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Verfahren zur Herstellung von neuen 2'-nieder-Acylamido-2'-desoxy-glucosiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2'-nieder-Acylamido-2'-desoxy- glucosiden von im Ring A ungesättigten, in 11-und 17-Stellung jeweils eine Sauerstoffunktion aufwei- senden 20-Keto-21-hydroxy-steroiden der Pregnanreihe und 2'-nieder-Acylamido-2'-desoxy-glucos1- den von im Ring A ungesättigten, in 11-und 17-Stellung jeweils eine Sauerstoffunktion aufweisenden 20-Keto-21-acyloxy-16-hydroxysteroiden der Pregnanreihe und deren 4'-Epimeren. Diese neuen, im Ring A ungesättigten Steroidderivate, einschliesslich der bevorzugten 21-Hydroxyderivate, besitzen die entzündungshemmende Wirksamkeit von Cortison, unterscheiden sich jedoch vom Cortison,
Hydrocorti- son und deren Al-Derivaten, Prednison und Prednisolon, dadurch, dass sie in bemerkenswerter Weise frei von der ulcerogenen Wirkung und den zu Nebennierenatropie, Thymusinvolution und Verlust an Körpergewicht führenden Nebenwirkungen sind, die sich bei längerer Verabreichung der vorerwähnten entzündungshemmenden Steroide ergeben.
Die neuen 21-yl-Verbindungen, deren Herstellung erfindungsgemäss bevorzugt ist, können durch die Formeln :
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veranschaulicht werden, in denen Ac einen niedrigen Acylrest symbolisiert, Z-CH-einen Rest eines im Ring A ungesättigten, in 11-und 17-Stellung jeweils eine Sauerstoffunktion aufweisenden 20-Keto- - 21-hydroxysteroids der Pregnanreihe darstellt, der durch Entfernung des Wasserstoffatoms von der Hydroxylgruppe gebildet ist. Die durch die Formel I dargestellten Verbindungen sind Glucosidderivate, und die durch die Formel n dargestellten Verbindungen sind Galactosidderivate.
Die neuen 16-yl-Verbindungen können in entsprechender Weise veranschaulicht werden, indem der Rest Z-CH"durch einen
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Rest eines 16-Hydroxysteroids ersetzt wird, in dem das Wasserstoffatom der Hydroxylgruppe durch den Glucosid- oder Galactosidteil ersetzt ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen 2'-nieder-Acylamido-2'-desoxyglucoside von im Ring A ungesättigten, in 11- und 17-Stellung jeweils eine Sauerstoffunktion aufweisenden
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entsprechenden Desoxygalactoside. besteht in seinem Wesen darin, dass man das entsprechende, im Ring A ungesättigte und in 11- und 17-Stellung jeweils eine Sauerstoffunktion aufweisende 20-Keto-hydroxysteroid mit einem 1-Halogen-N-nieder-acyl-glucosamin-triacylat oder dessen 4'-Epimeren zu dem Tri-0-acyl-2'-nieder-acylamido-2'-desoxy-glucosid dieses Hydroxysteroids oder dem 4'-Epi- meren umsetzt und diese Tri-O-acylverbindung mit einem alkalischen hydrolysierenden Mittel behandelt.
Die bevorzugten, erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können beispielsweise durch Umsetzen des in 21-Stellung eine freie Alkoholfunktion aufweisenden Steroidsmit 2-Acetamido-3,4, 6- - tri-O-acyl-l-chlor-2-desoxy-a-D-glucose oder mit der entsprechenden Galactose hergestellt werden.
Die zweckmässigsten Triacylverbindungen sind die O-Triacetate und die Reaktion wird an Hand der Verwendung dieser Verbindungen beschrieben, die im folgenden als 1-Chlor-N-acetyl-glucosamin-triacetat und 1-Chlor-N-acetylgalactosamin-triacetat bezeichnet werden. Die durch diese Reaktion gebildeten Produkte sind 3', 4', 6'-Triacetate, nämlich Steroid-21-yl-tri-0-acetyl-ss-D-2-acetamido-2- - desoxyglucoside und-galactoside. Die 0-Acetylgruppen werden dann beispielsweise durch Behandlung mit Natriummethylat als alkalischem, hydrolysierendem Mittel entfernt.
Die Reaktionen, die zur Herstellung der Glucoside angewendet werden, können wie folgt dargestellt werden :
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-NHOCCH 0tung. Die 16-Hydroxyderivate werden in entsprechender Weise aus 21-Acylverbindungen hergestellt.
Die O-Triacetatderivate werden zweckmässigerweise durch Umsetzung des Steroidsubstrats mit 1-Chlor-N-acetylglucosamin-triacetat oder 1-Chlor-N-acetylgalactosamin-triacetat in einem inerten
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organischen Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch in Gegenwart eines die Halogenwasserstoffabspaltung fördernden Mittels, wie beispielsweise Mercuricyanid, Mercurijodid oder Silbercarbonat, und Erhitzen bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre, hergestellt. Das Produkt wird von dem Reaktionsgemisch abgetrennt und kann durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt werden.
Die Hydrolysereaktion, die vorzugsweise in einer inerten Atmosphäre durchgeführt wird, wird zweckmässigerweise vorgenommen, indem das O-Triacetatderivat in einem niedrigen Alkohol, wie beispielsweise Methanol, mit einem Gehalt an einem Metallalkoholat, wie beispielsweise Natriummethylat, aufgenommen wird und das Gemisch bei Zimmertemperatur 10 min - 1 h gehalten wird. Das Produkt wird durch irgendeine beliebige zweckmässige Methodeisoliert, Das Gemisch kann beispielsweise mit einer niedrigen Alkansäure auf Neutralität eingestellt werden, wonach Wasser zugegeben und abgekühlt wird. Das beim Abkühlen abgeschiedene Produkt ist gewöhnlich kristallin und wird durch Filtrieren entfernt.
Gemäss diesen Arbeitsweisen werden N-Acetamido-2-desoxy-glueoside und-galacteaide der folgenden im Ring A ungesättigten, in 11-und 17-Stellung jeweils eine Sauerstoffunktion enthaltenden 21-Hydroxy-20-keto-pregnane der Reihe entzündungshemmender Pregnane erhalten : Cortison, Hydrocortison und die Al-Derivate hievon, Prednison und Prednisolon;A-und/oder 16-Hydroxydedvate (einschliesslich der Acetonide) von jeder der vorstehenden Verbindungen ; Derivate von jeder dieser Verbindungen, die Fluor-, Chlor- oder Bromsubstituenten gebunden an dem 6-, 9-, 12-und/oder 16-Kohlenstoffatom und/oder Methylsubstituenten gebunden an dem 2-, 6-, 12-, 15-und/oder 16-Kohlenstoff-
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rivate hievon.
Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind stabil und werden normalerweise in einem täglichen Dauerdosierungsbereich, der mit dem der Stammverbindung vergleichbar ist, verabreicht. So beträgt beispielsweise bei Cortison- und Hydrocortisonderivaten die tägliche Dosierung etwa 25-75 mg, für Prednisolon etwa 2, 5-10 mg und für Dexamethason 0,25-5 mg. Auf Grund ihrer selektiven antiinflammatorischen Wirkung (die praktisch frei von unerwünschten Nebenwirkungen ist) können sie in akuten Fällen in erheblich höheren Dosierungen ohne gleichzeitiges Risiko von Nebenwirkungen verabreicht werden. Bei weniger schweren Zuständen können sie häufig in beträchtlich niedrigeren Dosierungen in Anbetracht ihrer ausgeprägten entzündungshemmenden Wirkung direkt an der Stelle der Entzündung verabreicht werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger, dessen Wahl von dem gewählten Verabreichungsweg und üblicher pharmazeutischer Praxis abhängt, verabreicht werden. Für orale Verabreichung können die Verbindungen in Form von Tabletten, die Excipientien, wie beispielsweise Stärke oder Milchzucker, enthalten, gegeben werden. Wässerige Lösungen, wie beispielsweise Elixiere, können ebenfalls verwendet werden, die durch Zusatz von Geschmacksstoffen gesüsst sein können. Für parenterale Va-wendung können iso-
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Eine Lösung von 23 g sauberem Natrium in 1000 ml Methanol wird in 10 gleichen Anteilen wie nachfolgend beschrieben verwendet : 21,5 g Glucosamin-hydrochlorid und ein Anteil der obigen Lösung von 100 ml werden in einem 250 ml Erlenmeyerkolben genau 70 sec aufgewirbelt.
