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Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolverbindungen der
Pregnanreihe
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolverbindungen der Pregnanreihe.
Die erfindungsgemäss erhältlichen [3, 2-c] -Pyrazol-Steroidverbindungen besitzen eine hohe antiin- flammatorische Wirksamkeit, die beträchtlich grösser ist als die der Stammsteroidverbindungen und sind insbesondere wirksam bei der Behandlung der Arthritis und verwandten Erkrankungen, da sie auf Grund ihrer cortisonähnlichen Wirkung in niedrigen Dosen verabreicht werden können, wodurch unerwünschte
Nebenwirkungen auf ein Minimum absinken.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Steroidverbindungen der allgemeinen
Formel
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und X Wasserstoff, Fluor oder Chlor.
Die Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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in der R, R.. R und X die obige Bedeutung haben, mit einem Alkylformiat und Natriumhydrid in einer inerten Atmosphäre zur Bildung einer Verbindung der Formel
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umsetzt, in der R1, R2, R3 und X die obige Bedeutung haben, diese Verbindung mit Hydrazinhydrat in einer inerten Atmosphäre unter Bildung einer Verbindung der Formel
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in der R1, R2, R3 und X die obige Bedeutung haben, zur Umsetzung bringt, diese Verbindung mit einer verdünnten organischen Säure, vorzugsweise einer wässerigen Lösung von Ameisensäure, zu einem Gemisch von Verbindungen der Formel
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umsetzt, in der R1, R2, R3 und X die obige Bedeutung haben und R4 Wasserstoff oder eine Acylgruppe ist,
das Gemisch mit Natriumalkoxyd und dem entsprechenden Alkanol in einer inerten Atmosphäre zu einer Verbindung der Formel
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in der R1, R2, R3 und X die obige Bedeutung haben, umsetzt, und gegebenenfalls diese eine 21-Oxy- gruppe enthaltende Verbindung mit einem Acylierungsmittel in den entsprechenden 21-Ester oder mit Methansulfonylchlorid in einer wasserfreien Base zum 21 :
-Mesylat der Formel
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in der R, R , R und X die obige Bedeutung haben, umsetzt und das 21-Mesylat (1) mit Alkalijodid in einem Lösungsmittel zur Bildung einer Verbindung der Formel
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in der R, R, R und X die obige Bedeutung haben, erwärmt und eine Suspension der letzteren Verbindung mit einem Alkalibisulfit in einem Lösungsmittel zur Bildung einer 21-Desoxyverbindung der Formel
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in der Ri, %, % und X die obige Bedeutung haben, erwärmt, oder (2) mit einem Alkalifluorid zur Bildung einer entsprechenden 21-Fluorverbindung der Formel B
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in der R, R, R und X die obige Bedeutung haben, chromatographisch trennt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemässenverfahrens wird die Steroidverbindung in frisch destilliertem wasserfreiem Dimethylformamid bis zur Bildung einer gesättigten Lösung gelöst, die dann etwa 20 h auf 1100C erhitzt wird. Zu der abgekühlten Lösung wird Wasser zugegeben und das Produkt wird in Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält ein Gemisch aus den Verbindungen A und B, die dann durch Verteilungschromatographie getrennt werden.
Die den obigen Formeln entsprechenden [3, 2-c]-pyrazol-Verbindungen bilden Salze, z. B. das Hydrochlorid, Sulfat, Chlorat, Perchlorat, Picrat und Trichloracetat, wenn sie mit der entsprechenden Säure umgesetzt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die die neuen [3, 2-c]-Pyrazol-VerbindungenderPregnanreihe enthalten, wie sie durch die obigen Formeln veranschaulicht wurden, können in üblicher Weise hergestellt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : 1, 350g 17cx, 20, 20, 21-bis- [Methylendioxy]-4, 6-pregnadien-3, ll-dionwerdenin 23 ml trockenem heissem Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf Zimmertemperatur gekühlt und mit 0, 96 ml frisch destilliertem Äthylformiat behandelt. Die Luft in dem System wird durch Stickstoff ersetzt, und 560 mg Natriumhydrid (als tige Dispersion in Mineralöl) werden zugegeben. Das System wird wieder evakuiert und mit Stickstoff gefüllt, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht magnetisch gerührt. Man giesst das Gemisch in einen Überschuss einer gesättigten wässerigen Natriumdihydrogenphosphatlösung und extrahiert das Produkt viermal mit Benzol. Die organischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, das in Äther gelöst und als Natriumsalz durch Extraktion in eine tige Natriumcarbonatlösung gereinigt wird. Die wässerigen alkalischen Extrakte werden erneut mit einem Überschuss einer gesättigten wässerigen Natriumdihydrogenphosphatlösung angesäuert und mit Äther und Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 170 :, 20, 20, 21 - bis -[Methy1endioxy] - 2 - hydroxymethylen - - 4, 6-pregnadien-3, 11-dion erhält.
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in 9, 2ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0, 16 ml Hydrazinhydrat, gelöst in 0, 16 ml absolutem Äthanol, behandelt.
Das Gemisch wird unter Stickstoff etwa 45 min unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dreimal mit kaltem Wasser gewaschen, und die erhaltene amorphe Festsubstanz wird 1 h im Hochvakuum bei 800C getrocknet, wo-
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20, 20, 21-bis- [Methylendioxy]- [3, 2-c] -pyrazolo-4, 6-pregnadien-ll-on-11-on in 2 ml Pyridin werden 0, 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und gibt dann ein Gemisch von Eis und Wasser zu. Nach etwa 30minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter ln-Schwefelsäure (bis der PH-Wert der wässerigen Schicht 1 -3 beträgt), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (bis der PH-Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
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Man destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum bei etwa 40QC ab und erhält so l'-Acetyl- - 17a, 20, 20, 21-bis- [methylendioxy] - [3, 2-c] -pyrazolo-4, 6-pregnadien-11-on, das man durch Zugabe von Wasser und Filtrieren isoliert.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines andern Acylierungsmittels an Stelle des Essigsäureanhydrids, erhält man das entsprechende l'-Acylderivat.
720 mg l'-Acetyl-17a, 20, 20, 21-bis- [Methylendioxy] -[3, 2-c] -pyrazolo-4, 6-pregnadien-11-on werden auf einem Dampfbad mit 24 ml einer 60% gen wässerigen Ameisensäurelösung etwa 30 min erhitzt. Das überschüssige Reagens wird im Vakuum unter Verwendung eines Wasserbads von etwa 500C als Wärmequelle entfernt. Der Rückstand wird viermal mit n-Hexan gespült und dann im Hochvakuum bei 600C getrocknet, wobei man eine amorpheFestsubstanz erhält, die aus einem Gemisch von l'-Acetyl- 17a, 21-dihydroxy-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-11,20-dion und l'-Acetyl-21-formyloxy-
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Chromatographie getrennt.
