DE1210813B - Verfahren zur Herstellung von 2beta-Amino-steroiden der Androstan- oder Pregnanreihe w. von deren Salzen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/02

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1210 813
O9535IVb/12o
9. Juli 1963
17. Februar 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2/3-Aminosteroiden der Androstan- oder Pregnanreihe bzw. von deren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein entsprechendes 2oc,3«-0xido-5«-steroid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HNR₁R₂, worin R₁ und R₂ Wasserstoffatome, niedrige Alkylreste oder substituierte Alkylreste bedeuten oder gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden, unter den für die Spaltung von vicinalen Epoxyden üblichen Bedingungen, insbesondere in Gegenwart von Wasser, umsetzt und die erhaltenen 3«-Hydroxy-2^-amino-5«-steroide der Androstan- oder Pregnanreihe gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze oder quaternären Ammoniumsalze und/oder 3-Acylate umwandelt.

Unter den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind besonders wertvoll die Steroide der allgemeinen Formel

XO

Verfahren zur Herstellung von 2/?-Aminosteroiden der Androstan- oder Pregnanreihe
bzw. von deren Salzen

Anmelder:

Organon Laboratories Limited, Morden, Surrey

(Großbritannien)

Vertreter:

Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2

Als Erfinder benannt:

Dr. Colin Leslie Hewett, Bearsden;

Dr. David Samuel Savage, Broom Estate,

New Mearns (Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 9. Juli 1962 (26 267)

worin X ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest, Y H₂, H(OH), H(OAcyl) oder O, Z H (COCH)₈, OX(COCH₃), H(CHOXCHa), OX(CHOXCH₃), <x-P(ßOX) oder O ist, worin X die oben angegebene Bedeutung hat und P ein Wasserstoffatom oder ein gesättigter oder ungesättigter Alkylrest ist, R₁ + R₂ Wasserstoffatome, niedere Alkylgruppen oder substituierte niedere Alkylgruppen sind oder gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden und R₃ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen wertvolle biologische Wirkungen auf. Sie besitzen anästhetische, analgetische, antikonvulsive, sedative und hypotensive Eigenschaften.

Die biologische Wirksamkeit der Verbindungen nach der Erfindung wurde mit bekannten, im Handel befindlichen Verbindungen wie folgt verglichen:

Eine größere Anzahl von Verbindungen nach der Erfindung wurde pharmakologisch geprüft. Aus den Ergebnissen dieser Untersuchungen ging hervor, daß diese sehr wertvolle Eigenschaften aufweisen und bekannten Verbindungen mit analogen Eigenschaften überlegen sind:

Die zentrale, muskelrelaxierende Wirkung von 2/3-Morpholino-3«-hydroxy-20-keto-5Ä-pregnan (Verbindung A) ist mehrfach höher als die des unter dem Handelsnamen »Meprobamat« bekannten und als Muskelrelaxans im Handel befindlichen 2-Methyl-2-propyl-l,3-propandiol-dicarbamat. Diese höhere Wirkung geht daraus hervor, daß Verbindung A bei ihrer i.v.-Verabreichung in einer Dosis von 4 bis mg/kg den ypsilateralen Flexorreflex hemmte oder vollständig blockierte, während von »Meprobamat« etwa 40 mg/kg zur Erzielung einer vergleichbaren Wirkung erforderlich waren.

II

Der therapeutische Index für die antikonvulsive Wirkung von Verbindung A bei oraler Verabreichung ist günstiger als der anerkannten Heilmittel, wie »Meprobamat« und des unter dem Handelsnamen

609 508/311

»Trimethadion« als antikonvulsives Mittel im Handel befindlichen 3,5,5-Trimethyl-2,4-oxazolidindion:

Verbindung	ED50 mg/kg*)	LD60 mg/kg	Index LD/ED
Verbindung A Trimethadion Meprobamat	100 140 90	2500 1900 1100	25 13 12

*) Dosis, die 50 °/o der Mäuse vor durch 120 mg/kg Metrazol hervorgerufenen tonischen Extensor-Anfällen schützte.

III

Verbindung A weist ferner tranquillisierende Wirkungen auf, wie daraus hervorgeht, daß eine orale Dosis von nur 3 mg/kg das durch Furcht motivierte bedingte Vermeidungsverhalten von Ratten deutlich hemmte.

IV · - ao

Als Kreislaufwirkungen der i. v. verabreichten Verbindung A wurden beobachtet: Hypotension bei verschiedenen Tierarten (Ratten, Meerschweinchen, Katzen, Hunden), ferner Hemmung des Carotidocelusions-Reflexes, Erhöhung des Ansprechens auf Noradrenalin, Hemmung des Ansprechens auf Angiotensin und Umkehrung des durch Serotonin hervorgerufenen Druckanstiegs. Wurden einem renal hypertensiven Hund wiederholt tägliche Dosen von 10 mg/kg der Verbindung A oral verabreicht, so wurde der systolische und diastolische Blutdruck herabgesetzt.