Das abgeschiedene Natriumchlorid wird durch Filtrieren unter Druck durch einen Sinterglastrichter unter Verwendung eines 2 l-Rundkolbens entfernt. Dieser Arbeitsgang wird weitere neunmal wiederholt, und der gesamte Filterkuchen wird mit 100 ml Methanol gewaschen. Das Gesamtfiltrat in dem Kolben wird unter Stickstoff mit 153 g Essigsäureanhydrid behandelt und kurze Zeit erwärmt. Die Lösung wird dann etwa 15 h gerührt, während welcher Zeit das N-Acetylglucosamin in etwa piger Ausbeute ausfällt. Es wird durch Filtrieren entfernt, gründlich mit Methanol gewaschen und bis zur Gewichtskonstanz getrocknet ; F = 202-204 C.
Dieses Produkt wird nach der folgenden Arbeitsweise in das 1-Chlor-O-triacetatderivat übergeführt.
Eine Suspension von 25gN-Acetylglucosamin und 70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoff 10 min gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wird 1 ml mit gasförmigem HCl (bei 0 C) gesättigte Essigsäure zugegeben, und nach 15 min beginnt das Gemisch, gelinde rückzufliessen. Nach 2 h befindet sich das gesamte Material in einer gelbbraunen Lösung. Das Gemisch wird dann etwa 15 h gerührt, 500 ml Chloroform werden zugegeben, und das Gemisch wird in 1 kg Eis gegossen und 3 min gerührt. (Der Rest dieser Ar-
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beitsweise sollte so rasch als möglich durchgeführt werden, um maximale Ausbeuten zu gewährleisten.)
Das Gemisch wird getrennt, und die Chloroformschicht wird rasch unter kräftigem Rühren zu einer eis- kalten gesättigten Natriumbicarbonatlösung zugegeben.
Das schwach alkalische Gemisch wird erneut getrennt, und dieChloroformschicht wird einmal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsul- fat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum bei etwa 350C zur Trockne eingedampft.
Man nimmt den Rückstand in Äthylacetat bei 55 - 600C auf, filtriert, impft an und lässt das Produkt über Nacht in der Kälte kristallisieren. Die Ausbeute beträgt 26, 8 g. Das Produkt wird vor Licht geschützt und in einem dicht zugestopften Behälter im Kühlschrank aufbewahrt.
1-Chlor-N-acetylgalactosamin-triacetat wird wie oben beschrieben, jedoch ausgehendvonGalactosamin-hydrochlorid statt von Glucosamin-hydrochlorid hergestellt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : 11, 17-Dihydroxy-8, 20-dion-1, 4-pregnadien-21-yl-ss-D-2-acetamido-2-desoxy-glu- copyranosid.
EineGesamtmenge von 4, 5 g 11, 17, 21-Trihydroxy-1, 4-pregnadien-3,20-dion wird in 25 ml trokkenem Dimethylformamid, das 17, 6 g Mercuricyanid enthält, aufgenommen. und das Gemisch wird mit 25 ml trockenem Xylol verdünnt. Eine Lösung von 13, 0 g 1-Chlor-N-acetylglucosamin-triacetat in 100 ml Dimethylformamid-Xylol (1 : 1) wird tropfenweise innerhalb 3 h zugegeben, während das Gemisch unter Stickstoff bei einer Ölbadtemperatur von 130 bis 135 C gerührt wird. Das Gemisch wird während der Zugabe ganz dunkel. Es wird weitere 13/4 h bei 130 - 1350C gehalten, abgekühlt, mit 500 ml Chloroform verdünnt und viermal mit je 500 ml Wasser gewaschen.
Die wässerigen Schichten werden aufeinanderfolgend mit Chloroform rückextrahiert, die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylenchlorid aufgenommen, und das Lösungsmittel wird wieder im Vakuum entfernt. Dann wird der Rückstand zweimal mit heissem Toluol gespült und dann gei etwa 50 C mehrere Stunden und anschliessend bei Zimmertemperatur über Nacht an eine Pumpe (Ölpumpe) angeschlossen. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd (nur etwa 10, 5 Teile Aluminiumoxyd je Teil Lösung) chromatographiert, wobei das Verhältnis von Höhe zu. Durchmesser des Aluminiumoxyd in der Säule bei etwa 8 : 1 gehalten wird.
Diese Säule wird mit Methanol-Chloroform-Gemischen, die fortschreitend grössere Mengenanteile Methanol bis zu
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Fraktion wird zur Trockne gebracht. Die ersten zwei bis drei Fraktionen bestehen aus einem bewegli- chen Öl. Eine kleine Menge Methanol wird zu den folgenden Fraktionen zugegeben, und diejenigen, die beim Kratzen kristallisieren, werden wieder in Chloroform gelöst, vereinigt, filtriert, zur Trockne gebracht und aus Äthanol kristallisiert.
Eine Lösung von 1, 055 g des so hergestellten Produktes in 120 ml spektralreinem Methanol wird mit
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tralität eingestellt und das Gemisch filtriert. Etwa 6,5 ml Wasser werden zugegeben, und die Lösung wird zentrifugiert. Das gewünschte Produkt beginnt in etwa 10 min auszufallen, und das Gemisch wird über Nacht in der Kälte gehalten. Das gewünschte Produkt wird durch Filtrieren gewonnen.
Die Arbeitsweise des obigen Beispiels wird zur Herstellung von 21-yl-ss-D-2-Acetamido-2-desoxy- - glucopyranosiden und-galactopyranosiden der folgenden Verbindungen angewendet. In jedem Fall wird das O-Triacetat-Zwischenprodukt hergestellt. Die Aufstellung wird angegeben, um unnötige Wiederholungen von experimentellen Einzelheiten zu vermeiden.
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6, 16α-Dimethyl-11ss,17α, 21-trihydroxy-4, 6-pregnadien-3, 20-dion.
Beispiel 2: 9α-Fluor-11ss,17α, 21-trihydroxy-3, 20-dion-1, 4-pregnadien-16c < 'yl-ss-D-2-acet- amido-2-desoxy-glucosid.
Eine Gesamtmenge von 9 g 9α-Fluor-21-acetoxy-11ss,17α-dihydroxy-1,4-pregnadien-3, 20-dion wird in 50 ml Dimethylformamid, das 36 g Mercuricyanid enthält, aufgenommen, und das Gemisch wird mit 50 ml trockenem Xylol verdünnt. Eine Lösung von 1-Chlor-N-acetylglucosamin-triacetat in 200 ml Dimethylformamid-Xylol (l : l) wird tropfenweise innerhalb 3 h zugegeben, während das Gemisch unter Stickstoff bei einer Ölbadtemperatur von 130 bis 1350C gerührt wird. Das Gemisch wird während der Zugabe dunkel. Es wird weitere 2 h bei 130 - 1350C gehalten, abgekühlt, mit l l Chloroform verdünnt und viermal mit je 100 ml Wasser gewaschen.
Die wässerigen Schichten werden aufeinderfolgend mit Chloroform zurückextrahiert, die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylenchlorid aufgenommen und das Lösungsmittel wieder im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zweimal mit Toluol gespült und bei etwa 500C mehrere Stunden und dann bei Zimmertemperatur über Nacht an eine Ölpumpe angeschlossen. Das Produkt, 9α-Fluor-21-acetoxy-11ss,17α-di- hydroxy-3, 20-dion-1, 4-pregnadien-16α-yl-tri-O-acetyl-ss-D-2-acetamido-2-desoxy-glucosid, wird an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Gemischen von Chloroform und Methanol abgetrennt.
Dieses Produkt wird nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 hydrolysiert, wobei man das gewünschte Produkt erhält.
Die Arbeitsweise des vorstehenden Beispiels wird zur Herstellung von 16 (x-yl- ss-D-2-Acetamido- - 2-desoxy-glucopyranosiden und -galactosiden der folgenden Verbindungen angewendet. In jedem Fall
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-Fluor-l1B, 16a. 21-tetrahydroxy-4-pregnen-3.6a, 9a-Difluor-2-methyl-11B, 16a, 17a, 21-tetrahydroxy-4-pregnen-3, 20-dion, 6a, 9α-Difluor-2α-methyl-11ss,16α,17α,21-tetrahydroxy-1, 4-pregnadien-3,20-dion.