Ein Anteil dieses Rohprodukts von 500 mg wird in 2, 4 ml reinem Methanol gelöst und mit 0, 9 ml einer l, 33n-Lösung von Natriummethylat in Methanol bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 10 min lang umgesetzt. Das Alkylat wird mit Essigsäure neutralisiert, und das Gemisch wird zur Trockne gebracht und mit n-Hexan gespült. Man wäscht den Rückstand mit Wasser, filtriert, trocknet bis zur Gewichtskonstanz und erhält so 17a, 21-Dihydroxy- [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-11, 20-dion.
Zu einer Lösung von 100mg l'-Acetyl-17a, 21-dihydroxy-[3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien- -11,20-dion in 2 ml Pyridin setzt man 0, 5 ml Essigsäureanhydrid zu. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann gibt man ein Gemisch von Eis und Wasser zu. Nach etwa 30minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser,
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Schicht 1 - 3Natriumbicarbonat (bisder pH-Wert derwässerigenSchicht 8 beträgt) und Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird übel wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann bei etwa 400C im Vakuum abdestilliert.
Das 17out, 21-Dihydroxy- [3, 2-c] -pyra- zolo-4, 6-pregnadien-11, 20-dion-l', 21-diacetat wird dann durch Zugabe von Wasser und Filtrieren isoliert.
Nach der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines andern Acylierungsmittels anstelle des Essigsäureanhydrids, erhält man das entsprechende l'-Acetyl-17a, 21-di- hydroxy - 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-11, 20-dion-21-acylat.
Arbeitet man nach der oben beschriebenen Arbeitsweise, geht jedoch von dem 17a, 21-Dihydroxy- -[3,2-c]pyrazolo-4,6-pregnadien-11,20-dion aus und verwendet eine äquivalente Menge eines andern Acylierungsmittels, so erhält man das entsprechende l'-Acyl-21-acylat.
Zu einer auf 00C abgekühlten Lösung von 85 mg 1'-Acetyl-17α-21-dihydroxy-[3,2-c]-pyrazolo- - 4, 6-pregnadien-11, 20-dion in 0, 5 ml Pyridin setzt man 0, 015 ml Methansulfonylchlorid zu. Man lässt das erhaltene Gemisch bei einer Temperatur von etwa 00C etwa 1 h lang stehen. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält. so 1'-Acetyl-17α-21-dihydroxy-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-11,20-dion- - 21-mesylat.
Zu 180 mg 1'-Acetyl-17α-21-dihydroxy-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-11,20-dion-21-mesy- lat, gelöst in 10 ml Aceton, werden 300 mg Natriumjodid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 1 h bei Rückflusstemperatur erhitzt, und die Reaktionslösung wird auf Zimmertemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Man filtriert das ausgefallene Material ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so
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Gemisch von 5 ml Wasser und 5 ml Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Suspension setzt man 500 mg Natriumbisulfit zu und erhitzt das Gemisch etwa 1 h unter Rückfluss. Die Reaktionslösung wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt und das abgeschiedene Material abfiltriert.
Das Produkt wird mit Wasser ge-
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einer 1, 33n-Lösung von Natriummethylat in Methanol bei Zimmertemperatur unter Stickstoff l Ominlang umgesetzt. Das Alkylat wird mit Essigsäure neutralisiert und das Gemisch dann zur Trockne gebracht und mit n-Hexan gespült. Man wäscht den Rückstand mit Wasser, filtriert und trocknet bis zur Gewichtskonstanz und erhält so 17α-Hydroxy-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-11,20-dion.
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Zu einer Lösung von 62 mg 1'-Acetyl-17ct, 21-dihydroxy- [3, 2-el-pyrazolo-4, 6-pregnadierl- -11, 20-dion-21-mesylat in 1 ml frisch destilliertem wasserfreiem Dimethylformamid setzt man eine zur Erzielung einer gesättigten Lösung ausreichende Menge wasserfreien Kaliumfluorid zu. Das Gemisch wird 20 h bei 1100C erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser versetzt und das Produkt mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene Produkt ist ein Gemisch von 1'-Acetyl-17α-21-epoxy-[3,2-c]pyrazolo-4,6-pregnadien-11,20-dion und l'-Acetyl- -21-fluor-17α-hydroxy-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-11,20-dion; diese Verbindungen werden durch Verteilungschromatographie oder durch Chromatographie an Silicagel getrennt.
Arbeitet man nach den obigen Verfahren, verwendet jedoch an Stelle des 11B, 17a, 21-Trihydroxy- - 4, 6 -pregnadien-3, 20-dions als Ausgangssubstanz das llss, 17α-21-Trihydroxy-16α-methyl-4,6-pregnadien-
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-donl'-Acylderivate.
Arbeitet man nach den oben beschriebenen Verfahren, verwendet jedoch an Stelle des llss, 17a-21-Tri- hydroxy-4, 6-pregnadien-3, 20-dions als Ausgangsmaterial das Ilss, 17a -21-Trihydroxy -16-methylen-
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4, 6-pregnadien-3, 20-dion,l'-Acylderivate.
B e i s p i e l 2: 1,350 g 17α-20,20,21-bis-(Methylendioxy)-6-fluor-11ss-hydroxy-4,6-pregnadien- - 3-on werden in 23 ml trockenem heissem Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 0, 96 ml frisch destilliertem Äthylformiat behandelt. Die Luft in dem System wird durch Stickstoff ersetzt, und es werden 560 mg Natriumhydrid (als 58% igue Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Das System wird erneut evakuiert und mit Stickstoff gefüllt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur magnetisch gerührt. Man giesst das Gemisch in einen Überschuss gesättigter wässeriger Natriumdihydrogenphosphatlösung und extrahiert das Produkt 4mal mit Benzol. Die organischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, das in Äther gelöst und als Natriumsalz durch Extraktion in eine zigue Natriumcarbonatlösung gereinigt wird. Die wässerigen alkalischen Extrakte werden wieder mit einem Überschuss einer gesättigten wässerigen Natriumdihydrogenphosphatlösung angesäuert und mit Äther und mit Chloroform extrahiert. Man trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natrium-
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20, 20, 21-bis-[Methylendioxy] -6-fluor-llB-hydroxy-dien-3-on werden in 9, 2 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0, 16 ml Hydrazinhydrat in 0, 16 ml absolutem Äthanol behandelt. Das Gemisch wird unter Stickstoff etwa 45 min lang unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Man wäscht den Rückstand dreimal mit kaltem Wasser, trocknet die erhaltene amorphe Festsubstanz im Hochvakuum 1 h bei 80 C und erhält so 6-Fluor-17α-20,20,21-bis-[Methylendioxy]-[3,2-c]-pyrazol-4,6-pregnadien- - llss-ol.
Zu einer Lösung von 100 mg 6-Fluor-17ct, 20, 20, 21-bis- [Methylendioxy]- [3, 2-c]-pyrazolo- - 4, 6-pregnadien-llss-01 in 2 ml Pyridin setzt man 1 Milliäquivalent Essigsäureanhydrid zu. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann setzt man ein Gemisch von Eis und Wasser zu. Nach etwa 30minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter In-Schwefelsäure (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 1 - 3 beträgt), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (bis der PH-Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum bei etwa 400C ab und erhält so das 1'-Acetyl-6-fluor-17α,20,20,21-bis-(methylendioxy)-[3,2-c]pyrazolo-4, 6-pregnadien-llss-ol, das durch Zugabe von Wasser und Filtrieren isoliert wird.