Mit einer Anzahl anderer erfindungsgemäß herstellbarer Verbindungen durchgeführte pharmakologische Untersuchungen zeigten, daß diese Verbindungen ähnliche Wirkungen, wie Verbindung A ausübten und daher in mancher Beziehung den bekannten Heilmitteln Meprobamat und Trimethadion weit überlegen waren. Hierbei handelte es sich um nachstehende Verbindungen :

1. SÄ-Hydroxy^/S-morpholino-ll^O-diketo-5«-pregnan,

2. 3a-Hydroxy-16<x-methyl-2^morpholino-ll,20-diketo-5oc-pregnan,

3. Söc-Hydroxy^yS-dimethylamino-lÖÄ-methyl-20-keto-5a-pregnan.

Ferner zeigte sich, daß 2jö-Pyrrolidino-3«-hydroxy-17-keto-5a-androstan-methobromid eine hypotensive Wirkung ausübt und daß 2/?-Di-n-propylamino-3a-hydroxy-17-keto-5«-androstan-3-acetat tranquillisierende Eigenschaften aufweist.

Die erfindungsgemäße Reaktion wird durch gemeinsames Erwärmen der Reaktionspartner durchgeführt,, vorzugsweise auf Temperaturen von unter 140° C. Bei Verwendung tief siedender Amine führt man die Reaktion vorzugsweise unter Druck aus. Es kann vorteilhaft sein, die Reaktion in Gegenwart von Wasser auszuführen. • Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 2«,3«-Oxido-5«-steroide der Androstan- und Pregnanreihe können aus den entsprechenden Zl ²-Steroiden durch Behandlung mit Persäuren, z. B. Perphthalsäure oder Perbenzoesäure, hergestellt werden. Die Epoxydierungsreaktion liefert überwiegend die 2«,3a-Oxidoverbindungen, die durch Kristallisation gereinigt werden können. Die Δ ²-5a-Steroide der Androstan- und Pregnanreihe können durch Erwärmen von Sulfonyloxyverbindungen, z. B. eines 3-Tosyloxysteroids, in einer Base, z. B. Collidin, auf Temperaturen von über 150° C hergestellt werden. Für die Herstellung der Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorwiegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die in der erfindungsgemäßen Reaktion verwendeten Verbindungen der Formel HNR₁R₂ können primäre Amine der Formel NH₂(Alkyl), sekundäre Amine der Formel NH(Alkyl)₂ oder heterocyclische Aminoverbindungen, vorzugsweise Morpholin oder Piperidin, sein.

Die Alkylgruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome und sind gegebenenfalls substituiert.

Durch Veresterung veresterungsfähiger Hydroxylgruppen der 2/?-Arnino-3«-hydroxy-5«-steroide können deren Ester hergestellt werden, z. B. mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Oenanthsäure, Decansäure, Laurinsäure, Trimethylessigsäure, Cyclohexylbuttersäure, Phenylpropionsäure, Bernsteinsäure und Brentraubensäure oder mit anorganischen Säuren, z. B. Phosphorsäure.

Die erfindungsgemäß hergestellten 2/?-Amino-3«-hydroxy-5«-steroide können nach den für die Bildung von Aminsalzen üblichen Methoden in ihre Salze übergeführt werden, z. B. in organische Salze, wie Citrate oder Salze der Brenztraubensäure oder in anorganische Salze, z. B. die Hydrochloride, oder sie können durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden in quaternäre Ammoniumsalze verwandelt werden.

Beispiel 1
5-aAndrost-2-en-17-on

90 g Epiandrosterontosylat wurden 270 ml fast siedenden Collidine hinzugefügt und die Lösung unter Rückfluß 1 Stunde unter wasserfreien Bedingungen gekocht. Die Lösung wurde abgekühlt und in eine Lösung verdünnter Chlorwasserstoffsäure gegossen, wobei ein kristalliner Feststoff ausfiel, der abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen wurde. Dieser Feststoff wurde in Äther aufgenommen, über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt, Hexan zugefügt und weiter eingeengt, so daß eine Lösung in η-Hexan entstand, die abgekühlt und durch eine Aluminiumoxydsäule (7,5 · 5 cm Durchmesser) filtriert wurde. Hierauf wurde die n-Hexanfraktion konzentriert, wobei 53 g 5«-Androst-2-en-17-on in Form von Nadeln, F. 108 bis 109° C, [«]g°^H'^OH +144° (c = 2) erhalten wurde.

b) 2<x,3«-Epoxy-5«-androstan-17-on

Eine Lösung von 2 Mol Monoperphthalsäure in 480 ml Äthylacetat wurde einer Lösung von 44 g 5oc-Androst-2-en-17-on in 300 ml Äthylacetat zugegeben und hierauf 5 Stunden bei 18° C stehengelassen. Die Lösung wurde mit ln-Natriumhydroxydlösung alkalisch gewaschen, mit Wasser neutral gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Es wurde zur Trockene verdampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei das 2«,3a-Epoxydin Blättchen, F. 125 bis 127° C; [a]g^HCL3 +105° (c = 1,5), in einer Ausbeute von 35 g erhalten wurde.

c) 2^-Morpholino-3«-hydroxy-5a-androstan-17-on

Eine Lösung von 15 g 2«,3«-Epoxy-5«-androstan-17-on in 35 ml Morpholin und 5 ml Wasser wurde

