct-pregnan-11-on-3-nitrat (1,0 g) in Äthylenchlorhydrin (25 ml) wurde mit Bortrifluoriddiäthylätherat (3 Tropfen) bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden be-
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handelt. Die Lösung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und eingedampft.
Der Rückstand, rohes 21-(2l-Chloräthoxy)-3a,20ß-dihydroxy-5apregnan-11-on-3-nitrat (1,0 g) wurde in Aceton (75 ml) gelöst und mit Jones'-Reagens (1,5 ml) bei 0° 5 Minuten behandelt. Die Mischung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SOj und eingedampft. Ein Teil des Rückstandes (260 mg) wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie (Petroläther/EtOAc 2:1) unterworfen, um so die gewünschte Verbindung (0,2 g) in Form eines weißen Schaumes [a]D + 80° (c_ 1,2), zu ergeben.
Beispiel 12 ;
3a-Hydroxy-21-(2 f-morphollTtöäthoxy)-5a-pregnan-11,20-dion
Eine lösung von 21-(2l-Chloräthoxy)-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion-3-nitrat (0,560 g) in Morpholin (8 ml) wurde auf einem Dampfbad eine Stunde erhitzt, gekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie EtOAc/CHCl,/(CH,)2CQ, 1:1:1) unterworfen, um so rohes 3a-Hydroxy-21-(2'-morpholinoäthoxy)-5a-pregnan-11,20-dion-3-nitrat (0,4 g) zu ergeben. Eine gerührte Lösung des Nitrates (0,4 g) in Essigsäure (10 ml) wurde mit gepulvertem Zink (1,0 g) bei Raumtemperatur 30 Minuten behandelt, in Wasser gegossen, mit 40$i@5r wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Äther extrahiert» Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie EtOAc/CHCl^/(CKL)2CO, 1:1:1, unterworfen und aus Aceton umkristallisiert, um so die gewünschte Verbindung (0,2 g) in Form leicht pinkfarbener Prismen, Schmelzpunkt 112 bis 113°, [aJ^ + 72° (£0,9) zu ergeben.
Beispiel 13
3«-Hydroxy-21-[2'(N-methylpiperazino)äthoxy1-5a-pregnan-11,20-
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Eine lösung von 21-(2!-Chloräthoxy)-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion - 3-nitrat (θ , 5 g) in N-Methyl-piperazin (10 ml) wurde auf einem Dampfbad zwei Stunden erhitzt, gekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und eingedampft.
Eine lösung des Rückstandes, rohes 3oc-Hydroxy-21-[2I-(N-methylpiperazino)äthoxy]-5a-pregnan-11,20-dion-3-nitrat (0,25 g) in Essigsäure (10 ml) wurde mit gepulvertem Zink (1,0 g) bei Raumtemperatur 45 Minuten behandelt. Das Zink wurde durch. Filtration entfernt und mit Essigsäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden in Wasser gegossen, mittKfcigprwässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Extrakt " wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (ITa2SO-) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen DünnschichtChromatographie (EtOAc/CHCl,/(CH5J2CO, 1:1:3), unterworfen, um so die gewünschte Verbindung (0,2 g) in Form eines weißen Schaumes [α]·η + 33° (c. 3,0) zu ergeben.
Beispiel 14 3a-Hydroxy-21-methoxy-5ß-pregnan-11,20-dion
Frisch bereitetes Silberoxyd (690 mg) wurde zu einer lösung von 3a-Acetoxy-21-hydroxy-5ß-pregnan-11,20-dion (68,3 mg) in Methyljodid (1,5 ml) gegeben und die resultierende Mischung wurde eine Stunde unter Rückfluß gehalten und man ließ sie über Nacht abkühlen und hielt sie dann für weitere drei Stunden unter Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Chloroform verteilt und die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und eingedampft, um so 3a-Acetoxy-21-methoxy-5ß-pregnan-11,20-dion (69 mg) in Form eines Schaumes zu ergeben. Dieser wurde in Methanol (1,25 ml) gelöst und mit 106^rwässriger Kaliumbicarbonatlösung (0,6 ml) 2,5 Stunden unter Rückfluß gehalten. Man ließ die Reaktionsmischung abkühlen und diese wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (NapSO.) und eingedampft. Das Produkt wurde durch preparative Dünnschichtchromatographie (Äthylacetat : Chloroform; 1:1) gereinigt, umso die gewünschte Verbin-
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dung in Form eines Schaumes, [α]^ + 80°, (£2,36) zu ergeben.