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über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Produkt ist ein Gemisch von 17a, 21-Epoxy- 6 -fluor -1113 -hydroxy- [3, 2-c] -pyrazolo-4, 6-pregnadien-20-on und 6, 21-Difluor- - llss, 17a-dihydroxy- [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-20-on, die durch Verteilungschromatographie oder durch Chromatographie an Silicagel getrennt werden.
Arbeitet man nach den oben beschriebenen Verfahren, geht jedoch von den entsprechenden l'-Acyl-
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das l'-Acyl-6-fluor-llss, 17a-dihydroxy- [3, 2-c]-pyrazolo-gnadien-20-on.
Arbeitet man nach den obigen Verfahren, verwendet jedoch an Stelle des 6-Fluor-11B, 17a, 21-tri-
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dien-20-on sowie deren l'-Acylderivate.
Arbeitet man nach den oben beschriebenen Verfahren, verwendet jedoch an Stelle des 6-Fluor- -11ss,17α,21-trihydroxy-4,6-pregnadien-3,20-dions als Ausgangssubstanz das 6-Fluor-11ss, 1 7a, 21-trihydroxuy-16ss-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion, so erhält man als Produkte das entsprechende 6-Fluor- 11ss-17α,21-trihydroxy-16ss-methyl-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-20-on und dessen l'-Acyl-, 21-Acylat-und l'-Acyl-21-acylat-Derivate, worin die beiden Acylgruppen gleich oder voneinander verschieden sein können ; das 6-Fluor-llss, 17a-dihydroxy-16ss-methyl- [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregna- dien-20-on und das 6, 21-Difluor-11ss,17α
-dihydroxy-16ss-methyl-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien- - 20-on und deren l'-Acylderivate.
Arbeitet man nach den oben beschriebenen Verfahren, verwendet jedoch an Stelle des 6-Fluor- -llss, 17ot, 21-trihydroxy-4, 6-pregnadien-3, 20-dionsalsAusgangssubstanzdas6-Fluor-llss, 17a, 21-tri- hydroxy-16-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion, so erhält man als Produkte das entsprechende 6-Fluor- 11ss,17α,21-trihydroxy-16-methylen-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-20-on und dessen l'-Acyl-, 21-Acylat-und l'-Acyl-21-acylat-Derivate, worin die beiden Acylgruppen gleich oder voneinander ver-
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sowie die l'-Acylderivate dieser Produkte.
B e i s p i e l 3: 1,350 g 17α,20,20,21-bis-[Methylendioxy]-6-methyl-4,6-pregnadien-3,11-dion werden in 23 ml trockenem heissem Benzol gelöst, und die erhaltene Lösung wird auf Zimmertemperatur gekühlt und mit 0,96 ml frisch destilliertem Äthylformiat behandelt. Die Luft in dem System wird durch Stickstoff ersetzt, und es werden 560 mg Natriumhydrid (als 58% igue Dispersion in Mineralöl) zugegeben.
Das System wird erneut evakuiert und mit Stickstoff gefüllt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur magnetisch gerührt. Man giesst das Gemisch in einen Überschuss einer gesättigten wässerigen Natriumdihydrogenphosphatlösung und extrahiert das Produkt viermal mit Benzol. Die organischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, das in Äther gelöst und als Natriumsalz durch Extraktion in eine 10%ige Natriumcarbonatlösung gereinigt wird. Die wässerigen alkalischen Extrakte werden erneut mit einem Überschuss an gesättigter wässeriger Natriumdihydrogenphosphatlösung angesäuert und mit Äther und Chloroform extrahiert.
Man trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat, dampft zur Trockne ein und erhält so 17α, 20, 20, 21-bis- [Methylendioxy]-2-hydroxymethylen-6-methyl- - 4, 6-pregnadien-3, 11-dion.
850 mg 17α,20,20,21-bis-[Methylenduioxy]-2-hydroxymethylen-6-methyl-4,6-pregnadien-3,11-dion werden in 9, 2ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0,16 ml Hydrazinhydrat in 0,16 ml absolutem Äthanol behandelt. Das Gemisch wird unter Stickstoff etwa 45 min unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man wäscht den Rückstand dreimal mit kaltem Wasser, trocknet die erhaltene amorphe Festsubstanz 1 h im Hochvakuum bei 800C und erhält so
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[Methylendioxy] -6-methyl- [3, 2-c] -pyrazolo-4, 6-pregnadien-11-on.-4, 6-pregnadien-11-on in 2 ml Pyridin setzt man 1 Milliäquivalent Essigsäureanhydrid zu. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann setzt man ein Gemisch von Eis und Wasser zu.
Nach etwa 30minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter In-Schwefelsäure (bis der PH-Wert der wässerigen Schicht 1 -3 be-
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trägt), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert das Lösungsmittel dann im Vakuum bei etwa 400C ab und erhält so 1'-Acetyl-17α,20,20,21-bis-(methylendioxy7-6-methyl-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien- -11-on, das durch Zugabe von Wasser und Filtrieren isoliert wird.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines andern
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21-bis- (methylendioxy)-6-methyl- [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregna-dien-11-on werden auf einem Dampfbad mit 24 ml einer 605eigen Ameisensäurelösung etwa 30 min erhitzt. Das überschüssige Reagens wird im Vakuum unter Verwendung eines Wasserbads von etwa 500C als Wärmequelle entfernt. Man spült den Rückstand viermal mit n-Hexan, trocknet bei 600C im Hoch-
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[3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-ll, 20-dion und l*-Acetyl-21-formyloxy-17 < x-hydroxy-6-me-den.
Ein 500 mg betragender Anteil dieses Rohprodukts wird in 2, 4 ml reinem Methanol gelöst und mit 0,9 ml einer l, 33n-Lösung von Natriummethylat in Methanol bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 10 min umgesetzt. Man neutralisiert das Alkylat mit Essigsäure. Dann wird das Gemisch zur Trockne gebracht und mit n-Hexan gespült. Man wäscht den Rückstand mit Wasser, filtriert, trocknet bis zur Gewichtskonstanz und erhält so 17 < x, 21-Dihydroxy-6-methyl- [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien- -11,20-dion.
Zu einer Lösung von 100 mg 1'-Acetyl-17α,21-dihydroxy-6-methyl-[3,2-c]-pyrazol-4,6-pre- gnadien-11, 20-dionin2ml Pyridin werden 0, 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann setzt man eine Mischung von Eis und Wasser zu. Nach etwa 30minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter ln-Schwefelsäure (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 1-3 beträgt), gesättigtem wässerigemNatriumbicarbonat (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen.
Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Natrium-
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gabe von Wasser und Filtrieren isoliert.