72 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Produkt Beispiel 4

wurde durch sorgfältige Zugabe von Wasser ausge- ,, ,,. _ , , ,. , .,_„ ,

fällt, abfiltriert und mit Wasser gut gewaschen. Der Morpholmo-3_a-hydroxy-5_Ä-androstan~17/?-ol

weiße· Feststoff wurde in Äther gelöst und mit 2 g Natriumborhydrid wurden einer Lösung von 0,5n-HCl-Lösung extrahiert. Durch Alkalischmachen 5 10 g 2«-3«-Epoxy-5«-androstan-17-on in 200 ml des sauren Extraktes mit lOn-Kaliumhydroxydlösung Methanol hinzugefügt und die Lösung bei Raumwurde ein weißer Feststoff erhalten, der mit Äther temperatur 1 Stunde gerührt. Nach üblicher Aufarextrahiert wurde. Der Ätherextrakt wurde gut mit beitung lieferte die Kristallisation aus Äther—Hexan Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und vor 4,1 g des Epoxyalkohols in Form kleiner Prismen, der Zugabe von η-Hexan eingeengt, Kristallisation io F. 183 bis 188⁰C. Eine Lösung von 1,7 g 2a,3oc-Epoxyaus Hexan lieferte 3,4 g 2/}-Morpholino-3«-hydroxy- 5a-androstan-17/3-ol in 7 ml Morpholin und 2 ml 5a-androstan-17-on in Form von Blättchen, F. 170 Wasser wurde 66 Stunden unter Rückfluß gekocht, bis 172°C; [«]&^HiOH + 85° (c = 2). abgekühlt und das Produkt durch Zusatz von Wasser Analyse für C₂₃H₃₇O₃N: gefällt. Hierauf wurde das Produkt in etwas Essigsäure npfimHpn r τ\ 4^o/ tinnco/ Tvj Q /ίοο/ . ¹S gelöst und durch Verdünnen mit Wasser neutrales berechnet ... C 73,58 %, H 9,92%, N 3,72%. Material ausgefällt. Nach Filtration wurde das ba-^{/0 /0 /0} sische Material durch Zusatz von 10n-Kaliumhy-

droxydlösung zu dem sauren Filtrat gefällt. Die ausin anologer Weise wurde 2oc,3a-Epoxy-5a-androstan~ gefällte Base wurde in Äther aufgenommen, mit Wasser 17-on in die entsprechenden 2/?-Amino-3a~hydroxy- 20 gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch derivate mit einem von Dimetnylamin, Diäthylamin Konzentrieren der Ätherlösung wurden 1,7 g 2β-Μοτ- und Propylamin abgeleiteten Aminosubstituentenüber- pholino-3a-hydroxy-5«-androstan-17^-ol in Form von geführt. Nadeln, F. 193 bis 195⁰C; [«]£^ÄOH +26° (c = 1),

erhalten,

²S Analyse für C₂₈H₃₉O₃N:

^p Gefunden ... C 73,33%, H 10,29%, N 3,16%;

2^-Piperidino-3«-hydroxy-5a-androstan-17-on berechnet ... C 73,6%, H 10,4%, N 3,72%.

Eine Lösung von 5 g 2oc,3a-Epoxy-5«-androstan- Die Acetylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin

17-on in 40 ml Piperidin und 5 ml Wasser wurde 30 lieferte das Diacetat, F. 165 bis 168° C, [«]g^2HsOH +24°

1 Woche unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und das (c = 1).

Produkt wie oben aufgearbeitet. Die Kristallisation Analyse für C₂₇H₄₃O₅N ·

aus Äthylacetat lieferte 3,4g 2^Piperidino-3_a-hy- Gefunden ... C69,77%, H9,06%, N2,71%;
droxy-5a-androstan-17-on m Form kiemer Prismen, WprVmpt Γ 70 95 »I noiRo/ wifli»
F. 252 bis 256°C (Zersetzung); [«]&*°^H +109° 35 ^berechnet ·" ^C7Ü'²⁵ '<>' ^H9'^{38 /o}' ^{N 3}'⁰³ '"■
(c = 1). Bei Verwendung von Valeriansäureanhydrid, Analyse für C₂₄H₃₉O₂N: Oenanthsäurechlorid, Bernsteinsäureanhydrid bzw. Gefunden C 76 87 ⁰I H 10 29 °/ N 3 33 ⁰I · ß-Phenylpropionsäurechlorid wurden die entsprechenberechnet '.'.'. C 77,10 %, H 10,52 %, N 3,74 %· ^{den 3}'¹⁷-^Di"^ester «halten.