Die als Ausgangsmaterialien in den obigen Beispielen verwendeten, im Ring A ungesättigten, in
11-und 17-Stellung jeweils eine Sauerstoffunktion und in 21-Stellung eine freie Alkoholfunktion auf- weisenden 16-Methyl-20-keto-pregnane, insbesondere die 16a-und 16 ss-Methylderivate von Cortison und Hydrocortison, deren A--Derivate, die 6-Methyl-und 6-Methyl-A-derivate der vorstehenden Ver- bindungen und ihre 3, 2-c] Pyrazolo-Analogen, werden nach den folgenden Arbeitsweisen hergestellt :
Eine Lösung von 10, 22 g Methyljodid in 50 ml Äther wird zu 1, 73 g Magnesium in 50 ml Äther zugegeben. Die erhaltene ätherische Lösung von Methylmagnesiumjodid, die unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten wird, wird mit 0. 045 g wasserfreiem Cuprochlorid versetzt.
Zu diesem Gemisch wird innerhalb etwa 1 h eine Lösung von etwa 5, 6 g 3a-Acetoxy-16-pregnen-3, 20-dion in 175 ml Äther zugegeben, während welcher Zeit das Reaktionsgemisch kräftig gerührt und bei etwa Zimmertemperatur gehalten wird. Während dieser Zugabe scheidet sich eine weisse körnige Festsubstanz ab. Das erhaltene Gemisch wird unter gelindem Rückfluss 2 h erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch abgekühlt wird und 125 ml gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung und anschliessend 200 ml Äther zugegeben werden. Die Schichten werden getrennt, und die ätherische Schicht wird dreimal mit je50 ml Wasser gewaschen. Die gewaschene Ätherschicht wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, wobei ein braunes viskoses Öl erhalten wird.
Dieses letztere Material wird 15 min mit einem Gemisch von 25 ml Essigsäureanhydrid und 25 ml Pyridin bei 60 - 700C erhitzt, und das acetylierte Produkt wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd und anschliessend durch Kristallisation aus Petroläther gereinigt. Man erhält etwa 1, 5 g praktisch reines 3a-Acetoxy-16a -methyl- pre-
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gnan-1, 20-dion.
Zu einer Lösung von 0, 8 g 3a-Acetoxy-16a-methyl-pregnan-11, 20-dion in 40 ml Methanol werden 1, 5 ml konzentrierte wässerige Salzsäure zugegeben, und die erhaltene Lösung wird über Nacht bei etwa 250C gerührt. Die Reaktionslösung wird bei 250C im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft, und die konzentrierte Lösung wird in 50 ml Eiswasser gegossen. Die ausgefallene weisse Festsubstanz wird durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und aus Äthylacetat kristallisiert. Man erhält so 3 (x-Hydroxy-16a-methyl-pregnan-11, 20-dion.
Eine Lösung von 22g 3a-Acetoxy-16a-methyl-pregnan-11, 20-dion und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 250 ml Essigsäureanhydrid wird unter Stickstoff Etwa 3 Tage unter Rückfluss erhitzt. 2 g Kaliumacetat (wasserfrei) werden zugegeben, und die flüchtigen Lösungsmittel werden durch Destillation im Vakuum abgetrennt. Das zurückbleibende Material wird mit Benzol extrahiert und der Benzolextrakt zur Entfernung unlöslichen Materials filtriert.
Die Benzolextraktewerden auf ein Volumen von 100 ml eingedampft, und Petroläther wird bis zum Trübungspunkt zugegeben. Die erhaltene Lösung wird an 660 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert. Das Aluminiumadsorbat wird dann mit 2 1 Petroläther gewaschen. Das Adsorbat wird dann mit einemPetroläther-Äther-Gemisch (85 : 15) eluiert, und die ersten 4 l Eluat werden gesammelt
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wiegt, wird in 50 ml Benzol gelöst und mit einem Überschuss an Perbenzoesäure 16 h lang behandelt.
Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter wässeriger Kaliumhydroxydlösung geschüttelt, bis die Benzolschicht frei von Perbenzoesäure ist. Die Benzolschicht wird dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Man erhält so ein kristallines Material, 77a,-20-Epoxy-3ot, 20-diacetoxy-16a-methyl-pregnan-ll-on. Das letztere Material wird ohne Reinigung in 200 ml Methanol, 120 ml Wasser und 10 g Kaliumbicarbonat gelöst, und die erhaltene Lösung wird unter Stickstoff 16 h unter Rückfluss erhitzt. Das Methanol wird aus der Hydrolyselösung im Vakuum verdampft und das zurückbleibende Öl wird aus der erhaltenen wässerigen Lösung mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Öl wird mit Äther verrieben und das so gebildete kristallineMaterial aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert. Man erhält
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form wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung, die 3, 36 g Brom in 24, 2 ml Chloroform enthält, innerhalb etwa 60 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird in 200 ml Äthylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet, und die Lösungsmittel werden im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Rohmaterial wird in einer minimalen Menge Äthylacetat gelöst, die erhaltene Lösung wird mit Äther verdünnt, und das Gemisch wird gerührt, bis sich Kristalle bilden.
Das kristalline Produkt wird abfiltriert und durch Aufschlämmen mit einem Äther-Petroläther-Gemisch (50 : 50) gewaschen. Man erhält etwa 5 g 21-Brom-3 (x, 17c < -dihydroxy-16a-methyl- - pregnan-11, 20-dion.
Diese 5 g 21-Brom-3a, 17a-dihydroxy-16a-methyl-pregnan-11, 20-dion werden mit 5,0 g wasserfreiem Kaliumacetat, 4, 0 g Natriumjodid und 0,03 ml Eisessig gemischt, und 100 ml Aceton werden zu dem erhaltenen Gemisch zugegeben. Dieses Gemisch wird dann unter Rühren etwa 16 h unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert, und das unlösliche Material wird mit Aceton gewaschen. Die filtrierte Lösung wird im Vakuum eingedampft, wobei die Lösungsmittel entfernt werden, und das zurückbleibende Material wird mit Wasser aufgeschlämmt und das wässerige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, wobei man ein Öl erhält.
Dieses Öl wird aus Äther kristallisiert und aus Äthylacetat-Äther umkristallisiert, wobei man 3a, 17 < x-21-Trihy-
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4 ml Pyridin wird zu dem durch Zugabe von 400 mg Chromtrioxyd zu 4 ml Pyridin gebildeten Komplex zugegeben. Das Gemisch wird aufgewirbelt, bis es gründlich vermischt ist, und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, und das wässerige Gemisch wird mit Äther und dann zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äther- und Äthylacetatextrakte werden mit verdünnter wässeriger Schwefelsäure bei zirka 00C und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Lösungsmittelschicht wird dann getrocknet, und die Lösungs-
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mittel werden im Vakuum verdampft.
Das zurückbleibende kristalline Material wird durch Kristallisation aus Äthylacetat gereinigt, wobei man 17ci, 21-Dihydroxy-16cx-methyl-pregnan-3, 11,20-trio-21- - acetat erhält.
Zu 100 mg 17cx-21-Dihydroxy-16cx-methyl-pregnan-3, 11, 20-trion-21-acetat, gelöst in 2 ml Chloroform und 2,25 ml Eisessig werden bei einer Temperatur von -550C 2 Tropfen einer 0, 001n-Lö- sung von trockenem HBr in Eisessig zugegeben. Zu etwa 0,38 ml 0, 001n-HBr in Eisessig werden bei - 550C 0,43 ml einer 40 mg Brom in Chloroform enthaltenden Lösung zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird innerhalb etwa 10 min zu der Lösung des Steroids zugegeben, während das Reaktionsgemisch bei etwa-550C gehalten wird. Man lässt das Reaktionsgemisch bei-55 C etwa 1/2 h stehen.
Eine Lösung mit einem Gehalt von 250 mg Natriumacetat in 3 ml Wasser wird zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wird etwa 5 min gerührt. 5 ml Wasser werden dann zugegeben, und das wässerige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität und dann mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Material wird in 2 ml Aceton gelöst, und 25 mg Natriumbromid und 1 ml Wasser werden zu der Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa 5 h unter Rückfluss erhitzt, das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und das Aceton wird im Vakuum verdampft.