Arbeitet man nach dem oben beschriebenen Verfahren, verwendet jedoch eine äquivalente Menge Propionsäureanhydrid oder eines der andern eingangs beschriebenen Acylierungsmittel an Stelle von Essigsäureanhydrid, so erhält man das entsprechende 1-Acetyl-17α,21-dihydroxy-6-methyl-[3,2-c]-pyr- azolo-4, 6-pregnadien-11, 20-dion-21-acylat.
Arbeitet man nach den obigen Verfahren, geht jedoch von 17a, 21-Dihydroxy-6-methyl- [3, 2-c] -pyr- azolo-4, 6-pregnadien-11-on aus und verwendet eine äquivalente Menge eines andern Acylierungsmittels,
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gnadien-11,20-dion in 0,5 ml Pyridin, die auf 00C gekühlt ist, werden 0,015 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt. Man lässt das erhaltene Gemisch bei einer Temperatur von etwa OOC etwa 1 h stehen. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so 1'-Acetyl-17α,21-dihydroxy-6-methyl-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pre- gnadien-11, 20-dion-21-mesylat.
Zu 180 mg 1'-Acetyl-17α,21-dihydroxy-6-methyl-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-11,20-dion- - 21-mesylat, gelöst in 10 ml Aceton, werden 300 mg Natriumjodid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 1 h bei der Rückflusstemperatur erhitzt und die Reaktionslösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Material wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 1'-Acetyl-17α-hydroxy-21-jod-6-methyl-[3,2-c]-pyrazol-4,6-pregnadien- -11, 20-dion.
Das 1'-Acetyl-17α-hydroxy-21-jod-6-methyl-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-11,20-dion wird in einem Gemisch von. 5 ml Wasser und 5 ml Äthanol gelöst. Zu der erhaltenen Suspension setzt man 500 mg Natriumbisulfit zu und erhitzt das Gemisch etwa 1 h unter Rückfluss. Die Reaktionslösung wird gekühlt und mit Wasser verdünnt und das abgeschiedene Material abfiltriert. Nach Waschen des Produkts mit Wasser, Trocknen und Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man 1'-Acetyl-17α-hydroxy-6-me-
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werden in 9, 2 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0, 16 ml Hydrazinhydrat in 0, 16 ml absolutem Äthanol behandelt.
Das Gemisch wird unter Stickstoff etwa 45 min unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man wäscht den Rückstand dreimal mit kaltem Wasser, trocknet die erhaltene amorphe Festsubstanz 1 h im Hochvakuum bei 800C und erhält so
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[Methylendioxy]-16 (x-methyl- [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-llss-ol.-4,6-pregnadien-11ss-ol in 2 ml Pyridin werden 0, 5 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann setzt man eine Mischung von Eis und Wasser zu.
Nach etwa 30minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter In-Schwefelsäure (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 1 - 3 beträgt), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum bei etwa 400C abdestilliert, um das 1-Acetyl-17α,20,20,21-bis-[Methylendioxy]-16α-methyl-[3,2-c]-pyrazol-4,6-pregnadien-11ss-ol zu erhalten, das durch Zugabe von Wasser und Filtrieren isoliert wird.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines andern Acylierungsmittels an Stelle des Essigsäureanhydrids, wird das entsprechende l'-Acylsteroid erhalten.
720 mg l'-Acetyl-17 20, 20, 20, 21-bis- [Methylendioxy]-16a-methyl- [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pre- gnadien-llss-ol werden auf einem Dampfbad mit 24 ml einer 60% gen wässerigen Ameisensäurelösung etwa 30 min erhitzt. Der Überschuss des Reagens wird im Vakuum unter Verwendung eines Wasserbads von etwa 500C als Wärmequelle entfernt. Der Rückstand wird viermal mit n-Hexan gespült und dann im
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besteht, die durch Chromatographie getrennt werden.
Ein 500 mg betragender Anteil dieses Rohprodukts wird in 2,4 ml reinem Methanol gelöst und mit 0,9 ml einer 1, 33n-Lösung von Natriummethylat in Methanol bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 10 min lang umgesetzt. Das Alkylat wird mit Essigsäure neutralisiert und das Gemisch dann zur Trockne gebracht und mit n-Hexan gespült. Nach Waschen des Rückstands mit Wasser, Filtrieren und Trocknen bis zur Gewichtskonstanz erhält man 11ss,17α,21-Trihydroxy-16α-methyl-[3,2-c]-pyrazol-4,6-pre- gnadien-20-on.
Zu einer Lösung von 100 mg 1'-Acetyl-11ss,17α,21-trihydroxy-16α-methyl-[3,2-c]-pyrazolo- - 4, 6-pregnadien-20-on in 2 ml Pyridin werden 0,5 ml. Essigsäureanhydrid zugesetzt. Man lässt das GE. - misch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann setzt man eine Mischung von Eis und Wasser zu. Nach etwa 30minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter In-Schwefelsäure (bis der PH-Wert der wässerigen Schicht 1 - 3 be- trägt), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (bis der PH-Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis dip wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum bei etwa 500C abdestilliert.
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a-methyl- [3, 2-c] -pyrazolo-4, 6-pregnadien-20-on-1', 21-diacetat- 4, 6-pregnadien-20-on-21-mesylat.
Zu 180 mg 1'-Acetyl-11ss,17α,21-trihydroxy-16α-methyl-[3,2-c]-pyrazol-4,6-pregnadien- - 20-on-21-mesylat, gelöst in 10 ml Aceton, werden 300 mg Natriumjodid zugesetzt. Man erhitzt das erhaltene Gemisch etwa 1 h bei der Rückflusstemperatur, kühlt die Reaktionslösung auf Zimmertemperatur ab und verdünnt sie mit Wasser. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Materials, Waschen mit Wasser und
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Trocknen erhält man 1 t -Acetyl-1l13, 17a-dihydroxy-21-jod-16a-methyl-[3, 2-c] -pyrazolo-4, 6-pre- gnadien-20-on.
Das l'-Acetyl-llss, 17a-dihydroxy-21-jod-16ct-rnethyl- [3, 2-el-pyrazolo-4, 6-pregnadien-20-on wird in einem Gemisch von 5 ml Wasser und 5 ml Äthanol gelöst. Der erhaltenen Suspension setzt man 500 mg Natriumbisulfit zu und erhitzt das Gemisch etwa 1 h unter Rückfluss. Die Reaktionslösung wird abgekühlt und mit Wasser verdünnt und das abgeschiedene Material abfiltriert. Das Produkt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so l'-Acetyl-
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17ct-dihydroxy-16a-methyl-E 3, 2-cl-pyrazolo-4, 6-pregnadien-20-on.- 4, 6-pregnadien-20-on-21-mesylat in 1 ml frisch destilliertem wasserfreiem Dimethylformamid wird eine zur Bildung einer gesättigten Lösung ausreichende Menge wasserfreies Kaliumfluorid zugegeben.