Beispiel 5

Durch Acylierung mit Essigsäureanhydrid, Butter- _a) 5_A_p_rei?n_2-en-20-on

Säureanhydrid bzw. Caprylsäurechlorid wurden die ^. „„^ . _, , ,

entsprechenden 3-Acylate erhalten. ,Eine Lösung von 105 g 5«-Pregnanolontosylat in

Auf gleichem Wege wurden die im vorhergehenden 45 ²⁶^i ^^»Γ^ ⁴⁰ .^Mlnut^ unter Ruckfluß

Beispiel beschriebenen 2^-Amino-3_Ä-hydroxy-5«-an- S^e^^ocht' abgekühlt und m eme verdünnte Lösung von

drostan-17-on-Verbindungen in die 3-Acetate, 3-De- Chorwasserstoffsaure gegossen. Der kristalline Nieder-

canoate und 3-Succinate übergeführt. ^schla§ ^{wurde mit Wasser} .?^ut S^ewaschen» ω Hexan aufgenommen, die Lösung über Na₂SO₄ getrocknet und

„₀ über eine Aluminiumoxyd-Säule (15,2 · 3,81 cm Durch-

. -ίο messer) filtriert. Durch Konzentrieren des n-Hexan-

Beispiel i Eluats wurden 43 g 5«-Pregn-2-en-20-on in Form von

N-(3«-Acetoxy-17-oxo-5ix-androstanyl)-2₎S-trimethyl- Prismen, F. 127 bis 129⁰C; [λ]&^η«^οη +135°

ammoniumbromid (c = 2), erhalten.

Eine Lösung von 2^-Dimethylamino-androsteron- 55 b) 2a,3«-Epoxy-5a-pregnan-20-on

acetat und 5 ml Methylbromid in 70 ml Chloroform „. _T ~», 1 ■»*■ 111»

wurde 5 Tage bei Raumtemperatur in einer züge- „Eine Losung von 2MoI Monoperphthalsaure in

schmolzenen Flasche stehengelassen. Die Lösung 410 m Athylacetat wurde 62 g 5«-Pregn-2-en-20-on in

wurde dann zur Trockene verdampft und der wasser- ^OOml Athylacetat hinzugefügt und die Lösung

lösliche Rückstand aus Aceton kristallisiert, wobei 60 £/„ Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.

1,18 g des Methobromids in Form von Nadeln, F. 235 ^Daj ^Produkt wurde in üblicher Weise aufgearbeitet

bis 239⁰C; [«]»=° +152° (_C = l), erhalten wurden. ™^{d aus} Methanol umkristallisiert, wobei 19 g

2(X,3oc-Epoxy-5«-pregnan-20-on in Form von Prismen,

Analyse für C₂₄H₃₈O₃NBr: _{F< 152} bis 156°C; ^c[a]g*^H*^OH +103° (c = 2), erhalten

Gefunden ... C 60,67%, H 8,32%, N 3,08%, 65 wurden.

Br 17,45 %; Analyse für C₂₁H₃₂O₂:

berechnet ... C 61,24%, H 8,49%, N 2,98%, Gefunden ... C 80,18%, H 10,13%;

Br 17,0%. berechnet ... C 79,70%, H 10,19%.

c)2^Morph_OHno-3«-h_ydro_Xy-_5a.pre_gnan.20.on ^^^^^^

Eine Lösung von 3 g des 2«,3«-Epoxyds in 25 ml Analyse für C₂₃H₃₄O₃:
Morpholin und 8 ml Wasser wurde 41 Stunden unter n^f^_nr\_or, η in nx o/ tr ο ςι ο/ .

T-i-inn-i-lj. Γη-» · j e_L ji VJGl UlL U.C11 ... V^ / 1 .\JJ /q, Xi ^₅JJ. In.

Ruckfluß gekocht, zur Trockene eingedampft und der 5 _berechnet ... C 77,05 %, H 9,56«/ .

als Ruckstand verbliebene gelbe Gummi in 20ml '"

Essigsäure gelöst. Es wurde Wasser hinzugefügt, die ^. „,.,„,, „. _

saure Lösung nitriert und hierauf mit lOn-Kalium- _c ^Die alkalische Hydrolyse von 20-Oxo-ll_<x-acetoxy-

hydroxydlösung alkalisch gemacht. Der alkalische ⁵J^^act^^ea _r ^lsl· waßrig-methanohscher Kahumhy-

Niederschlag wurde mit Äther extrahiert, über Na₂SO_{4 10} ^^oxy^dlosung lieferte den ll«-Alkoho 1, der aus Äther

getrocknet und eingeengt, wobei 1,8 g 2/7-Morpholino- f $^Pn^ krä^erte, F. 152 bis 154⁰C;

Sa-hydroxy-Sa-pregnan-^O-on in Form von Nadeln, "-⁰^ ' +^12Ü ^^c ~ ²^

F. 188 bis 192°C; [a]g°^HsOH +76° (c = 2), erhalten Analyse für C₂₁H₃₂O₂:

wurden. Gefunden ... C 79,81%, H 10,41%;

Analyse für C₂₅H₄₁O₃N: 15 berechnet ... C 79,70 %, H 10,19%.