Beispiel 15
21 — (2 '-Cyanoäthoxy)-3a-hydroxy~5a-prep;nan-11 ,20-dion
a) Eine Lösung von 20ß,21-Epoxy-3a-hydroxy-5oc-pregnan-11-on-3-nitrat (1,Og) in Äther (40 ml) wurde mit Äthylencyanhydrin (10 ml) behandelt und Bortrifluorid-diäthylätherat (10 Tropfen) wurde bei Raumtemperatur während zwei Stunden zugegeben. Die Mischung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na?S0,) und eingedampft. Der Rückstand, rohes 21-(2'-Cyanoäthoxy)-3oc,20ß-dihydroxy-5a-pregnan-11-on-3-nitrat (1,3 g) wurde in Aceton (50 ml) gelöst, mit Jores'-Reagens (1 ml) bei Raumtemperatur 5 Minuten behandelt und in Wasser gegossen. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gevast ien und in Chloroform gelöst. Die resultierende lösung wurde getrocknet (Na_S0.) und eingedampft .
Das weniger polare Produkt, rohes 21-(2•-Cyanoäthoxy)-3a~hydroxy-5a-pregnan-11-on-3-nitrat (0,3 g) wurde in Essigsäure (8,0 ml) gelöst und mit gepulvertem Zink (0,8 g) bei Raumtemperatur 30 Minuten behandelt. Das Zink wurde dann durch Filtration entfernt und mit Essigsäure gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden in Wasser gegossen, mit 4o$g9?wässriger Natriumhydroxydlösung neutralisiert und durch Extraktion in Äther übergeführt. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.) und eingedampft, um so die gewünschte Verbindung (0,2 g) in Form eines weißen Schaumes, [ajjj + 87° (£ 1»4), zu ergeben.
b) Eine lösung von 20ß,21-Epoxy-3ct-hydroxy-5a-pregnan-11-on (1,0 g) in Äther (40 ml) wurde mit Äthylencyanhydrin (10 ml) und Bortrifluoriddiäthylätherat (10 Tropfen) bei Raumtemperatur zwei Stunden behandelt. Die Mischung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (NapSO,) und eingedampft. Der Rückstand, rohes 21-(2!-Cyanoäthoxy)-3a,20ß-dihydroxy-5a-pregnan-11-on (0,83 g) wurde in Aceton (60 ml) gelöst und mit Jones'-Reagens (1,2 ml) bei Raumtemperatur 5 Minuten behandelt. Die Mischung
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wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na?SO,) und eingedampft .
Das Produkt, rohes 21-(2'-Cyanoäthoxy)-5a-pregnan-3,11,20-trion (0,80 g) wurde mit Ghloriridiumsaurelösung (24 ml) behandelt. Die Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und zwischen V/asser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Hatriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (ftapSO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie (EtOAc, Petroläther (1:1))unterworfen, um so die gewünschte Verbindung (0,2 g) in Form eines weißen Schaumes [a]-™ + 85° (£ 1 ,1) zu ergeben.
Beispiel 16
21-Γ2 '-(Äthoxycarbonyl)äthoxy ]-2oc-hydroxy-5 «-pregnan-11 ,20-dion
Eine lösung von 21-(2'-Cyanoäthoxy)-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion (0,2 5 g) in Äthanol (10 ml) wurde mit trockenem Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur zwei Stunden behandelt. Die Lösung wurde dann zwischen V/asser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na^SO,) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie (EtOAc/t>etroläther 2:1) unterworfen, um so die gewünschte Verbindung (0,093 g) in Form eines Öles zu ergeben OJ0 + 57° (c 1,2).
Beispiel 17
21-(2 '-Chloräthoxy)-3a-hydroxy-5a--pregnan~11 ,20-dion
Eine lösung von 20ß,21-Epoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11-on (1,0 g) in Äthylenchlorhydrin (25 ml) wurde mit Bortrifluorid-diäthyl—
ätherat (3 Tropfen) bei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden behandelt. Die Lösung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und eingedampft. Das polarere Produkt, rohes 21-(2'-Chloräthoxy)-3a,20ß-dihydroxy-5a-pregnan-11-on (1,3 g) wurde in Aceton (98 ml) gelöst und mit Jones'-Reagens (1,8 ml) bei 0° 5 Minuten behandelt.