Das Gemisch wird 20 h bei 110 C erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung wird Wasser zugesetzt, und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Produkt ist ein Gemisch von l'-Acetyl-17a, 21-epoxy-llss-hydroxy-16a-methyl- - [3, 2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-20-on und 1'-Acetyl-21-fluor-11ss,17α-dihydroxy-16α-methyl- - [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-20-on, die durch Verteilungschromatographie oder durch Chromatographie an Silicagel getrennt werden.
Nach den obigen Verfahren, jedoch ausgehend von llss, 17ct, 21-Trihydroxy-16-methylen-4, 6-pre-
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werden in 8,5 cm3 trockenem Benzol suspendiert und mit 0, 15 ml frisch destilliertem Äthylformiat behandelt. Die Luft in dem System wird durch Stickstoff ersetzt, und es werden 225 mg Natriumhydrid (in Form einer 58% eigen Dispersion in Mineralöl) zugegeben. Das System wird erneut evakuiert und mit Stickstoff gefüllt. Das Gemisch wird unter Stickstoff 1/2 h gerührt, wonach 0, 2 ml Äthylformiat zugesetzt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur magnetisch gerührt wird. Man giesst das Gemisch in einen Überschuss einer gesättigten wässerigen Natriumdihydrogenphosphatlösung und extrahiert das Produkt viermal mit Benzol. Die organischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Durch Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, das in Äther gelöst und als Natriumsalz durch Extraktion in eine 100/oigne Natriumcarbonatlösung gereinigt wird. Die wässerigen alkalischen Extrakte werden wieder mit einem Überschuss einer wässerigen Natriumdihydrogenphosphatlösung angesäuert und in Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden
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werden in 0,7 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0, 12 ml Hydrazinhydrat in 0,12 ml absolutem Äthanol behandelt. Das Gemisch wird unter Stickstoff etwa 45 min unter Rückfluss erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Man löst den Rückstand in Chloroform, setzt Petroläther zu und erhält so 17α,20,20,21-bis-[Methylendioxy]-9α-fluor-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pre- gnadien-11-on in Form einer Festsubstanz.
Zu einer Lösung von 100 mg 17α,20,20,21-bis-[Methylendioxy]-9α-fluor-[3,2-c]pyrazolo- - 4, 6-pregnadien-11-on in 2 ml Pyridin wird 1 Milliäquivalent Essigsäureanhydrid zugesetzt. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann setzt man eine Mischung von Eis und Wasser zu. Nach etwa 30minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter In-Schwefelsäure (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 1 - 3 beträgt), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum bei etwa 400C erhält man das 1'-Acetyl-17α,20,0,21-bis-[methylendioxy]-9α-fluor-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pre- gnadien-11-on, das durch Zugabe von Wasser und Filtrieren isoliert wird.
Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, verwendet jedoch an Stelle des Essigsäureanhydrids eine äquivalente Menge eines andern Acylierungsmittels, so erhält man-die entsprechenden l'-Acylderivate.
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21 mg l'-Acety1-17cc. 20, 20, 21-bis-Emethylendioxyl-9a-fluor- [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien- - 11-on werden auf einem Dampfbad mit 5 cm3 einer 60% gen wässerigen Ameisensäurelösung etwa 30 min erhitzt. Das überschüssige Reagens wird unter vermindertem Druck unter Verwendung eines Wasserbads von etwa 500 C als Wärmequelle entfernt. Der Rückstand wird mit n-Hexan gespült. Man löst den Rückstand in Aceton und fällt mit n-Hexan aus, wobei man eine amorphe Festsubstanz erhält, die
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dien-20-on besteht, die durch Chromatographie getrennt werden.
Man löst einen 500 mg betragenden Anteil dieses Rohprodukts in 2,4 mol reinem Methanol und lässt mit 0, 9 ml einer 1, 33n-Lösung von Natriummethylat in Methanol bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 10 min lang reagieren. Das Alkylat wird mit Essigsäure neutralisiert, und das Gemisch wird dann zur Trockne gebracht und mit n-Hexan gespült. Man wäscht den Rückstand mit Wasser, filtriert, trocknet bis zur Gewichtskonstanz und erhält so 9α-Fluor-17α,21-dihydroxy-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien- - 11, 20-dion.
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Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann gibt man eine Mischung von Eis und Wasser zu. Nach etwa 30 min langem Stehenlassen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter In-Schwefelsäure (bis der PH-Wert der wässerigen Schicht 1-3 beträgt), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum bei etwa 400 C abdestilliert. Das 1'-Acetyl-9α-fluor-17α,21-dihydroxy-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-11,20-dion-21-propionat wird dann durch Zugabe von Wasser und Filtrieren isoliert.
Zu einer auf 0 C gekühlten Lösung von 85 mg 1'-Acetyl-9α-fluor-17α,21-dihydroxy-[3,2-c]- -pyrazolo-4, 6-pregnadien-11, 20-dion in 0, 5 ml Pyridin werden 0,015 ml Methansulfonylchlorid zugesetzt. Man lässt das erhaltene Gemisch bei einer Temperatur von etwa 00 C etwa 1 h lang stehen. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so 1'-Acetyl-9α-fluor-17α,21-dihydroxy-[3,2-c]pyrazol-4,6-pre- gnadien-11, 20-dion-21-mesylat.
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21-dihydroxy-[3, 2-c] -pyrazolo-4, 6-pregnadien-11, 20-dion--21-mesylat, gelöst in 10 ml Aceton, werden 300 mg Natriumjodid zugegeben.
Das erhaltene Gemisch wird etwa 1 h bei der Rückflusstemperatur erhitzt und die Reaktionslösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Man filtriert das ausgefallene Material ab. wäscht mit Wasser, trocknet
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in einem Gemisch von 5 ml Wasser und 5 ml Äthanol gelöst. Man versetzt die erhaltene Suspension mit 500 mg Natriumbisulfit und erhitzt das Gemisch etwa 1 h unter Rückfluss. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das abgeschiedene Material abfiltriert. Nach Waschen des Produkts mit Wasser, Trocknen und Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man l'-Acetyl-9a-fluor-17a-hydroxy- - [3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-11,20-dion.
Zu einer Lösung von 62 mg 1'-Acetyl-9α-fluor-17α,21-dihydroxy-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pre- gnadien -11, 20-dion -21-mesylat in 1 ml frisch destilliertem wasserfreiem Dimethylfoimamid wird zur Erzielung einer gesättigten Lösung ausreichend wasserfreies Kaliumfluorid zugesetzt. Das Gemisch wird 20 h bei 1100 C erhitzt. Zu der gekühlten Lösung wird Wasser zugegeben, und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Pro-
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21-epoxy- 9a-fluor-[ 3. 2- c] -pyrazolo-4, 6-pregnadien-azolo-4, 6-pregnadien in 2 ml Pyridin setzt man 1 Milliäquivalent Propionsäureanhydrid zu.
Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann gibt man ein Gemisch von Eis und Wasser zu.
Nach etwa 30minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter In-Schwefelsäure (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 1 - 3 beträgt), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum bei etwa 400 C ab, wobei man das l'-Propionyl-17, 20, 20, 21-bis-Emethylendioxy]-9K, llss-dichlor- [3, 2-c] -pyrazolo-4, 6-pre- gnadien erhält, das durch Zugabe von Wasser und Filtrieren isoliert wird.