Gefunden ... C 74,68 %, H 10,03 %, N 3,44%; berechnet ... C 74,40, % H 10,23 %, N 3,47 %.

c) 2(%,3«-Epoxy-lla-acetoxy-5a-pregnan-20-on

Das 3-Acetat dieser Verbindung hatte einen Schmelz- „. _T .. " „·.,,*, , , ,

punkt von 125 bis 127°C und ein [«]* = +75° _{20 1O}^ Losung von 2MoI Monoperphthalsäure in (Äthanol") Athylacetat wurde einer Lösung von 21 g

Nach dem oben beschriebenen Verfahren wurde 20-Oxo-ll_a-acetoxy-5«^regn-2-en in 50 ml Äthyl-2«,3«-Epoxy-5«-pregnan-20-on in die entsprechenden, f^etat' hinzugefügt und das Reaktionsgemisch bei von Diethylamin, Diäthylamin, Butylamin und Raumtemperatur 5 Stunden stehengelassen. Das Pro-Hexylamin abgeleiteten 2£-Animoverbindungen über- ₂₅ ^du _u ^{kt der} Epoxydaüon wurde in üblicher Weise auf geseführt er ο _arb_{eitet un(}j _aus Äther kristallisiert, wobei 13 g

Durch Acylieren dieser Verbindungen mit Essig- ■ ^2α'Ι^κ-^Ε^^οχγ-^11α^°ψί^αΎ^^η^⁰ΐΛ & ^F°Z Säureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Capronsäure- großer Prismen, F. 145 bis 147⁰C; Hg™ +40° chlorid, Stearinsäurechlorid und Bernsteinsäurean- <-^c ~ ²>> ^ernalten wurden,
hydrid wurden die entsprechenden 3-Acylate erhalten. 30 Analyse für C₂₃H₃₄O₄:

Gefunden ... C 73,50%, H 8,98%;
Beispiel 6 berechnet ... C 73,76 %, H 9,15 %.

a) 20 - Oxo -11« - acetoxy-5<x- pregnan -3ß- öl -tosylat «„„■,„,,..,., „ „ ^

55 g p-Toluolsulfonylchlorid wurden einer Lösung 35 d)2^-Morpholmo-ll«-acetoxy-5«-pregnan-20-on-3«-ol

von 20-Oxo-ll«-acetoxy-5«-pregnan-3/3-ol in Pyridin Eine Lösung von 5 g des 2«,3«-Epoxyds in 20 ml

hinzugefügt und die Lösung 18 Stunden bei 5⁰C Morpholin und 5 ml Wasser wurde 22 Stunden unter

stehengelassen. Durch Zusatz von Wasser wurden Rückfluß gekocht, hierauf unter vermindertem Druck

86,2 g des Tosylats in Form von Prismen ausgefällt. zur Trockene eingedampft und der als Rückstand ver-

Nach Kristallisation aus Äther schmolz das Tosylat 40 bliebene Gummi in Essigsäure aufgenommen. Die

bei 178 bis 179⁰C; [<x]d + 37,5° (c = 0,8). saure Lösung wurde mit Wasser verdünnt, filtriert und

das Filtrat mit lOn-Kaliumhydroxydlösung alkalisch

b) 20-Oxo-ll«-acetoxy-5«-pregn-2-en gemacht. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert und aus wäßrigem Methanol kristallisiert,

Eine Lösung von 81 g des Tosylats in 150 ml Collidin 45 wobei er 2je-Morpholino-lloc-acetoxy-5«-pregnan-

wurde IV₂ Stunden unter Rückfluß gekocht, eingeengt, 20-on-3a-ol in Form feiner Nadeln, F. 213 bis 218° C;

abgekühlt und in verdünnte Chlorwasserstoffsäure ge- [cc]d + 51° (c = 2), lieferte.

gössen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, In gleicher Weise wurde 2a,3a-Epoxy-lloc-acetoxygetrocknet, in η-Hexan aufgenommen und über eine 5«-pregnan-20-on in die 2/3-Piperidino-, 2/9-Methyl-Aluminiumoxydsäule (10 · 5 cm Durchmesser) filtriert. 50 amino-, 2/3-Diäthylamino- und 2^-Di-isopropylamino-Durch Eluieren mit n-Hexan-Benzol-Gemischen wurde derivate umgewandelt,
eine Fraktion gewonnen, die, nach dem Umkristallisieren aus Methanol, 21 g 20-Oxo-lla-acetoxy- Beispiel 7
5a-pregn-2-en in Form von Blättchen, F. 114bisll6°C, _ -i-ionj·
ergab. Umkristallisieren aus Benzol Heferte feine 55 5«-Pregn-2-en-ll,20-dion
Nadeln, F. 117 bis 118⁰C; [a]g^ÄOH + 57° (c = 2). 72 g Sjg-Hydroxy-Sa-pregnan-ll^O-dion in 500 ml Analyse für C₂₃H₃₄O₃: Pyridin wurden mit 75 g p-Toluolsulfonylchlorid be-

Gefunden C 76 75°/ H 9 57°/· handelt und 24 Stunden bei 2 bis 3°C stehengelassen.

berechnet '.'.'. C 77^05 % H 9^56 %.' ^Duf^{h Zu}fί^ζ ^ ^W^^ser ^^{e d}f ³-Tosylat gefällt