Das zurückbleibende Material wird in Äther extrahiert, der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, und das Lösungsmittel wird bis zu einem Volumen von etwa 1 ml verdampft. Zu dieser Lösung wird Petroläther zugegeben, und das abgeschiedene kristalline Material wird gewonnen und getrocknet. Man
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[-methyl-pregnan-- 3, 11, -20-trion-21-acetat und 0,6 ml Äthanol wird im Kontakt mit einer Stickstoffatmosphäre etwa3 Tage unter Rückfluss erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Wasser verdünnt, und das kristalline Material wird gewonnen und durch Umkristallisieren aus wässe-
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nolischem 1, In-Kaliumhydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 min lang stehen gelassen.
Die Lösung wird dann mit Essigsäure angesäuert, das Benzol wird im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so 3, 20-
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Bis-semicarbazido-17a-21-dihydroxy-16ct-methyl-4-pregnen-2,- 3, 11, 20-trion, 0, 2 ml Dimethylformamid, 0, 6 ml Chloroform und l, 5 ml wässeriger l, On-Salzsäure wird unter Rückfluss etwa 3 h erhitzt. Das erhaltene Zweiphasensystem wird auf eine Temperatur von etwa 150C abgekühlt, und die Schichten werden getrennt. Die wässerige Schicht wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden mit der ursprünglichen Chloroform-DimethylformamidLösung vereinigt.
Die vereinigte organische Schicht wird mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und das Chloroform und Dimethylformamid in der vereinigten organischen Schicht werden durch Äthylacetat durch Verdampfen im Vakuum ersetzt. Petroläther wird zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird einer Verteilungschromatographie unter Verwendung von wässerigem Methanol als stationäre
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methyl-4-pregnen-3,- trion-21-acetat, 17 mg Natriumborhydrid, 1 ml Tetrahydrofuran und 1, 3 ml Wasser wird etwa 1 h bei Rückflusstemperatur gehalten. Die Reaktionslösung wird auf etwa 150C abgekühlt, und überschüssiges Natriumborhydrid wird durch Zugabe einer Lösung von 27 mg Eisessig in 0,2 ml Wasser zersetzt. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum verdampft und das zurückbleibende Material mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatextrakte werden mit gesättigter Salzlösung, mit Wasser, mit 5%iger wässeriger Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser gewaschen. Die Extrakte werden getrocknet, und das Äthylacetat wird im Vakuum verdampft. Man erhält so 3, 20-Bis-semicarbazido-11 B, 17a-21-trihydro- xy-16of-methyl-4-pregnen-3, 20-dion.
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17a-21-trihydroxy-16cy-methyl-4-pregnen--3, 20-dion, 0, 2 ml Dimethylformamid, 0,6 ml Chloroform und 1, 5 ml wässeriger 1,0n-Salzsäure wird etwa 3 hunter Rückfluss erhitzt. Das erhaltene Zweiphasensystem wird auf eine Temperatur von etwa 150C abgekühlt, und die Schichten werden getrennt.
Die wässerige Schicht wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden mit der ursprünglichen Chloroform-Dimethylformamid-Lösung
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vereinigt. Die vereinigte organische Schicht wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und das Chloroform und Dimethylformamid in der vereinigten organischen Schicht werden durch Äthyl- acetat durch Verdampfen im Vakuum ersetzt. Petroläther wird zugegeben, und die erhaltene Lösung wird einer Verteilungschromatographie unter Verwendung von wässerigem Methanol als stationäre Phase und Benzol-Chloroform als bewegliche Phase unterzogen.
Man erhält so 118, 17 , 21-Trihydroxy-16ct- - methyl-4-pregnen-3, 20-dion. Dieses letztere Material wird mit einem Überschuss von Essigsäurean- hydrid in Pyridin bei Zimmertemperatur während etwa 15 h umgesetzt, und das rohe acetyliert Pro- dukt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so llss, 17a, 21-Trihydroxy-16ex-methyl-4-preg- nen-3,20-dion-21-acetat.
Zu einer abgekühlten Lösung von 600 mg l1ss, 17a, 21-Trihydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3, 20-dion- - 21-acetat in 5,0 ml trockenem Pyridin werden 1, 15 ml Phosphoroxychlorid zugegeben, und das Ge- misch wird bei Zimmertemperatur etwa 15 h stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum bei einer Temperatur von etwa 200C auf ein Volumen von 2 bis 3 ml eingedampft. 17 ml Wasser werden langsam zu der konzentrierten Lösung unter Rühren zugegeben, und das wässerige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser, dann mit verdünnter wässeriger Salzsäure, erneut mit Wasser und dann mit einer verdünnten wässerigen Natriumbicarbonat- lösung gewaschen. Die gewaschene Äthylacetatlösung wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft.
Das zurückbleibende Material wird mit Äther verrieben und das kristalline Material aus Äthylacetat-Äther umkristallisiert. Man erhält sol7c < , 21-Dihydroxy-16 < x-methyl-4, 0 (11)-pregnadien-3, 20-dion-21-acetat. Eine Suspension von 330 mg 17ex, 21-Dihydroxy-16a-methyl-4, 9 (11)- - pregnadien-3, 20-dion-21-acetat und 1,8 g N-Bromsuccinimid in einem Gemisch von 50 ml Dioxan und 10 ml Wasser wird auf 100C abgekühlt. Dann werden unter Rühren 10 ml kalte wässerige 1, On-Perchlorsäure zugegeben. Man lässt die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 150C ansteigen und hält etwa 2 1/2 h bei diesem Punkt, während welcher Zeit sich das feste Material langsam löst.
Die erhaltene gelbe Lösung wird mit 1, 0 ml Allylalkohol zur Entfärbung und Zersetzung des zurückgebliebenen N-Bromsuccinimids behandelt, und die erhaltene Lösung wird auf ein kleines Volumen im Vakuum ein- gedampt.
Die konzentrierte Lösung wird mit Wasser verdünnt und das wässerige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther kristallisiert. Man erhält so 9a-Brom-llss, 17 < x,- -21-trihydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat.
Eine Lösung von 210 mg 9a-Brom-11 ss, 17a, 21-trihydroxy-16ex-methyl-4-pregnen-3, 20-dion-21- - acetat und 240 mg Kaliumacetat in 10 ml absolutem Äthanol wird unter Rückfluss 2 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Das konzentrierte wässerige Gemisch wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther kristallisiert. Man erhält so 9B, 11 ss-Epoxy-17ot,-21-dihydroxy-16ot-methyl-4-pregnen-3, 20-dion-21-acetat. Zu einer Lösung von 83 mg wasserfreiem Fluorwasserstoff in 4, 7 ml eiskaltem alkoholfreiem Chloroform wird eine eiskalte Lösung von 416 mg 9ss, 11ss-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat zugegeben. Die Lösung wird gründlich gemischt und 2 h bei 00C gehalten, wonach 13 ml eiskaltes 20tiges wässeriges Natriumacetat zugegeben werden und das erhaltene Gemisch kräftig gerührt bzw. geschüttelt wird. Die Schichten werden getrennt, und die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, bis sie säurefrei ist, und getrocknet, und das Chloroform wird im Vakuum verdampft.
Das zu-
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wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert, das Benzol im Vakuum verdampft und das zurückbleibende Material aus Äthylacetat-Äther kristallisiert. Man erhält so 9α-Fluor-11ss,17α,21-trihydroxy-16α-me- thyl-4-pregnen-3, 20-dion.
Eine Lösung von 400 mg 9α-Fluor-11ss,17α,21-trihydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3, 20-dion-21- - acetat in 4 ml Pyridin wird zu dem durch Zugabe von 400 mg Chromtrioxyd zu 4 ml Pyridin gebildeten Komplex zugegeben. Das Gemisch wird aufgewirbelt, bis es gründlich vermischt ist, und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsganisch wird in Wasser gegossen und das wässerige Gemisch wird mit Äther und dann zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äther-
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und Äthylacetatextrakte werden mit verdünnter wässeriger Schwefelsäure bei etwa 0 C und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen.
Die organische Lösungsmittelschicht wird dann getrocknet, die Lösungsmittel werden im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende kristalline Material wird durch
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21-dihydroxy-16a-me-In-Kaliumhydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 min stehen gelassen.
Dann wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert, das. Benzol im Vakuum verstampft und das zurück- bleibende Material aus Äthylacetat-Äther kristallisiert. Man erhält so 9cy-Fluor-17a-21-dihydroxy-16ct- -methyl-4-pregnen-3, 11, 20-trion.