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Die resultierende Mischung wurde zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (ITa2SO.) und eingedampft. Das weniger polare Produkt, rohes 21-(2'-Chloräthoxy)-5a-pregnan-3,11,20-trion (1,2 g) wurde mit Chloriridiumsäure-"Stammlösung" (36 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 24 Stunden unter Rückfluß gehalten, gekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet (Na?S0.) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen DünnschichtChromatographie (EtOAc/Petroläther 1:1) unterworfen, um so die gewünschte Verbindung (0,674 g) in Form eines weißen Schaumes zu ergeben; [a]-n + 62° (c_ 0,9).
Beispiel 18
21-(3 t-Chlo.rpropox.y)-3a-hydroxy-5a-pre^nan-11,20-dion
Eine Lösung von 20ß,21-Epoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11-on (1,0 g) in 3-Chlorpropanol (5 ml) wurde mit Bortrifluorid-diäthylätherat (6 Tropfen) bei Raumtemperatur 5 Stunden behandelt. Eine weitere Menge Bortrifluorid-diäthylätherat (6 Tropfen) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für weitere 1 1/2 Stunden belassen. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen und der gummiartige Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Eine Lösung des Niederschlages in Chloroform wurde getrocknet (Na2SO.) und eingedampft.
Das polarere Produkt, rohes 21-(3 '-Chlorpropoxy)-3oc,20ß-dihydroxy-5a-pregnan-11-on (1,25 g) wurde in Aceton (63 ml) gelöst und mit Jones'-Reagens (1,4 ml) bei Raumtemperatur 5 Minuten behandelt. Die Mischung wurde zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SOj und eingedampft.
Der weniger polare Rückstand, rohes 21-(3'-Chlorpropoxy)-5apregnan-3,11,20-trion (1,1 g) wurde mit Chloriridiumsäure-"Stammlösung" behandelt. Die Mischung wurde dann 24 Stunden unter Rückfluß gehalten, gekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet
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(Na,,SO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen DünnschichtChromatographie (EtOAc/Petroläther 1:1) unterworfen, um so die gewünschte Verbindung (0,54 g) in Form eines weißen Schaumes [aJn + 73° (£ 1,3) zu ergeben.
Beispiel 19
21-Benzyloxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion
Eine Lösung von 20ß,21-Epoxy-3a-hydroxy-5oc-pregnan-11-on (0,75 g) in Benzylalkohol (20 ml) wurde mit Bortrifluorid-diäthylätherat (0,3 ml) bei Raumtemperatur 24 Stunden behandelt. Die Lösung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische
^ Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und eingedampft. Die Lösung des Rückstandes, rohes 21-Benzyloxy-3a,20ßdihydroxy-5a-pregnan-11-on in Aceton (20 ml) wurde mit einem Überschuß Jones'-Reagens (ca. 1,7 ml) behandelt. Die Mischung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparat!ve DünnschichtChromatographie (EtOAc/Petroläther 1:1) gereinigt und so 21-Benzoyloxy-5a-pregnan-3,11,20-trion in Form eines weißen Schaumes zu ergeben, der dann mit Chloriridiumsäure-"Stammlösung" (30 ml) behandelt wurde. Die resultierende Lösung wurde 16 Stunden unter Rückfluß gehalten, gekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit V/asser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und ein-
W gedampft. Der Rückstand wurde der präparativen DünnschichtChromatographie (CHOl.,) unterworfen, um so die gewünschte Verbindung (0,2 g) zu ergeben [al + 70° (c 1,4); λ,^ 230 nm (ε 900).
Beispiel 20 21-Cyclopentyloxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion
Eine Lösung von 20ß,21 -Epoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11-on (0,75 g) in Cyclopentanol (20 ml) wurde mit Bortrifluorid-diäthylätherat (0,3 ml) bei Raumtemperatur 24 Stunden behandelt. Die Lösung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und eingedampft.
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Eine lösung des Rückstandes, rohes 21-Cyclopentyl-oxy-3a,20ßdihydroxy-5<x-pregnan-11-on in Aceton (20 ml) wurde mit einem geringen Überschuß von Jones'-Reagens (ca. 1,8 ml) behandelt. Die Mischung wurde dann zwischen Wasser und Äther verteilt und die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc/Petroläther 1:1) behandelt, um so 21-Cyclopentyloxy-5oc-pregnan-3,11,20-trion in Form eines weißen Schaumes zu ergeben. Dieser wurde dann mit Chloriridiumsäure-" Stammlösung" (30 ml) behandelt. Die resultierende Lösung wurde 16 Stunden unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Wa2SO.) und eingedampft. Der Rückstand wurde der präparativen Dünnschichtchromatographie (CHCl,) unterworfen, um so die gewünschte Verbindung (0,3 g) zu ergeben. [a]D + 80° (c 1,1).