''<"'"> 60 und aus Äther kristallisiert. Es schmolz bei 158 bis

Das restliche Material wurde in η-Hexan aufge- 159°C; [a]g=^HsOH +57,0°, Ausbeute: 80,5 g.
nommen und an einer Säule von 500 g Aluminiumoxyd Zu 80 g des obigen Tosylats wurden 240 ml Collidin chromatographiert. Durch Eluieren mit 1,8 1 η-Hexan hinzugefügt; es wurde 1 Stunde unter Rückfluß ge- und 600 ml eines 1:1-Gemisches Von η-Hexan und kocht, abgekühlt und in verdünnte Chlorwasserstoff-Benzol wurde eine Fraktion gewonnen, die, nach dem 65 säure gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, ge-Kristallisieren aus Methanol, 3 g kleiner Prismen, waschen, getrocknet und aus Hexan—Benzol kristalli-F. 143 bis 147° C, [oi\_D —105°, Heferte. Durch Um- siert, wobei 40 g rohes Λ²-Εη, F. 150 bis 154°C, erkristallisieren aus Methanol wurde 17-Iso-20-on- halten wurden. Durch UmkristalHsieren aus Methanol

wurden 36,5 g farblose Blättchen, F. 154 bis 155⁰C; Beispiel 8

Mg«* +180° (c = 2); [«β«» +166°, erhalten. _{a) 16Ä}__Methyl-5<*-pregn-2-en-ll,20-dion

Analyse für C₂₁H₃₀O₂ · V₂ CH₃OH:

Gefunden ... C 78,77%, H 9,46 ■>/„; ⁸'$« 16«-Methyl-3^-hydroxy-5«-pregnan-ll,20-dion

k^e^ViTiet P78A0/ UQIiO/ 5 wurden in 12,4 g des 3/?-Tosylats durch 48stundiges

berechnet ... C /8,4 /₀, Hy, 15 /₀. ^^ ^ _{χ() g Tosylchlorid k g6ml pyrid}^ _bd

,. ., . , . „ , . , 2 bis 3⁰C übergeführt. Durch Kristallisation aus Äther

b) Alternativ kann man wie folgt verfahren: ^^ _{dag Ίοφχ mit dem R m u& m<>c}.

Eine Lösung von 322 mg Natriumbichromat in [α]§^Η·^ΟΗ +55°, erhalten. 12,0 g dieses Tosylats

1,1 ml eines Gemisches von Wasser und konz. Schwefel- io wurden in 60 ml Collidin V₂ Stunde unter Rückfluß er-

säure(6,2:1) wurde einer Lösung von 500 mg5<x-Pregn- wärmt, abgekühlt und in verdünnte Chlorwasserstoff-

2-en-ll«-ol-20-on in 10 ml Aceton hinzugefügt und säure gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert und aus

1 Minute bei Raumtemperatur stehengelassen. Zusatz wäßrigem Aceton kristallisiert, wobei er 5,9 g der

von Wasser lieferte hierauf ein kristallines Produkt, Δ ²-En-Verbindung, F. 142,5 bis 143,5°C, lieferte,

das nach Kristallisation aus Aceton—Hexan 280 mg 15 Analyse für C₂₂H₃₂O₂:

ll,20-Dioxo-5«-pregn-2-en in Form von Blättchen, rwim/ΐ«« rsmso/ tr ο 7^0/.

T? Kl Kit- 1«»Γ· Γ,νΙΟ,Η,,ΟΗ ι ΙΛΟ (η—Λ\ IWprti» «JClUllUCil ... ^OU,/Ö /₀, ny,/J /„,

Γ. IDi DlS 134 C, \a\_D> -f-lOJ (C-I), lieierte. hprprhnpt Γ 80 44°/ Ti 9 S3 °/

τ^· · 'ti 11 τιλ-·ιι 1 1j_ λ UCl COIlHCU ... \s OKJ₁HHr /n, JTl ;7,OJ In.

Dieses erwies sich durch den Mischschmelzpunkt und

das infrarote Absorptionsspektrum mit dem oben

unter a) beschriebenen, authentischen Muster als 20 . „

identisch b) Alternativ kann man wie folgt verfahren:

90 g loa-MethylojSjlla-diacetoxy-Sa-pregnan^O-on

c) 2«,3«-Epox_y-5«-pregnan-ll,20-dion £ * * ^fhanol wurden niit 20 g K₂CO₃ in 200 ml

^J ' * ^J * ⁶ _m Wasser V2 Stunde gekocht und dann auf 400 ml em-

43,5 g 5a-Pregn-2-en-ll,20-dion in 900 ml Äthyl- 25 geengt. Es wurde Wasser zugesetzt, das Produkt ab-

acetat wurden mit 337 ml O,8n-Perphthalsäure be- filtriert und dreimal aus 60%igem wäßrigem Methanol

handelt und 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen- kristallisiert, wobei 47 g 16a-Methyl-3/S,lla-dihy-

gelassen. Nach Aufarbeitung in üblicher Weise lieferte droxy-Sa-pregnan^O-on-ll-monoacetat, F. 155,5 bis

die Kristallisation aus Aceton—Hexan 40,0 g, F. 176 156°C; [σφ^Η5°^Η +20°, erhalten wurden. Das

bis 178⁰C; [«]g=^H»^OH +107°. 30 Tosylat aus 45 g dieses Monoacetats wurde durch

Analyse für C₂₁H₃₀O₃: 48stündiges Stehenlassen mit 4,5 g Tosylchlorid in

r^fnnrlpn Γ 7s 88o/ u ο o^o/ . 225 ml Pyridni bei 2 bis 3°C hergestellt. Ausbeute:

uciunucii ... ^ /J,oo /₀, n,y,^D /₀, . _r icäoi j_9n°

herprlinet Γ76λ?°/ H915⁰/ 04,1 g, Γ. 1/1 DlS 1/I₅D ^,LOCJ₀ -|-ZU .