Zu einer Lösung von 110 mg 17ct, 21-Dihydroxy-16cx-methyl-4-pregnen-3, 11, 20-trion-21-acetat in 6 ml tert.-Butanol, 0,01 ml Eisessig und 0, 03 ml Essigsäureanhydrid werden 70 mg selenige Säure (HSeOg) zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht auf den Siedepunkt erhitzt, weitere 50 mg selenige
Säure werden zugegeben, und das Erhitzen wird weitere 24 h fortgesetzt. Die Lösung wird vom metalli- schen Selen abdekantiert und zu einem Öl eingedampft, das dann in Äthylacetat gelöst wird. Die thyl- acetatlösungwird mit wässerigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet.
Das Lösungsmittel wird aus der getrockneten Lösung verdampft, wobei ein Öl erhalten wird, das in Benzol gelöst und aus diesem Lösungsmittel an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd ad- sorbiert wird. Das Adsorbat wird mit Äther-Petroläther und dann mit Gemischen von Äther und Chloro- form mit fortschreitend höherem Chloroformgehalt eluiert.
Die 4 : 6 Äther-Chloroform-Eluate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther umkristallisiert und liefert so 17c < , 21-Dihydroxy-16c < -methyl-1, 4-pregnadien-3,11, 20-trion-21-acetat vom F. = 208-212 C. 50 mg 17out, 21-Dihydroxy-16 < x-methyl-1, 4-pregnadien-3, 11, 20-trion-21-ace- tat werden in einem Gemisch von 1, 0 cm3 Benzol und 1, 0 cm3 methanolischem In-Kaliumhydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 min stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit Essigsäure angesäuert, das Benzol im Vakuum verdampft und das zurückbleibende Material aus Äthylacetat-Äther kristallisiert.
Man erhält so 17cl, 21-Dihydroxy-16c < -methyl-1, 4-pregnadien-3, ll, 20- - trion.
Zu einer Lösung von 100 mg 1lés, 17α,21-Trihydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-ace- tat in 6 ml tert.-Butanol, 0,01 ml Eisessig und 0,03 ml Essigsäureanhydrid werden 70 mg selenige
Säure zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht auf den Siedepunkt erhitzt, weitere 50 mg selenige
Säure werden zugesetzt, und das Erhitzen wird weitere 24 h fortgesetzt. Die Lösung wird vom metalli- schen Selen abdekantiert und zu einem Öl eingedampft, das dann in Äthylacetat gelöst wird. Die acetatlösung wird mit wässerigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus der getrockneten Lösung verdampft, wobei ein Öl erhalten wird, das in Benzol gelöst und aus diesem Lösungsmittel an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd ad- sorbiert wird.
Das Adsorbat wird mit Äther-Petroläther und dann mit Gemischen von Äther und Chloro- form mit fortschreitend höherem Chloroformgehalt eluiert. Die 4 : 6 Äther-Chloroform-Eluate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther umkristallisiert, wobei man 11ss,17α,21-Trihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3, 20-dion-21-ace- tat erhält, 50 mg 11ss,17α-21-Trihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat werden in einem Gemisch von 1, 0 cm3 Benzol und 1, 0 cm3 methanolischem In-Kaliumhydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 min stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit Essig- säure angesäuert, das Benzol wird im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther kristallisiert.
Man erhält so 11ss,17α,21-Trihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien- - 3, 20-dion.
Zu einer Lösung von 110 mg 9a-Fluor-17a, 21-dihydroxy-16cf-methyl-4-pregnen-3, 11,20-trion- - 21-acetat in 6 ml tert.-Butanol, 0,01 ml Eisessig und 0,03 ml Essigsäureanhydrid werden 70 mg se- lenige Säure (HSeO) zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht zum Siedepunkt erhitzt, weitere 50 mg selenige Säure werden zugegeben, und das Erhitzen wird weitere 24 h fortgesetzt. Die Lösung wird vom metallischen Selen abdekantiert und zu einem Öl eingedampft, das dann in Äthylacetat gelöst wird.
Die Äthylacetatlösung wird mit wässerigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus der getrockneten Lösung verdampft, wobei ein Öl erhalten wird, das in Benzol gelöst und aus diesem Lösungsmittel an mit Säure gewaschenem Alu- miniumoxydadsorbiert wird. Das Adsorbat wird mit Äther-Petroläther und dann mit Gemischen von Äther und Chloroform mit ansteigendem Chloroformgehalt eluiert.
Die 4 : 6 Äther-Chloroform-Eluate wer-
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den vereinigt und dann zur Trockne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther umkristallisiert und liefert so 9a-Fluor-17ot-21-dihydroxy-16a-methyl-1, 4-pregnadien- - 3, 11, 20-trion-21-acetat. 50 mg 9a-Fluor-17a, 21-dihydroxy-16a-methyl-1, 4-pregnadien-3,11, 20- - trion-21-acetat werden in einem Gemisch von 1, 0 cm3 Benzol und 1, 0 cm3 methanolischem 1n-Ka- liumhydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 min stehen gelassen.
Die Lösung wird dann mit Essigsäure angesäuert, das Benzol wird im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther kristallisiert, wobei man 9a-Fluor-17a, 21-dihydroxy-16a- - methyl-1, 4-pregnadien-3, 11, 20-trion erhält.
Zu einer Lösung von 100 mg 9a-Fluor-11 ss, 17a, 21-trihydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3, 20-dion- - 21-acetat in 6 ml tert.-Butanol, 0, 01 ml Eisessig und 0, 03 ml Essigsäureanhydrid werden 70 mg selenige Säure zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht zum Siedepunkt erhitzt, weitere 50 mg selenige Säure werden zugegeben, und das Erhitzen wird weitere 24 h fortgesetzt. Die Lösung wird dann vom metallischen Selen abdekantiert und zu einem Öl eingedampft, das dann in Äthylacetat gelöst wird, Die Äthylacetatlösung wird mit wässerigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus der getrockneten Lösung verdampft, wobei ein Öl erhalten wird, das in Benzol gelöst und aus diesem Lösungsmittel an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert wird.
Das Adsorbat wird mit Äther-Petroläther und dann mit Gemischen von Äther und Chloroform mit steigendem Chloroformgehalt eluiert. Die 4 : 6 Äther-Chloroform-Eluate
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wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert, das Benzol im Vakuum verdampft und das zurückbleibende Material aus Äthylacetat-Äther kristallisiert. Man erhält so 9α-Fluor-11ss,17α,21-trihydroxy-16α-me- thyl-1, 4-pregnadien-3, 20-dion.
In einen 500 ml-Dreihalskolben, der mit einem Kühler, einem Tropftrichter und einer Stickstoffeinleitung ausgestattet ist, werden 20 g Kaliumhydroxyd in 90 ml Wasser, 100 ml Methanol und 100 ml Äther eingebracht. Eine Lösung von 10 g N-Methyl-N-nitrosotosyramid in 50 ml Äther wird in den Tropftrichter eingebracht.
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Äther wird Stickstoff verwendet. Das Verfahren wird fortgesetzt, bis die Steroidlösung mehrere Stunden gelb bleibt. Das Produkt, 3a-Acetoxy-16a, 17a-methylenazo-pregnan-11, 20-dion, fällt weitgehend aus der Lösung aus. Nach 16 h wird das Gemisch filtriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute : etwa 14 g ; F = 186-1900C.
37, 4 g 3a-Acetoxy-16a, 17a-methylenazo-pregnan-11, 20-dion werden in einen 500 ml-Rundkolben eingebracht und mittels eines Ölbades im Vakuum (Druck 0, 6 mm) erhitzt. In der Leitung zwischen dem Reaktionskolben und der Pumpenfalle befinden sich ein Manometer und ein 12 1-Zwischengefäss.
Wenn die Badtemperatur 1800C erreicht, beginnt das 3a-Acetoxy-16a, 17a-methylen-azo-pregnan- - 11, 20-dion unter Stickstoffentwicklung zu schmelzen. Der maximale Druck erreicht 83 mm. Nach 10
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wird langsam zu der siedenden Lösung zugegeben, bis Kristallisation auftritt. Die Kristalle von 3c (-Ace- toxy-16-methyl-16-pregnen-11, 20-dion wiegen etwa 19, 0 g, F = 165 - 168oC.
