DE2017533C3 - Neue Carbonatester von 6alpha, 9alpha-Difluor-11beta, 16alpha, 17alpha, 21 -tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20dion-16alpha-17alpha-acetonid, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel - Google Patents

Neue Carbonatester von 6alpha, 9alpha-Difluor-11beta, 16alpha, 17alpha, 21 -tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20dion-16alpha-17alpha-acetonid, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel

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DE2017533C3
DE2017533C3 DE19702017533 DE2017533A DE2017533C3 DE 2017533 C3 DE2017533 C3 DE 2017533C3 DE 19702017533 DE19702017533 DE 19702017533 DE 2017533 A DE2017533 A DE 2017533A DE 2017533 C3 DE2017533 C3 DE 2017533C3
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17alpha
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Belig Palo Alto Calif. Berkoz (V.StA.)
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Roche Palo Alto LLC
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Roche Palo Alto LLC
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Description

HO
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende Steroid mit freier 21-Hydroxylgruppe in an sich bekannter Weise mit einem Chlorformiat der allgemeinen Formel
Il
Cl-C-OR
worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt.
3. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie übliche inerte Füll- und/oder Hilfsstoffe.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf neue 21-Corticoidcarbonate der folgenden allgemeinen Formel I:
Il
H7C-OC-OR
C = O
HO
CH,
Die neuen Verbindungen haben entzündungshemmende, glycogene, thymolytibche, antiöstrogene und antiandrogene Wirksamkeit und können in derselben Weise für die gleichen Zwecke verwendet werden wie 6a,9u - Difluor - ll/i,16u,17u,21 - tetrahydroxypregna-I,4-dien-3,20-dion- 16«,17a-acetonid (Fluocinolonacetonid). Sie sind besonders geeignet zur örtlichen Behandlung von Hautentzündungen und ähnlichen Hautstörungen; für diese Zwecke können sie zusammen mit den üblichen Streckmittel in den üblichen Basen tür Formulierungen zur örtlichen Verwendung angewendet werden.
Als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kommen Reste wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl. Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Pentyl, Amyl oder (I) Hexyl in Frage.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der
obigen Formel I hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden Steroids mit freier Hydroxylgruppe
jo in 21-Stellung mit einem Chlorformiat der allgemeinen Formel
Il
Cl-C-OR
in welcher R die obige Bedeutung hat. Das Ausgangssteroid wird in einer Pyridinlösung mit einem molaren Überschuß des Chlorcarbonates umgesetzt. Die Reaktion kann in Anwesenheit eines Kolösungsmittels, wie Chloroform, Dichlormethan, Monoglym, Tetrahydrofuran usw., erfolgen, da die reine Pyridinlösung eine gewisse Zersetzung bestimmter Reaktionsteilnehmer bewirken kann. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur von -70 bis 200C Tür 5 bis 48 Stunden, vorzugsweise für 18 Stunden bei O0C, woran sich eine übliche Reinigung anschließt. So kann z. B. die das erhaltene Carbonat enthaltende Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, filtriert, getrocknet und durch
• Umkristallisierung oder Chromatographie auf Kieselsäuregel gereinigt werden und ergibt das 21-Corticoidcarbonat der Formel I.
Die verwendeten Chloroformiate sind bekannten Verbindungen und werden meist durch Umsetzung des entsprechenden Alkohols mit einem Überschuß an Phosgen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel hergestellt.
Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel
1 ecm Äthylchlorformiat wurde zu einer Lösung aus 500mg 6α,9α- Difluor- 11/ϊ,16α, 17α,21 - tetrahydroxypregna- l,4-dien-3,20-dion-16a,17a-acetonid in 15 ecm Pyridin bei 00C zugefügt, die Reaktionsmischung 18 Stunden bei 00C gehalten, in Wasser gegossen, filtriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. So erhielt man (I) 6α,9α - Difluor - 11/?,16α,17α,21 - tetrahydroxypregna-
60
worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht.
nat (F. = 290 bis 292° C).
Die verbesserte, entzündungshemmende Wirksamkeit der oben beschriebenen Verbindung (A) wurde durch folgenden Vergleich mit 6a,9a-Difluor-ll/?,16a, 17«,21 - tetrahydroxypregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion-16a,17/i-acetonid (B) gezeigt, wobei der »Rattenohr«- Test angewendet wurde. Die letztgenannte Verbindung ist eine handelsübliche, entzündungshemmende Verbindung mit dem Trivialnamen Fluocinolonacetonid.
Der Test ist eine Modifikation eines ursprünglich von Toneil ι in »fcndocrinology« 77 6?5 (1965) beschriebenen Verfahrens. Es wurde ein Träger aus 20% Pyndm, 5% desL Wasser, 74% Diäthyläther und 1% Kroionöl verwendet. Gesunde, männliche, 21 Tage alte Ratten wurden anästhetisiert und die Test verbindung wie folgt auf das Ohr gesaibt: 0,05 ecm wurden auf die Innenseite des linken Ohres und 0,05 ecm auf die Außenseite des linken Ohres gesalbt. Der den Irritanten enthaltende Träger wurde gleichzeitig mit der entzündungshemmenden Verbindung gegeben. Ratten der Kontrollgruppe erhielten nur den Trager. Beide Ohren wurden 6 Stunden nach Verabreichung der Verbindung entfernt, und mit einem Korkenbohrer Nr. 4 wurden Stücke einheitlicher Größe ausgestanzt. Dann wurden die Ohrstücke eswogen und der Unterschied in der Gewichtserhöhung zwischen den beiden Ohrenstücken bestimmt.
Die erhaltenen Werte in der Tabelle zeigen, daß die neue Verbindung 2,6mal wirksamer ist als die bekannte Verbindung.
Verbindung Anzahl
der Ratten
84
235
Getesteter Dosis bereich
Wirksamkeit")
0,1 —2,7 0,05—2,7
390 150
") Der Wirksamkeitswert von Hydrocortison beträgt 1.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Neue Carbonatester des 6<i,9«-Difluor-1 1,-i, 16u,17u,2I - tetrahydroxypregna - 1,4 - dicn-3,20-dion-16aJ7 <«-acetonids der Formel I
H2C-OC-OR
CH,
DE19702017533 1969-04-18 1970-04-13 Neue Carbonatester von 6alpha, 9alpha-Difluor-11beta, 16alpha, 17alpha, 21 -tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20dion-16alpha-17alpha-acetonid, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel Expired DE2017533C3 (de)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US81756469A 1969-04-18 1969-04-18
US81756469 1969-04-18

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DE2017533A1 DE2017533A1 (de) 1970-12-10
DE2017533B2 DE2017533B2 (de) 1975-11-06
DE2017533C3 true DE2017533C3 (de) 1976-06-10

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