'" 63,5 g dieses Tosylats wurden m 280 ml warmem

35 Collidin gelöst, ¹J₂ Stunde gekocht, abgekühlt und in

„ - _ä , ,. „ , , ^ ,^ „- ,. verdünnte Chlorwasserstoffsäure gegossen. Das feste

d) 2£-Morpholmo-3_ix-hydroxy-5a-pregnan-ll,20-dion _Δ 2.p_regnende_ri_vat wurde abfiltriert, gewaschen, ge-

10 g des obigen Epoxyds, 65 ml Morpholin und trocknet und aus Leichtbenzin kristallisiert; F. 103 bis 25 ml Wasser wurden 120 Stunden unter Rückfluß ge- 104⁰C. Ausbeute: 37,8 g. Aus Methanol kristallisierte kocht, und es wurde hierauf, zur Ausfällung des Pro- 40 die Verbindungin großen Prismen, F. 103,5bis 104,5° C; duktes, Wasser zugesetzt. Das Rohprodukt wurde in [a]£^2Hs0H +40°.
2°/₀iger Chlorwasserstoffsäure gelöst, geklärt und das Analyse für C₂₄H₃₆O₃:
Amin durch Zusatz von 1On-KOH ausgefällt. Das Gefunden C 77 83°/ H9 66⁰/·

Produkt wurde mit Äther extrahiert, die Ätherlösung berechnet C 77'37°/°' H 9 14°Γ

getrocknet und eingeengt, wobei 9,4 g des Produktes, 45 '" ' ^0> ' °'

F. 160 bis 175°C, erhalten wurden. Durch Umkristalli- 37 g des obigen loa-Methyl-lla-acetoxy-Sa-pregn-

sieren aus Äther—Methanol wurde ein Produkt, 2-en-20-on wurden in üblicher Weise verseift und aus F. 180 bis 187°C; Mg^HClj + 114° (c = 2), in guter Aceton kristallisiert, wobei 34 g der freien Ha-Hy-Ausbeute erhalten. Aus diesem wurde das reine Pro- droxyverbindung, F. 178 bis 181°C; [a]g^2H5°^H+95,5°, dukt, F. 195 bis 198°C; [«]g^HC1= +120° (c = 2), 50 erhalten wurden,
durch Chromatographie an Aluminiumoxyd in Benzol- Analyse für C₂₂H₃₄O₂:
Äthylacetat-Lösung erhalten. Gefunden ... C 79,73 %, H 10,72 %;

Analyse für C₂₆H₃₀O₄N: berechnet ... C 79,95%, H 10,37%.

Gefunden ... C 72,34%, H 9,43%, N 3,18%;

berechnet ... C 71,91 %, H 9,41 %, N 3,35 %. ⁵⁵ 31 _g dieser Ha-Hydroxyverbindung wurden zu dem

unter a) beschriebenen 16a-Methyl-5a-pregn-2-en-11,20-dion in 600 ml Aceton mit 1,25 g Atomen Sauer-

Aus den Mutterlaugen wurde durch Chromato- stoff in Form von Chromsäure in Gegenwart vergraphie an Aluminiumoxyd in Benzol-Äthylacetat- _6o dünnter Schwefelsäure oxydiert. Das Produkt wurde Lösung eine schnellerlaufende Komponente in ge- durch Zusatz von Wasser gefällt und aus wäßrigem ringer Ausbeute erhalten. Diese hatte F. 175 bis 178⁰C; Aceton kristallisiert, wobei 30,1g des Dions, F. 143 MSf^C'³ +14°· Aus den bekannten Eigenschaften bis 145⁰C, erhalten wurden. Aus Aceton umkristallider Pregnan-20-one und der 17-Isopregnan-20-one siert, schmolz die Verbindung bei 144 bis 145⁰C; wurde der Verbindung die 17öc-Konfiguration zuerteilt. ₆₅ [oc]g^2HsOH +155°.
Analyse für C₂₆H₃₉O₄N: Analyse für C₂₂H₃₂O₂:

Gefunden ... C 71,51%, H9,45%, N3,24%; Gefunden ... C80,78%, H9,75%;

berechnet ... C 71,91%, H 9,41%, N 3,35%. berechnet ... C 80,44%, H 9,83%.