Eine Lösung von 20, 0 g 3a-Acetoxy-16-methyl-16-pregnen-11, 20-dion in 600 ml Methanol wird auf 1800C abgekühlt, und 80 ml 300/oiges Wasserstoffperoxyd und anschliessend 80 ml 2,n-Natriumhydroxyd werden zugegeben. Es fällt eine beträchtliche Menge Material aus der Lösung aus, doch löst sich alles wieder bei Rühren des Reaktionsgemisches bei 25 - 300C während 40 min. Die Lösung wird 18 h bei 15 - 200C gehalten, zu welchem Zeitpunkt das Ultraviolett-Maximum bei 240 vollständig verschwunden ist. Dann werden 600 ml gesättigtes Salzwasser langsam zugegeben, und die kristalline Ausfällung wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft und im Vakuum getrocknet.
Das so gebildete 16a, 17 (x-Epoxy-3a-hydroxy-16ss-methyl-pregnan-11, 20-dion wiegt etwa 17 g ; F= 176 bis 177 C ; hexagonale Prismen vom F = 178 - 1800C aus Aceton-Äther.
Zu einer Lösung von 2, 69 g 16ss,17α-Epoxy-3α-hydroxy-16ss-methyl-pregnan-11, 20-dion in 55 ml
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Dioxan werden 27 ml wässerige 2m-Perchlorsäure zugegeben. Die klare Lösung wird 65 h bei 25 - 300C gehalten. 175 ml kaltes Wasser werden zugegeben, die Aufschlämmung wird auf 80C abgekühlt und nach 30 min filtriert. Der ein Gemisch von 3ex, 17a -Dihydroxy-16-methyl-pregnen-11, 20-dion und 3et, 17α-Dihydroxy-16-methylen-pregnan-11,20-dion enthaltende Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und an der Luft und schliesslich bei 500C im Vakuum getrocknet. Ausbeute : etwa 2 g ; Sintern bei etwa 150 C, Schmelzen bei 158-167 C.
Der relative Mengenanteil von 3a, 17a-Dihydroxy-16-me-
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20-dionladium-Calciumcarbonat-Katalysator reduziert. Eine Änderung der Wasserstoffbedingungen. des pH-Werter des Lösungsmittels, des Katalysators u. dgl. verändert das Isomerenverhältnis beträchtlich. Die Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff ist in 45 min vollständig. Das Gemisch wird weitere 3 0 min gerührt und durch Diatommeenerde filtriert. Das farblose Filtrat wird zur Trockne gebracht und aus Äther kristallisiert. Man erhält so ein Gemisch von 3ex, 17ex-Dihydroxy-16cx-methyl-pregnan-11, 20-dion und 3ex, 17a-Dihydroxy-
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stimmt durch die Menge an im nachfolgenden isoliertem Endprodukt.
1 g dieses Hydrierungsproduktes, das 3α,17α-Dihydroxy-16α-methyl-pregnan-11,20-dion und
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17ex-Dihydroxy-16 8-methyl-pregnan-11, 20-dion enthält.Eine Lösung von 3,50 g (0,7 mMol) 3α,17α-Dihydroxy-16ss-methyl-pregnan-11. 20-dion in 40 ml Chloroform wird auf 40 - 450C erwärmt. Eine Lösung von 1, 76 g (11 mMol) Brom in 25 ml Chloroform wird tropfenweise zu der Lösung unter Rühren so zugegeben, dass die Farbe nicht dunkler als blassgelb ist (etwa 2 Tropfen/sec, Gesamtzeit : 1 h). Die nahezu farblose Lösung wird auf 200C abgekühlt, und
200 ml Äther werden zugegeben. Das Gemisch wird mit überschüssiger kalter eiger Kaliumbicarbonat- lösung, Natriumbisulfitlösung und Wasser extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Der nach Entfernung des Lösungsmittels erhaltene farblose Rückstand, 21-Brom-3α-17α-dihydroxy-16ss-methyl- - pregnan-11, 20-dion (etwa 4 g) ergibt eine positive Tetrazolium-Prüfung.
Zu 4, 30 g 21-Brom-30', 17α-dihydroxy-16ss-methyl-pregnan-11,20-dion in 90 ml Aceton und 0,01 ml Essigsäure werden 4,83 g wasserfreies Kaliumacetat und 3,85 g Kaliumiodid zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 18 h unter Rückfluss erhitzt und an einer Wasserpumpe auf ein kleines Volumen eingeengt. Wasser wird zugegeben, das Produkt wird in Äthylacetat extrahiert, und der organische Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, wobei man etwa 4 g eines farblosen Schaums erhält, der aus Aceton-Äther teilweise kristallisiert, wobei 3α,17α-21-Trihydroxy-16ss-methyl-pregnan-11,20-dion -21-acetat erhalten wird.
Zu einer Lösung von 4,0 g Sa, 17α-21-Trihydroxy-16ss-methyl-pregnan-11, 20-dion-21-acetat in 100 tert.-Butanol und 20 ml Wasser, abgekühlt auf 10-15 C, werden 3,5 g N-Bromsuccinimid zugegeben. Die Suspension wird bei 150C gerührt, bis sich das gesamte N-Bromsuccinimid gelöst hat (90 min). Das Reaktionsgemisch wird etwa 16 h bei 20C und 2 h bei 250C gehalten. Natriumsulfitlösung wird zur Zerstörung des Broms zugegeben, und das Gemisch wird an einer Wasserpumpe auf ein kleines Volumen eingeengt. Es bildet sich ein körniger Niederschlag. Wasser wird zugegeben, und der Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd und Elution mit Gemischen von Chloroform und Benzol ethält man 17α,21-Dihydroxy-16ss-me- thyl-pregnan-3, 11, 20-trion-21-acerat vom F = 210-213 C.
Zu einer Lösung von 585 mg 17ce, 21-Dihydroxy-16ss-methyl-pregnan-3, 11,20-trion-21-acetat in 10 ml Essigsäure und 8 ml Chloroform, die bei -100C gehalten wird, werden unter Rühren langsam 230 mg Brom in 6 ml Chloroform zugegeben. Nach beendeter Zugabe werden 1, 2 g Natriumacetat in 7 ml kaltem Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit verdünntem Kaliumbicarbonat und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Der Rückstand wird mit Äther verrieben und liefert 480 mg kristallines 4-Brom-17a, 21-dihydroxy-16 ss- - methyl-pregnan-3, 11,20-trion-21-acetat vom F = 165 - 1700C (Zers.).
Zu 583 mg 4-Brom-17a, 21-dihydroxy-16ss-methyl-pregnan-3,11,20-trion-21-acetat in 20 ml
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Acetonitril, das sich unter Stickstoff befindet, wird eine Aufschlämmung von 600 mg Semicarbazidhydrochlorid und 410 mg Natriumbicarbonat in 4 ml Wasser zugegeben. Nach 2 h wird das Acetonitril im Vakuum entfernt, Wasser wird zugegeben, und etwa 540 mg kristallines 3-Semicarbazon von 17a, 21-Dihydroxy-16 ss-methyl-4-pregnen-3, 11, 20-trion-21-acetat werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
540 mg des 3-Semicarbazons von 17et, 21-Dihydroxy-16 ss-methyl-4-pregnen-3, 11, 20-trion-21- - acetat werden in 20 ml Essigsäure, 1, 5 ml Brenztraubensäure und 5 ml Wasser gelöst. Nach 18 h bei 250C wird Wasser zugegeben und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wässerigemKaliumbicarbonat und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man rohes 17a, 21-Dihydroxy-16 ss-methyl-4-pregnen-3, 11, 20-trion- -21-acetat, das durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd und Kristallisation aus Aceton-
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ver- !dampft, und das zurückbleibende Material wird mit Äthylacetat extrahiert.
Durch Eindampfen der Äthylacetatlösung erhält man kristallines 17α,21-Dihydroxy-16ss-methyl-4-pregnen-3, 11, 20-trion.
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 500 mg 17a, 21-Dihydroxy-16ss-methyl-4-pre- gnen-8,11,20-trion-21-acetat in 12, 5 ml Methanol und 3 ml Dimethylformamid wird unter Rühren eine Aufschlämmung von 680 mg Semicarbazid-hydrochlorid und 370 mg Natriumbicarbonat in 1 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 3 1/2 h unter Rückfluss erhitzt und 17 h bei 450C gehalten.