Pharmazeutisches Beispiel A
0,04 g 21-Propoxy-3oc-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion wurden in 2 ml Aceton bei 200C gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu 1 g Cremophor EL bei 200C gegeben und es wurde gerührt, bis Homogenität erreicht war. Das Aceton wurde durch einen kräftigen Stickstoffstrom entfernt. Die Lösung wurde mit sterilem destilliertem Wasser, das 0,0125 g Natriumchlorid enthielt, auf ein Endvolumen von 5 ml verdünnt.
Pharmazeutisches Beispiel B
0,045 g 3oc-Hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion und 0,015 g 21-Propoxy-3oc-hydroxy-5oc-pregnan-11 ,20-dion wurden in 2 ml Aceton bei 200C gelöst. Die resultierende Lösung wurde zu 1 g Cremophor EL bei 20 C hinzugefügt und gerührt bis Homogenität erreicht war. Die Lösung wurde mit sterilem destilliertem Wasser, das 0,0125 g Natriumchlorid enthielt, auf ein Endvolumen von 5 ml verdünnt.
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Claims (24)

  1. - 40 Patentansprüche
    Verfahren zur Herstellung von jta-oxygenierten Pregnan-21-äthern mit einer Hydroxy- oder Acyloxygruppe in jfa-Stellung, einem Wasserstoffatom oder einer Methylgruppe in 10-Stellung, einem Wasserstoff atom in der 17<x-S teilung, einer Ketogruppe in der 20-Stellung und einer verätherten Hydroxylgruppe in der 21-Stellung, dadurch gekennzeichnet, dass ein entsprechendes 21-Hydroxysteroid oder ein aktives Derivat des- ^ selben mit einem Alkohol oder Phenol oder einem aktiven
    Derivat derselben unter Bildung des gewünschten 21-Äthers umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Alkohol oder Phenol bzw. ein 21-Hydroxysteroid in der Hydroxylform mit dem Diazo-Derivat des 21-Hydroxysteroids bzw. des Alkohols oder Phenols, umgesetzt wird.
  3. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das aktive Derivat des 21-Hydroxysteroids das entsprechende 21-Halogen-tero id i-st und das aktive Derivat des Alkohols oder Phenols ein Metallalkoholat oder -phenolat ist.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von 3a-Hydroxy-20-keto-5a-pregnan-21-äthern gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein entsprechendes 3-Ketopregnan der stereospezifischen Reduktion untec Verwendung eines Phorpborigsäureesters und einer Iridiumverbindung als Reduktionsmittel unterworfen wird, wobei das gewünschte ^oc-Hydroxysteroid gebildet wird.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von 3oc-Acyloxy-20-keto-pregnan-21-äthern gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein entsprechendes 3ß-Kohlenwasserstoffsulfonat mit einem
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    Salz einer Carbonsäure unter Bildung des gewünschten 3a-Esters umgesetzt wird.
  6. 6. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol oder das Phenol eine Nitrogruppe trägt und der so gebildete 21-Nitroäther nachfolgend zur Erzielung einer unsubstituierten Aminogruppe reduziert wird.
  7. 7. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn die j5a-Stellung in dem Produkt eine geschützte Hydroxylgruppe trägt, die freie Hydroxylgruppe durch Reduktion, Hydrierung oder Hydrolyse freigesetzt wird.
  8. 8. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol ein Alkanol, Cycloalkanol oder Arylalkanol ist.
  9. 9. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol oder das Phenol zumindest eine primäre, sekundäre, tertiäre oder heterocyclische.Aminogruppe, eine Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe oder ein Halogenatom trägt.
  10. 10. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn das 21-Ätherprodukt einen basischen Substituenten trägt, dieses in ein Säureadditionssalz durch Umsetzung mit einer Säure übergeführt wird, oder wenn der 21-Äther eine Carboxylgruppe trägt, dieser mit einer Base unter Bildung eines Salzes hiervon umgesetzt wird.
  11. 11. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Steroidausgangsmaterial Wasserstoff-
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    atome oder eine Ketogruppe in der 11-Stellung trägt, Wasserstoff atome oder ein oder zwei Alkylgruppen in der 16-Stellung und/oder ein Halogenatom oder V/assers toff atom oder eine Acyloxy-, Äther-, Thioäther-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Äralkyl-, Hydroxy-, Thiocyanat- oder Nitro-oxygruppe in der 2ß-Position trägt.