29,5 g des obigen Δ ²-Pregnens in 400 ml Äthylacetat wurden mit 3 Mol l,47n-Perphthalsäpre behandelt und bei Raumtemperatur 5 Stunden stehengelassen. Nach Aufarbeitung in üblicher Weise wurde das 2«,3a-Epoxyd, F. 158 bis 161⁰C, durch Kristallisation aus Aceton—Hexan erhalten. Nach dem Umkristallisieren schmolz die Verbindung bei 163 bis 164⁰C;

Analyse für C₂₂H₃₂O₃:

Gefunden ... C 77,40%, H 9,60%;
berechnet ... C77,40%, H9,36%.

d) 2_l8-Morpholino-3«-hydroxy-16«-methyl-5ίX-pregnan-11,20-dion

2 g des obigen 2a,3«-Epoxyds in 15 ml Morpholin und 5 ml Wasser wurden 22 Stunden gekocht, abgekühlt, und es wurde Wasser hinzugefügt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen, in 2%iger Chlorwasserstoffsäure gelöst und durch Zusatz von 1On-KOH wieder ausgefällt. Es wurden 1,7 g Amin erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol bei 115 bis 117⁰C schmolzen. Nach Umkristallisieren aus Äther schmolz die Verbindung bei 188 bis 190° C; [οφ^Η*^ΟΗ +71°, (c = 2).

2^-Piperidino-3α-hydroxy-16oί-methyl-5α-ρregnan-11,20-dion wurde, unter Verwendung von Piperidin, an Stelle von Morpholin, in ähnlicher Weise hergestellt. Es kristallisierte aus wäßrigem Methanol in Nadeln, F. 188 bis 192°C, Ausbeute: 1,85 g. Nach Umkristallisieren aus Hexan schmolz die Verbindung bei 191 bis 193°C; Fa]^p¹*⁰¹¹ +94°.
Analyse für C₂₇H₄₃O₃N :

Gefunden ... C 75,48 %, H 10,08 %,' N 3,26%;

berechnet ... C75,60%, H 10,11%, N3,49%.

Beispiel 9
2/?-Diäthanolamino-5a-androstan-3«-ol-17-on

35

40

Eine Suspension von 5 g 2«,3a-Epoxy-5oc-androstan-17-on in 20 ml Diäthanolamin wurde zusammen mit 7 ml Wasser 20 Stunden bei 120⁰C gehalten und die basische Fraktion in üblicher Weise isoliert. Durch Kristallisation aus Methanol wurden 3,3 g des Aminoalkohole in Form von Nadeln, F. 226 bis 227° C; ^jQH₅OH₊₁₉₀O _{ic = 1}-_{) erlialten}.

Analyse für C₂₃H₃₉O₄N: So

Gefunden ... C 70,33%, H 10,16%, N 3,37%;
berechnet ... C70,20%, H 9,98%, N3,56%.

Auf demselben Wege wurden 2a,3oc-Epoxy-5a-pregnan-20/^ol,2«,3«-Epoxy-16a-methyl-5«-pregnan-20-on und 2oc,3«-Epoxy-5«-pregnan-ll«-ol-20-on-ll«-acetat durch Behandlung mit Äthanolamin in die entsprechenden 3a-Hydroxy-2/?-aminoverbindungen umgewandelt.

Beispiel 10
2^-Morpholino-3«,20jö-dihydroxy-5«-pregnan-ll-on

12 g 5a-Pregnan-ll,20-dion-2«,3«-epoxyd wurden in ml Methanol suspendiert und im Verlaufe von einer Stunde mit 5 g Natriumborhydrid reduziert. Nach Ansäuern mit verdünnter Essigsäure wurde das 20/8-Hydroxy-5«-pregnan-ll-on-2«,3oi-epoxyd durch Zusatz von Wasser gefällt und aus Aceton umkristallisiert. Hierbei wurden 8,9 g des Epoxyds, F. 204 bis. 205⁰C, erhalten.

Analyse für C₂₁H₃₂O₃:
Gefunden ... C 76,38 %, H 9,81 %;
berechnet ... C75,86%, H9,70%.

3 g obigen Epoxyds wurden mit 15 ml Morpholin und 15 ml Wasser 20 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, und das Produkt wurde durch Zusatz von Wasser gefällt. Man erhielt 2,7 g 2/3-Morpholino-3a,20|ß-dihydroxy-5«-pregnan-ll-on, die beim Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol in Prismen, F. 244 bis 246° C, kristallisierten.
Analyse für C₂₅H₄₁O₄N:

Gefunden ... C 71,19%, H 9,83%, N 3,12%;

berechnet ... C 71,57%, H 9,85%, N 3,34%. ;

Mit Dimethylamin, Äthylamin, Piperidin bzw. Dl·· butylamin erhielt man die entsprechenden 2/?-Aminoverbindungen.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2j5-Aminosteroiden der Androstan- oder Pregnanreihe bzw. von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 2«,3«-Oxido-2«-steroid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HNR₁R₂, worin R₁ und R₂ Wasserstoffatome, niedrige Alkylreste oder substituierte Alkylreste bedeuten oder gemeinsam einen heterocyclischen Ring bilden, unter den für die Spaltung von vicinalen Epoxyden üblichen Bedingungen, insbesondere in Gegenwart von Wasser, umsetzt und die erhaltenen 3a-Hydroxy-2/?-amino-5«-steroide der Androstan- oder Pregnanreihe gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ihre Salze oder quaternären Ammoniumsalze und/oder 3-Acylate umwandelt.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Houben—Weyl, Bd. XI,1, 1357, S. 311 ff.;
   J. Org. Chem., 26, S. 878 ff. (1961).

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