Dann wird es auf 200C abgekühlt, und 50 ml wässeriges, zu 5 o gesättigtes Natriumchlorid werden zugegeben. Nach 2hbei 0 C wird die Ausfällung von 3, 20-Bis-semicarbazido-17ct., 21-dihydroxy-16 ss-me- thyl-4-pregnen-3, 11,20-trion-21-acetat abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis es von Chloridionen frei ist, und an der Luft getrocknet.
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 600 mg 3, 20-Bis-semicarbazido-17a, 21-dihydroxyl-16 ss-methyl-4-pregnen-3, 11, 20-trion-21-acetat in 30 ml Tetrahydrofuran und 11 ml Wasser werden unter Rühren 200 mg gepulvertes Natriumborhydrid zugegeben. Die Suspension wird unter Rühren 45 min unter Rückfluss erhitzt und dann auf 150C abgekühlt. 3 mi 30%ige wässerige Essigsäure werden vorsichtig zugegeben, und der grösste Teil des Tetrahydrofurans wird im Vakuum entfernt. Die Zugabe von 5 ml Methanol und 5 ml Wasser bringt das Produkt zur Kristallisation.
Nach Zugabe von 10 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung und Altern bei 00C wird das Produkt, 3,20-Bis-semicarbazido-11ss,17α, -21-trihydroxy-16ss-methyl-4-pregnen-3,20-dion, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Zu einer Lösungvon 510 mg reduziertem 3,20-Bis-semicarbazido-11ss,17α,21-trihydroxy-16 ss-me- thyl-4-pregnen-3, 20-dion in 5 m1 Essigsäure werden 1, 20 ml Wasser und 0, 50 ml Brenztraubensäure zugegeben. Die Lösung wird 18 h bei 250C gehalten. 20 ml Wasser werden zugesetzt, und das Gemisch wird gründlich mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird aus Aceton-Äther kristallisiert, wobei reines 11ss, 17a, 21-Trihydroxy-16 ss-methyl-4-pregnen-3,20-dion erhalten wird, Eine Lösung von 100 mg 11 ss, 17et,
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21-Trihydroxy-16 ss-methyl-4-pregnen-3, 20-dionten.
Das Gemisch wird abgekühlt, Wasser wird zugegeben, und der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Das gewünschte 17α, 21-Dihydroxy-16a-methyl-4, 9 (11)- - pregnadien-3, 20-dion-21-acetat wird durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (20 g) und Elution der Säule mit Benzol gereinigt. Die Kristallisation des durch Benzol eluierten Materials ergibt reines 17a, 21-Dihydroxy-16ss-methyl-4, 9 (11) -pregnadien-3, 20-dion-21-acetat.
Zu einem auf 100C abgekühlten Gemisch von 620 mg 17a, 21-Dihydroxy-16ss-methyl-4,9(11)- - pregnadien-3, 20-dion-21-acetat und 330 mg N-Bromsuccinimid in 10 ml Dioxan und 3,2 ml Wasser werden 1, 8 ml kalte wässerige 1m-Perchlorsäure zugegeben. Das Gemisch wird 3 h bei 150C gerührt. Überschüssiges N-Bromsuccinimid wird durch Zugabe von wässerigem Natriumthiosulfat zerstört, und der grösste Teil des Dioxans wird im Vakuum entfernt. Etwa 30 ml Wasser werden zugegeben und kristallines Bromhydrin, 9α-Brom-11ss,17α-21-trihydroxy-16ss-methyl-4-pregnen-3, 20-dion-21-acetat, wird ab-
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filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Zu einer unter Stickstoff gehaltenen Lösung von 100 mg 9Ct"Brom-11B, 17a, 21-trihydroxy-16B-me- thyl-4-pregnen-3, 20-dion-21-acetat in 3 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol werden unter Rühren 1, 02 ml methanolisches 0, 215n-Natriummethylat zugegeben. Nach 10 min bei 250C werden 0,2 ml Essigsäure zugesetzt, und das Methanol wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 1, 00 ml Pyridin und 0, 5 ml Essigsäureanhydrid bei 600 während 70 min acetyliert. Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockne gebracht, Wasser wird zugegeben, und das Produkt wird in Chloroform extrahiert. Durch
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2 ml eines 2 : 1 (auf das Gewicht bezogen) Gemisches von wasserfreiem Fluorwasserstoff und Tetrahy- drofuran zugegeben.
Nach 4 h bei -100C wird das Gemisch auf -60OC abgekUhlt und vorsichtig zu einem bei-5 C gehaltenen Gemisch von 30 ml 25%obigem wässerigem Kaliumcarbonat und 25 ml Chloroform unter Rühren zugesetzt. Die wässerige Phase wird weiter mit Chloroform extrahiert, und die letztere Phase wird mit Wasser gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Der Rückstand ergibt, nach Kristallisieren aus Aceton-Äther, reines 9a-Fluor-11 B, 17a, 21-trihydroxy-16 B-methyl-4 - pregnen- - 3, 20-dion-21-acetat.
Zu einer unter Stickstoff bei 250C gehaltenen Lösung von 110 mg 9et-Fluor-11 ss, 17cc, 21-trihydro- xy-16ss-methyl-4-pregnen-3, 20-dion-21-acetat in 5 ml Methanol werden unter Rühren 1, 00 ml methanolisches 0,26m-Natriummethylat zugegeben. Nach 15 min werden 0,2 ml Essigsäure und 1 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird nahezu zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen, und die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man reines 9a-Fluor-11 ss, 17a, 21-trihydroxy-16 ss-methyl-4-pregnen-3, 20-dion.
Zu einer Lösung von 100 mg 9ss"lliB-Epoxy-17ct, 21-dihydroxy-165-methyl-4-pregnen-3, 20-dion- - 21-acetat in 4 ml Chloroform werden 5ml konzentrierte Salzsäurezugegeben. Das Zweiphasengemisch wird 1 h bei 250C gerührt. Durch Zugabe von Wasser und Extraktion mit Chloroform erhält man ein rohes kristallines Produkt, das zum Teil entacetyliert ist.
Durch Behandlung mit 1 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid bei 250C während 18 h und anschliessendes Einengen im Vakuum und Kristallisieren des Rückstandes aus Aceton-Äther erhält man reines 9a-Chlor-11 ss, 17or, 21-trihydroxy-16 ss-methyl-4- - pregnen-3, 20-dion-21-acetat. Die Verbindung wird durch Behandlung mit Kaliumbicarbonat in wässerigem Methanol zu 9ct-Chlor-11 ss, 17ot-21-trihydroxy-16 ss-methyl-4-pregnen-3, 20-dion hydrolysiert.
Zu einer bei -200C gehaltenen Lösung von 682 mg 17a, 21-Dihydroxy-16ss-methyl-pregnan- - 3, 11,20-trion-21-acetat in 20 ml Chloroform und 2, 25 ml Essigsäure wird unter Rühren tropfenweise die Hälfte einer Lösung von 540 mg Brom in 2 ml Chloroform und 3 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird auf 00C erwärmt, und der Rest des Broms wird zugesetzt. 0,4 g Natriumacetat in 2 ml Wasser und anschliessend 20 mg Natriumsulfit werden zugegeben. Das Gemisch wird im Vakuum zur Entfernung des Chloroforms eingeengt, und 20 ml Wasser werden zugesetzt. Der weisse pulverige Niederschlag von 2, 4-Dibrom-17a, 21-dihydroxy-16 ss-methyl-pregnan-3, 11,20-trion-21-acetat wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Ausbeute : 920 mg ; F = 122-130 C (Zers.).
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gegeben.
Nach 1 h bei 250C wird 1 ml Dimethylanilin zugesetzt, und das Gemisch wird 2 1/2 h bei 1350C gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt und tropfenweise zu verdünnter Salzsäure zugesetzt, und das feste Rohprodukt wird abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und an der
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werden mit 1 g Kaliumbicarbonat in 10 ml Wasser unter Stickstoff bei Rückflusstemperatur 7 min lang behandelt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit 1 ml Essigsäure in 10 ml Wasser neutralisiert, das Methanol wird im Vakuum entfernt, und das Produkt wird in Äthylacetat extrahiert. Durch Entfernung des Äthylacetats erhält man Kristalle (etwa 0,9 g) des gewünschten 17a, 21-Dihydroxy-16ss-methyl-1. 4- - pregnadien-3, 11,20-trions vom F = 195 bis 200 C.