Arbeitet man nach den obigen Verfahren, verwendet jedoch an Stelle des Propionsäureanhydrids eine äquivalente Menge Essigsäureanhydrid oder eines andern Acylierungsmittels, so erhält man das entsprechende l'-Acylderivat.
Das 17α,20,20,21-bis-[Methylendioxy]-9α,11ss-dichlor-1'-propionyl-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pre- gnadien (25 mg) wird auf einem Dampfbad mit 5 cms einer 60% igen wässerigen Ameisensäurelosung etwa 30 min erhitzt. Das überschüssige Reagens wird unter vermindertem Druck unter Verwendung eines Wasserbads von etwa 500 C'als Wärmequelle entfernt. Der Rückstand wird mit n-Hexan gespült. Dann löst man den Rückstand in Aceton, fällt mit n-Hexan aus und erhält so eine amorphe Festsubstanz, die
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Man löst einen 500 mg betragenden Anteil dieses Rohprodukts in 2, 4 ml reinem Methanol und lässt ihn mit 0, 9 ml einer 1. 33n- Lösung von Natriummethylat in Methanol bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 10 min lang reagieren. Das Alkylat wird mit Essigsäure neutralisiert und der Rückstand dann zur Trockne gebracht und mit n-Hexan gespült. Nach Waschen des Rückstands mit Wasser, filtrieren und Trocknen bis zur Gewichtskonstanz erhält man 9α,11ss-Dichlor-17α,21-dihydroxy-[3,2-c]-pyrazolo- - 4, 6-pregnadien-20-on.
Eine Lösung von 100 mg 9α,11ss-Dichlor-17α,21-dihydroxy-1'-propionyl-[3,2-c]-pyrazolo- - 4, 6-pregnadien-20-on in 2 ml Pyridin wird mit 0, 5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann setzt man eine Mischung von Eis und Wasser zu. Nach etwa 30minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter In-Schwefelsäure (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 1 - 3 beträgt), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum bei etwa 400 C abdestilliert. Das Produkt wird aus einem Lösungsmittel kristallisiert. Das Produkt kann auch an Aluminiumoxyd chromat-
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Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, verwendet jedoch an Stelle des Essigsäureanhydrids eine äquivalente Menge irgendeines andern der eingangs beschriebenen Acylierungsmittel, so erhält man das entsprechende 9 < x, llss-Dichlor-17cx, 21-dihydroxy-1'-propionyl- [3, 2- c] -pyrazolo-4, 6-pregnadien- - 20-on-21-acylat.
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gesetzt. Man lässt das erhaltene Gemisch bei einer Temperatur von etwa 00 C etwa 1 h lang stehen.
Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so 9α,11ss-Dichlor-17α,21-dihydroxy-1'-propionyl-[3,2-c]pyrazolo- - 4, 6-pregnadien-20-on-21-mesylat..
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21-dihydroxy-l'-propionyl- [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-- 20-on-21-mesylat, gelöst in 10 ml Aceton, werden 300 mg Natriumjodid zugegeben. Man erhitzt die erhaltene Lösung etwa 1 h unter Rückfluss und kühlt die Reaktionslösung auf Zimmertemperatur und verdünnt mit Wasser. Nach Abfiltrieren des ausgefallenen Materials, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 9α,11ss-Dichlor-17α-hydroxy-21-jod-1'-propionyl-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-20-on.
Das 9α,11ss-Dichlor-17α-hydroxy-21-jod-1'-propionyl-[3,2-c]-pyrazol-4,6-pregnadien-20-on
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wird in einem Gemisch von 5 ml Wasser und 5 ml Äthanol gelöst. Der erhaltenen Suspension werden 500 mg Natriumbisulfit zugesetzt, und das Gemisch wird etwa 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt die Reaktionslösung ab, verdünnt sie mit Wasser und filtriert das abgeschiedene Material ab. Nach Waschen
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118 -Dichlor-- 4, 6-pregnadien-20-on-21-mesylat in 1 ml frisch destilliertem wasserfreiem Dimethylformamid gibt man ausreichend wasserfreies Kaliumfluorid zu, um eine gesättigte Lösung zu erhalten. Das Gemisch wird 20 h bei 1100 C erhitzt.
Zu der gekühlten Lösung setzt man Wasser zu, extrahiert das Produkt mit Chloroform, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein. Das erhaltene Produkt ist ein Gemisch von 17a, 21-Epoxy-9 a, 118-dichlor-l'-propionyl- [3, 2-c] -pyrazolo-4, 6-pregnadien-20-on und 9c (, 116-Dichlor-21-fluor-17a, hydroxy-1'-propionyl- [3, 2- c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-20-on, die durch Verteilungschromatographie oder durch Chromatographie an Silicagel getrennt werden.
Beispiel 7 : 500 mg 17ct, 20, 20, 21-bis- [Methylendioxy] -9ct-fluor-6-methyl-4, R-pregnadien- -3,11-don werden in 8, 5 cm3trockenem Benzol suspendiert und mit 0, 15 ml frisch destilliertem Äthylformiat behandelt. Man ersetzt die Luft in dem System durch Stickstoff und gibt 225 mg Natriumhydrid (in Form einer 58togen Dispersion in Mineralöl) zu. Das System wird wieder evakuiert und mit Stickstoff gefüllt. Man rührt das Gemisch 1/2 h unter Stickstoff, wonach man 0, 2 ml Äthylformiat zugibt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur magnetisch rührt. Man giesst das Gemisch in einen Überschuss einer gesättigten wässerigen Natriumdihydrogenphosphatlösung und extrahiert das Produkt viermal mit Benzol.
Die organischen Extrakte werden dreimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man ein Rohprodukt, das in Äther gelöst und als Natriumsalz durch Extraktion in eine tige Natriumcarbonatlösung gereinigt wird. Die wässerigen alkalischen Extrakte werden erneut mit einem Überschuss einer gesättigten wässerigen Natriumdihydrogenphosphatlösung angesäuert und mit Äther extrahiert. Man trocknet die vereinigten organischen Extrakte über Na-
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20, 20, 21-bis- [Methylendioxy] -9a-fluor-2-hydroxymethylen--3,11-don werden in 0, 7 ml absolutem Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 0, 12 ml Hydrazinhydrat, gelöst in 0, 12 ml absolutem Äthanol, behandelt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Man löst den Rückstand in Chloroform, setzt Petroläther zu, und erhält so eine Festsubstanz, das 17α,20,20,21-bis-[Methylendioxy]-9α-fluor-6-methyl-[3,2-c]pyrazolo- - 4, 6-pregnadien-11-on.
Zu einer Lösung von 100 mg 17α,20,20,21-bis-[Methylendioxy]-9α-fluor-6-methyl-[3,2-c]-pyr- azolo-4, 6-pregnadien-11-on in 2 ml Pyridin setzt man 1 Milliäquivalent Essigsäureanhydrid zu. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann gibt man eine Mischung von Eis und Wasser zu. Nach etwa 30minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter In-Schwefelsäure (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 1-3 beträgt), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (bis der PH- Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen.
