DE2017533C3 - Neue Carbonatester von 6alpha, 9alpha-Difluor-11beta, 16alpha, 17alpha, 21 -tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20dion-16alpha-17alpha-acetonid, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel - Google Patents
Neue Carbonatester von 6alpha, 9alpha-Difluor-11beta, 16alpha, 17alpha, 21 -tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20dion-16alpha-17alpha-acetonid, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes MittelInfo
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Description
HO
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man das entsprechende Steroid mit freier 21-Hydroxylgruppe in an sich
bekannter Weise mit einem Chlorformiat der allgemeinen Formel
Il
Cl-C-OR
worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt.
3. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie
übliche inerte Füll- und/oder Hilfsstoffe.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue 21-Corticoidcarbonate der folgenden allgemeinen Formel
I:
Il
H7C-OC-OR
C = O
HO
CH,
Die neuen Verbindungen haben entzündungshemmende, glycogene, thymolytibche, antiöstrogene und
antiandrogene Wirksamkeit und können in derselben Weise für die gleichen Zwecke verwendet werden wie
6a,9u - Difluor - ll/i,16u,17u,21 - tetrahydroxypregna-I,4-dien-3,20-dion-
16«,17a-acetonid (Fluocinolonacetonid).
Sie sind besonders geeignet zur örtlichen Behandlung von Hautentzündungen und ähnlichen
Hautstörungen; für diese Zwecke können sie zusammen mit den üblichen Streckmittel in den üblichen
Basen tür Formulierungen zur örtlichen Verwendung angewendet werden.
Als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kommen Reste wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl.
Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Amyl oder (I) Hexyl in Frage.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der
obigen Formel I hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden Steroids mit freier Hydroxylgruppe
jo in 21-Stellung mit einem Chlorformiat der allgemeinen
Formel
Il
Cl-C-OR
in welcher R die obige Bedeutung hat. Das Ausgangssteroid
wird in einer Pyridinlösung mit einem molaren Überschuß des Chlorcarbonates umgesetzt. Die Reaktion
kann in Anwesenheit eines Kolösungsmittels, wie Chloroform, Dichlormethan, Monoglym, Tetrahydrofuran
usw., erfolgen, da die reine Pyridinlösung eine gewisse Zersetzung bestimmter Reaktionsteilnehmer
bewirken kann. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von -70 bis 200C Tür 5 bis 48 Stunden,
vorzugsweise für 18 Stunden bei O0C, woran sich eine
übliche Reinigung anschließt. So kann z. B. die das erhaltene Carbonat enthaltende Reaktionsmischung
mit Wasser verdünnt, filtriert, getrocknet und durch
• Umkristallisierung oder Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt werden und ergibt das 21-Corticoidcarbonat
der Formel I.
Die verwendeten Chloroformiate sind bekannten
Verbindungen und werden meist durch Umsetzung des entsprechenden Alkohols mit einem Überschuß
an Phosgen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel hergestellt.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
1 ecm Äthylchlorformiat wurde zu einer Lösung aus 500mg 6α,9α- Difluor- 11/ϊ,16α, 17α,21 - tetrahydroxypregna-
l,4-dien-3,20-dion-16a,17a-acetonid in 15 ecm Pyridin bei 00C zugefügt, die Reaktionsmischung
18 Stunden bei 00C gehalten, in Wasser gegossen,
filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. So erhielt man
(I) 6α,9α - Difluor - 11/?,16α,17α,21 - tetrahydroxypregna-
60
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
nat (F. = 290 bis 292° C).
Die verbesserte, entzündungshemmende Wirksamkeit der oben beschriebenen Verbindung (A) wurde
durch folgenden Vergleich mit 6a,9a-Difluor-ll/?,16a,
17«,21 - tetrahydroxypregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion-16a,17/i-acetonid
(B) gezeigt, wobei der »Rattenohr«- Test angewendet wurde. Die letztgenannte Verbindung
ist eine handelsübliche, entzündungshemmende Verbindung mit dem Trivialnamen Fluocinolonacetonid.
Der Test ist eine Modifikation eines ursprünglich
von Toneil ι in »fcndocrinology« 77 6?5 (1965)
beschriebenen Verfahrens. Es wurde ein Träger aus 20% Pyndm, 5% desL Wasser, 74% Diäthyläther
und 1% Kroionöl verwendet. Gesunde, männliche, 21 Tage alte Ratten wurden anästhetisiert und die
Test verbindung wie folgt auf das Ohr gesaibt: 0,05 ecm
wurden auf die Innenseite des linken Ohres und 0,05 ecm auf die Außenseite des linken Ohres gesalbt.
Der den Irritanten enthaltende Träger wurde gleichzeitig
mit der entzündungshemmenden Verbindung gegeben. Ratten der Kontrollgruppe erhielten nur
den Trager. Beide Ohren wurden 6 Stunden nach Verabreichung der Verbindung entfernt, und mit einem
Korkenbohrer Nr. 4 wurden Stücke einheitlicher Größe ausgestanzt. Dann wurden die Ohrstücke eswogen
und der Unterschied in der Gewichtserhöhung zwischen den beiden Ohrenstücken bestimmt.
Die erhaltenen Werte in der Tabelle zeigen, daß die neue Verbindung 2,6mal wirksamer ist als die
bekannte Verbindung.
Verbindung Anzahl
der Ratten
der Ratten
84
235
235
Getesteter Dosis bereich
Wirksamkeit")
0,1 —2,7 0,05—2,7
390 150
") Der Wirksamkeitswert von Hydrocortison beträgt 1.
Claims (1)
1. Neue Carbonatester des 6<i,9«-Difluor-1 1,-i,
16u,17u,2I - tetrahydroxypregna - 1,4 - dicn-3,20-dion-16aJ7
<«-acetonids der Formel I
H2C-OC-OR
CH,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81756469A | 1969-04-18 | 1969-04-18 | |
| US81756469 | 1969-04-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2017533A1 DE2017533A1 (de) | 1970-12-10 |
| DE2017533B2 DE2017533B2 (de) | 1975-11-06 |
| DE2017533C3 true DE2017533C3 (de) | 1976-06-10 |
Family
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