  12. 12. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 20,21-Epoxyd mit einer 3a- oder 3ß-Hydroxylgruppe. in 3-Stellung, geschlitzter 3oc-Hydroxylgruppe oder einer 3-Ketogruppe mit einem Alkohol oder Phenol unter Bildung eines 20-01-21-Äthers umgesetzt wird, der dann mit einem Reagenz, das zur Oxydation eines sekundären Alkohols in ein Keton dient, der Oxydation unterworfen wird, wobei der gewünschte 20-Keto-21-äther gebildet wird, gefolgt, wenn eine 3-Ketogruppe anwesend ist durch stereospezifische Reduktion, wobei eine 3a-Hydroxygruppe gebildet wird.
  13. 13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein 20,21-Epoxyd durch Reduktion eines entsprechenden 20-Ketosteroids mit einer leicht eliminierbaren Gruppe in 21-Stellung unter Verwendung eines Borhydrid-Reduktionsmittels, gebildet wird, gefolgt von Epoxydbildung unter basischen Bedingungen.
  14. 14. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol oder das Phenol einen leicht eliminierbaren Substituenten trägt und der ursprüngliche 21-Äther mit Ammoniak oder einem Amin umgesetzt wird, wobei ein 21-Äther mit einer primären, sekundären, tertiären oder heterocyclischen Aminogruppe gebildet wird.
  15. 15. Verfahren gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Pregnanausgangsmaterial ein 11-Oxo-5a-pregnan ist.
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  16. 16". 3oc-oxygenierte Pregnan-21-äther gemäss Anspruch 1 mit einer Hydroxygruppe in der 3a-Stellung, einem Wasserstoffatom oder einer Methylgruppe in der 10-Stellung, einem Wasserstoffatom in der 17a-Stellung, einer Ketogruppe in der 20-Stellung und einer verätherten Hydroxylgruppe in der 21-Stellung.
  17. 17. Äther gemäss Anspruch 16 mit Wasserstoffatomen oder einer Ketogruppe in der 11-Stellung, Wasserstoffatomen oder ein oder zwei Alkylgruppen in der 16-Steilung und/oder einem Wasserstoff- oder Halogenatom oder einer Acyloxy-, Äther-, Thioäther-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Hydroxy-, Thiocyanat- oder Nitrooxygruppe in der 2ß-Steilung.
  18. 18. Äther gemäss Anspruch 16 oder 17* bei denen die 21-Äthergruppe eine Alkoxy-,- Cycloalkoxy-, Aralkoxy-, oder Aryloxygruppe ist, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere primäre, sekundäre oder tertiäre Aminogruppen, Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen, Alkoxygruppen, Cyanogruppen oder Halogenatome substituiert ist.
  19. 19· Äther gemäss einem der Ansprüche 16 bis 18 mit basischen oder sauren Gruppen, die in Form ihrer Salze mit Säuren oder Basen vorliegen.
  20. 20. Äther gemäss einem der Ansprüche 16 bis 19 in Form ihrer jSoc-Ester.
  21. 21. Äther gemäss einem der Ansprüche 16 bis 20 der 5a-Pregnanreihen, die eine 11-Oxogruppe besitzen.
  22. 22. Als Verbindungen gemäss Anspruch 16 J3a-Hydroxy-21 -methoxy-5a-pregnan-11,20-dion
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    21-A'thoxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion 3a -Hydroxy-2i-(2-methoxyä thoxy )-5a-pregnan-11,20-dion 21-(2-Chloräthoxy)-3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion 21-(3-Chlorpropoxy ) - 3a-hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion 21-Cyclopentyloxy-3a-hydroxy-5a-pregnan-1i,20-dion oder 3a-Hydroxy-21-methoxy-toa-methyl-Sa-pregnan-i1,20-dion.
  23. 23» 3a-Hydroxy-pregnane mit einem Wasserstoffatom oder einer Methylgruppe in der 10-Steilung, einem Wasserstoffatom in der 17a-Steilung und einer Hydroxygruppe in der 20-Steilung und einer Alkoxygruppe oder einem leicht eliminierbaren Substituenten in der 21-Stellung oder einer Epoxygruppe, die die 20- und 21-Stellungen miteinander verbindet und deren 3a-Ester.
  24. 24. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein öder mehrere Verbindungen gemäss Anspruch 16 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipienten _ enthalten.
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