Die Äthylacetatlösung wird mit
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20, 20, 21-bis- [methylendioxy]-9a-fluor-6-methyl- [3, 2-c]-pyr-azolo-4, 6-pregnadien-11-on.
Verwendet man an Stelle des Essigsäureanhydrids eine äquivalente Menge eines andern Acylierungs-
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auf einem Dampfbad erhitzt. Das überschüssige Reagens wird unter vermindertem Druck unter Verwendung eines Wasserbads von etwa 500 C als Wärmequelle entfernt. Der Rückstand wird mit n-Hexan ge-
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ihn mit 0, 9 ml einer l, 33n-Lösung von Natriummethylat in Methanol bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 10 min lang reagieren. Das Alkylat wird mit Essigsäure neutralisiert, und das Gemisch wird zur
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Trockne gebracht und mit n-Hexan gespült. Nach Waschen des Rückstands mit Wasser, Filtrieren und Trocknen bis zur Gewichtskonstanz erhält man 9a-Fluor-17 a, 21-dihydroxy-6-methyl-[3, 2-c] -pyrazolo- - 4, 6-pregnadien-11, 20-dion.
Zu einer Lösung von 100 mg l'-Acetyl-9a-fluor-17 < x, 21-dihydroxy-6-methyl- [3, 2-c]-pyrazolo- -4,6-pregnadien-11,20-dion in 2 ml Pyridin werden 0. 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann gibt man eine Mischung von Eis und Wasser zu. Nach etwa 30minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter ln-Schwefelsäure (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 1 - 3 beträgt), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Dann wird das Lösungsmittel bei etwa 400 C im Vakuum abdestilliert. Das 9a-Fluor-17a. 21-dihydroxy-6-methyl-[3. 2-c] -pyrazolo-4. 6-pregnadien-11, 20-dion-1'.. 21-diacetat wird dann durch Zugabe von Wasser und durch Filtrieren isoliert.
Nach der obigen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines andern
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Nach dem obigen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 9a-Fluor-17a, 21-dihydroxy-6-methyl- - [3, 2-c] -pyrazolo-4, 6-pregnadien-1l. 20-dion als Ausgangsmaterial und einer äquivalenten Menge eines andern Acylierungsmittels, erhält man das entsprechende l'-Acyl-21-acylat.
Zu einer auf 00 C gekühlten Lösung von 85 mg l'-Acetyl-9a-fluor-17a, 21-dihydroxy-6-methyl- - [3. 2-c]-pyrazolo-4. 6-pregnadien-11. 20-dion in 0, 5 ml Pyridin werden 0. 015 ml Methansulfonylchlorid zugegeben. Man lässt das erhaltene Gemisch bei einer Temperatur von etwa 00 C etwa 1 h lang stehen. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so l'-Acetyl-9cx-fluor-17 < x, 21-dihydroxy-6-methyl- [3, 2-c]-pyr- azolo-4. 6-pregnadien -11, 20 -dion -21-mesylat.
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9a-fluor-17a. 21- dihydroxy-6- methyl-[3, 2- c] -pyrazolo-4. 6-pregnadien--11, 20-dion-21-mesylat, gelöst in 10 ml Aceton, setzt man 300 mg Natriumjodid zu.
Das erhaltene Gemisch wird etwa 1 h bei der Rückflusstemperatur erhitzt, und die Reaktionslösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Man filtriert das ausgefallene Material ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält so l'-Acetyl-9a-fluor-17a-hydroxy-21-jod-6-methyl- [3, 2- cl-pyrazolo- - 4, 6-pregnadien-ll, 20-dion.
Das 1'-Acetyl-9α-fluor-17α-hydroxy-21-jod-6-methyl-[3,2-c]-oyrazolo-4,6-pregnadien- -11,20-don wird in einem Gemisch von 5 ml Wasser und 5 ml Äthanol gelöst. Der erhaltenen Suspension setzt man 500 mg Natriumbisulfit zu und erhitzt das Gemisch etwa 1 h unter Rückfluss. Die Reaktionlösung wird gekühlt und mit Wasser verdünnt und das abgeschiedene Material abfiltriert. Nach Waschen des Produkts mit Wasser, Trocknen und Umkristallisieren ausÄthylacetat erhält man l'-Acetyl-9a-fluor- -17α-hydroxy-6-methyl-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-11,20-dion.
Zu einer Suspension von 62 mg 1'-Acetyl-9α-fluor-17α,21-dihydroxy-6-methyl-[3,2-c]-pyrazolo- -4, 6-pregnadien-11, 20-dion-21-mesylat in 1 ml frisch destilliertem wasserfreiem Dimethylformamid wird ausreichend wasserfreies Kaliumfluorid zugesetzt, um eine gesättigte Lösung zu erhalten. Das Gemisch wird 20 h bei 1100 C erhitzt. Man versetzt die abgekühlte Lösung mit Wasser, extrahiert das Pro-
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21-epoxy-99(x-fluor-6-methyl-[3, 2-c :)-pyrazolo-4, 6-pregnadien--11,20-don, die durch Verteilungschromatographie oder durch Chromatographie an Silicctgel getrennt werden.
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mit 2, 43 ml frisch destilliertem Äthylformiat behandelt.
Etwa 1, 19 g einer Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (etwa zig werden zugegeben und anschliessend etwa 1, 19 g frisch hergestelltes trockenes Natriummethylat (getrocknet bei etwa 1750 C, Ölpumpe, 4 h). Die Luft in dem System wird wieder durch Stickstoff ersetzt, und das Gemisch, das sogleich gelb wird, wird bei Zimmertemperatur 1 1/2 h gerührt.
Zu diesem Zeitpunkt ist die Farbe des Reaktionsgemisches dunkelorange. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt und allmählich mit einer kalten gesättigten Natriumdihydrogenphosphatlösung versetzt, um überschüssiges Natriumhydrid zu zersetzen und das Natriummethylat zu neutralisieren. Man setzt Äther zu und trennt die Schichten. Die wässerigen Schichten werden mit Äther extrahiert, und die ver-
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einigten organischen Schichten werden mit Wasser säurefrei gewaschen und dann drei-bis viermal mit einer 5'eigen wässerigen Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Diese Extrakte werden beiseite gestellt.
Das Produkt wird nun vier-bis fünfmal mit einer kalten Zeigen wässerigen Natriumhydroxydlösung extrahiert. (Um Emulgierung zu vermeiden, wird das wässerige Alkali vorsichtig in den Scheidetrichter gegossen, und die Schichten werden ohne Schütteln des Trichters getrennt. Die beiden letzten Extrakte können vorsichtig geschüttelt werden.) Die dunkle Flüssigkeit wird zweimal mit Äther extrahiert und schliesslich in der Kälte mit einer gesättigten wässerigen Natriumdihydrogenphosphatlösung angesäuert.
Die neutrale Äther-Benzol-Fraktion sollte beiseite gesetzt werden und wie im folgenden beschrieben auf- gearbeitet werden. Das Produkt wird in Äther extrahiert, und die Ätherextrakte werden mit einer ge- sättigten Natriumchloridlösung säurefrei gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat bringt man die
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und kristallisiertlen-16α-methyl-4,6-pregnadien-3,11-dion wird in 44 ml absolutem Äthanol suspendiert und mit 0, 38 ml Hydrazinhydrat (99-lOOig) behandeil. Die Luft in dem System wird durch Stickstoff ersetzt und das Gemisch rasch auf die Rückflusstemperatur gebracht. Nach 1stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird das Gemisch zur Trockne gebracht. Man behandelt das zurückbleibende Öl mit Wasser, filtriert die erhaltene amorphe Festsubstanz ab, wäscht gründlich mit Wasser und trocknet.
Die Ausbeute beträgt etwa 900 mg. Das Rohprodukt wird in absolutem Äthanol gelöst und im Vakuum eingeengt, bis sich die Festsubstanz abscheidet. Man bringt die Festsubstanz durch Erhitzen wieder in Lösung, lässt sie langsam kristallisieren und erhält so 17α,20,20,21-bis-[Methylendioxy]-9α-fluor-16α-methyl-[3,2-c]-pyrazolo- - 4, 6-pregnadien-ll-on.
Zu einer Lösung von 100 mg 16α,20,20,21-bis-[Methylendoxy]-9α-fluor-11ss-hydroxy-16α-me- thyl- [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien in 2 ml Pyridin werden 0, 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben.
Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann setzt man eine Mischung von Eis und Wasser zu. Nach etwa 30minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter In-Schwefelsäure (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 1 - 3 beträgt) gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Nach Abdestillieren des Äthylacetats im Vakuum bei etwa 400 C erhält man das 1'-Acetyl-17α,20,20,21-bis-[Methylendioxy]- - 9a-fluor-llss-hydroxy-16a-methyl- [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien, das durch Zugabe von Wasser und durch Filtrieren isoliert wird.
Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, verwendet jedoch an Stelle des Essigsäureanhydrids eine äquivalente Menge eines andern Acylierungsmittels, so erhält man das entsprechende l'-Acylderivat.
25 mg 1'-Acetyl-17α,20,20,21-bis-[Methylendioxy]-9α-fluor-11ss-hydroxy-16α-methyl- - [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien werden mit 5 cm3 einer 60% gen wässerigen Ameisensäurelösung etwa 30 min auf einem Dampfbad erhitzt. Das überschüssige Reagens wird unter vermindertem Druck unter Verwendung eines Wasserbads von etwa 500 C als Wärmequelle entfernt. Der Rückstand wird mit n-Hexan gespült. Man löst den Rückstand dann in Aceton, fällt mit n-Hexan aus und erhält so eine amorphe Festsubstanz, die aus einem Gemisch von 9α-Fluor-11ss,17α,21-trihydroxy-16α-methyl-
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Chromatographie getrennt.
Man löst einen 500 mg betragenden Anteil dieses Rohprodukts in 2, 4 ml reinem Methanol und lässt ihn mit 0, 9 ml einer 1, 33n-Lösung von Natriummethylat in Methanol bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 10 min lang reagieren. Das Alkylat wird mit Essigsäure neutralisiert und das Gemisch zur Trockne gebracht und mit n-Hexan gespült. Nach Waschen des Rückstands mit Wasser, Filtrieren und
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na, 21-trihydroxy-16 (x-methyl-- [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-20-on.
Zu einer Lösung von 100 mg 1'-Acetyl-9α-fluor-11ss,17α,2w1-trihydroxy-16α-methyl-[3,2-c]-pyr- azolo-4, 6-pregnadien-20-on in 2 ml Pyridin werden 0, 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann versetzt man es mit einem Gemisch von Wasser und Eis. Nach etwa 30minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, eiskalter In-Schwefelsäure (bis der pH-Wert der wässerigen Schicht 1 - 3 beträgt), gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat (bis der pH-Wert der wässerigen
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Schicht 8 beträgt) und Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum bei etwa 400 C abdestilliert. Das 9cx- Fluor-l1 ss, 17cx, 21-trihydroxy-16cx- methyl-[3, 2-c] -pyrazolo-4, 6-pregnadien- - 20-on-l', 21-diacetat wird dann durch Zugabe von Wasser und Filtrieren isoliert.
Arbeitet man nach dem obigen Verfahren, verwendet jedoch an Stelle des Essigsäureanhydrids eine äquivalente Menge eines andern Acylierungsmittels, so erhält man das entsprechende l'-Acetyl-9cx-fluor- - llss, 17a, 21-trihydroxy-16 (x-methyl-[3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-20-on-21-acylat.
Nach dem obigen Verfahren, jedoch ausgehend von 9cx-Fluor-11ss, 17cx, 21-trihydroxy-16cx-methyl- - [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-20-on und unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines andern
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C gekühlten- 16cx-methyl-[3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-20-on in 0, 5 ml Pyridin werden 0, 015 ml Methansulfonylchlorid zugegeben. Man lässt das erhaltene Gemisch bei einer Temperatur von etwa 00 C etwa 1 h lang stehen. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet und erhält so 1'-Acetyl-9α-fluor-11ss,17α,21-trihydroxy- - 16cx-methyl- [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-20-on-21-mesylat.
Zu 180 mg 1'-Acetyl-9α-fluor-11ss,17α,21-trihydroxy-16α-methyl-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pre- gnadien-20-on-21-mesylat, gelöst in 10 ml Aceton, werden 300 mg Natriumiodid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa 1 h bei der Rückflusstemperatur erhitzt, und die Reaktionslösung wird auf Zimmertemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Material wird abfiltriert, mit
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17N-dihydroxy-21-jod-- 20-on wird in einem Gemisch von 5 ml Wasser und 5 ml Äthanol gelöst. Die erhaltene Suspension wird mit 500 mg Natriumbisulfit versetzt und das Gemisch etwa 1 h unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt die Reaktionslösung, verdünnt mit Wasser und filtriert das abgeschiedene Material ab.
Nach Waschen des Produkts mit Wasser, Trocknen und Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man l'-Acetyl-9K-fluor-
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l1ss, 17 cx-dihydroxy-16cx-methyl-[3, 2-c] -pyrazolo-4, 6-pregnadien-20-on.azolo-4, 6-pregnadien-20-on-21-mesylat in 1 ml frisch destilliertem wasserfreiem Dimethylformamid setzt man ausreichend wasserfreies Kaliumfluorid zu. um eine gesättigte Lösung zu erzielen. Das Gemisch wird 20 h bei 1100 C erhitzt. Die gekühlte Lösung wird mit Wasser versetzt, und das Produkt wird mit Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene
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(x, 21-epoxy-9 < x-fluor-llss-hydroxy-16 < x-methyI- [3, 2-c]-pyr-hydroxy-16oc-methyl-4, 6-pregnadien-3, 20-dion, erhält man die entsprechenden Produkte wie oben beschrieben.