Zu 100 mg 11ss,17α,21-Trihydroxy-16ss-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 5 ml Essigsäure werden 50 mg Selendioxyd zugegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff 18 h unter Rückfluss er-
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hitzt, 50 mg Selendioxyd werden zugegeben, und das Gemisch wird weitere 24 hunter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und nacheinander mit wässerigem Natriumbicarbonat, Ammoniumsulfid, verdünntem Ammoniakwasser, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, wonach er über Magnesiumsulfat getrocknet wird. Dann
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Methanol mit 0, 1g Kaliumbicarbonat in 10 ml Wasser unter Stickstoff 7 min bei Rückflusstemperatur behandelt.
Das Gemisch wird abgekühlt und mit 0, 1 ml Essigsäure in 1 ml Wasser neutralisiert, das Methanol wird im Vakuum verdampft, und der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert. Durch Verdampfen des
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17a, 21-Trihydroxy-16ss -methyl-1, 4-pregnadien-3, 20-dion.- 3, 20-dion-21-acetat zu erhalten, das durch Behandlung mit Kaliumbicarbonat in wässerigem Methanol hydrolysiert wird, wobei man 9 α-Chlor-11ss,17α,21-trihydroxy-16ss-methyl-1,4-pregnadien-3,20- - dion erhält.
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mg- 21-acetat in 1 ml Pyridin wird zu dem durch Zugabe von 100 mgChromtrioxyd zu 1 ml Pyridin gebildeten Komplex zugegeben. Das Gemisch wird aufgewirbelt, bis es gründlich vermischt ist, und dann bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen.
Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und das wässerige Gemisch mit Äther und dann zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Ätherund Äthylacetextrakte werden mit verdünnter wässeriger Schwefelsäure bei etwa OOC und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Lösungsmittelschicht wird dann getrocknet, die Lösungsmittel werden im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende kristalline Material wird durch Kristallisation aus Äthylacetat-Äther gereinigt. Man erhält so 9α-Fluor-17α,21-dihydroxy-16ss-methyl - 1, 4-pregnadien-3,11, 20-trion-21-acetat. Diese Verbindung wird durch Behandlung mit Kaliumbicarbonat in wässerigem Methanol zum 9 α-Fluor-17α,21-dihydroxy-16ss-methyl-1,4-pregnadien-3,11,20- - trion hydrolysiert.
In entsprechender Weise wird 9α-Chlor-11ss,17α,21-trihyroxy-16ss-methyl-1,4-pregnadien-3,20- - dion-21-acetat mit dem Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex zu 9α-Chlor-17α,21-dihydroxy-16ss-me- thyl-1, 4-pregnadien-3,11, 20-trion-21-acetat umgesetzt, das durch Behandlung mit Kaliumbicarbonat in wässerigem Methanol hydrolysiert wird, wobei man 9 a-Chlor-17 α,21-dihydroxy-16ss-methyl-1, 4- - pregnadien-3, 11,20-trion erhält.
In entsprechender Weise wird 9 ex-Fluor-11B, 17 c 21-trihydroxy-16ss-methyl-4-pregnen-3, 20-dion- - 21-acetat mit dem Chromtrioxyd-Pyridin-Komplex zu 9α-Fhior-17α,21-dihydroxy-16ss-methyl-4-
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pregnen-3, 11,- 20-trion erhält.
In entsprechender Weise wird 9α-Chlor-11ss,17α,21-trihydroxy-16ss-methyl-4-pregnen-3,20- - dion-21-acetatmit demChromtrioxyd-Pyridin-Komplex zu 9ex-Chlor-17ex, 21-dihydroxy-16ss-methyl- -4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat umgesetzt, das durch Behandlung mit Kaliumbicarbonat in wässerigem Methanol hydrolysiert wird, wobei man 9α-Chlor-17α,21-dihydroxy-16ss-methyl-4-pregnen- -3,11,20-trion erhält.
10 g 17a, 21-Dihydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3, 11,20-trion, das wie oben beschrieben hergestellt werden kann, werden in 400 cm 3 Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung wird ein Gemisch von 100 cm3 konzentrierter wässeriger Salzsäure und 100 cm3 einer 37%igen wässerigen Formaldehydlösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa 3 Tage lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende rohe Material wird durch Kristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol gereinigt.
Man erhält so 17a, 20, 20, 21-Bismethylendioxy-16α-methyl-4-pregnen-
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- 3, 11-dion.
10 g 17a, 20, 20, 21-Bismethylendioxy-16 < x-methyl-4-pregnen-3, 11-dion werden in 500 cm'Benzol gelöst. Zu der Lösung werden 25 cm3 Äthylenglykol und 1 g p-Toluolsulfonsäure zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird etwa 15 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende rohe Material wird aus seiner Lösung in Benzol an 250 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert, und das erhaltene Adsorbat wird unter Verwendung von Gemischen von Äther und Petroläther eluiert.
Man erhält so 3-Äthylendioxy-17CX,
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20, 20, 21-bismethylendioxy-16cx-methyl-5-pregnen-11-on.- 11-on, 4, 3 g Perbenzoesäure und 230 cm S Benzol wird bei Zimmertemperatur etwa 2 Tage lang stehen gelassen. Ein Teil des Epoxydproduktes, der ausfällt, wird von der Reaktionslösung durch Dekantieren abgetrennt, und die dekantierte Lösung wird mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird dann im Vakuum eingedampft, und das restliche Epoxydprodukt wird mit dem ursprünglich aus dem Reaktionsgemisch abgetrennten Epoxydprodukt vereinigt.
Die gemischten Epoxyde werden in 200 cm 3 praktisch wasserfreier Ameisensäure gelöst, und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 2 1/2 h stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und das wässerige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfatgetrocknet und im, Vakuum eingedampft. Man erhält so ein Gemisch von 17cx, 20, 20, 21-Bismethylendioxy-5-hy-
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gegeben, und das erhaltene Gemisch wird unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre etwa 1/2 h lang erhitzt. Die Reaktionslösung wird abgekühlt, mit etwa 23 cm Essigsäure neutralisiert und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft.
Die konzentrierte Lösung wird in Wasser gegossen und das wässerige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird aus Methanol kristallisiert und ergibt 17cx, 20, 20, 21-Bis-
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p-Toluolsulfonsäure in 120 cm'Butanondioxolan enthaltende Lösung wird etwa 10 min unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf etwa 0-5 C abgekühlt und mit Chloroform verdünnt, und die erhaltene Lösung wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die erhaltene getrocknete Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird mit Äther aufgeschlämmt, durch Filtrieren gewonnen und dann getrocknet. Man erhält so 3-Äthylendioxy-17CX, 20, 20, 21-bismethylendioxy-16cx-methyl-allopregnan- - 6, 11-dion.
Eine etwa 5 g 3-Äthylendioxy-17α,20,20,21-bismethylendioxy-16α-methyl-allopregnan-6,11- dion in 70 cm'Benzol enthaltende Lösung wird unter Rühren innerhalb etwa 10 min zu einer Methylmagnesiumjodid enthaltenden ätherischen Lösung zugegeben, die aus 5 cm S Methyljodid und 0, 5 g Magnesiumspänen, gelöst in 50 cm'Äther, hergestellt ist. Das Reaktionsgemisch wird für eine weitere halbe Stunde gerührt, und die erhaltene Lösung wird mit 70 cm'Wasser zersetzt. Etwa 170 cm'Benzol werden zu dem wässerigen Gemisch zugegeben, und die Schichten werden getrennt. Die wässerige Schicht wird zweimal mit je 100 cm'Chloroform extrahiert, und die organischen Schichten werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man erhält so 3-Äthylendioxy-17α,20,20,21-bismethylendioxy-6ss-hydroxy-6α,16α-dimethyl-allopregnan- - 11-on.
Eine 5,5 cm3 frisch destrilliertes Thionylchlorid in 26 cm3 kaltem wasserfreiem Pyridin enthaltende Lösung wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 5, 0 g 3-Äthylendioxy-17 < x, 20,20, 21-bis- methylendioxy-6ss-hydroxy-6α,16α-dimethyl-allopregnan-11-on in 32 cm'wasserfreiem Pyridin zugegeben, während die Temperatur des Reaktionsgemisches bei etwa 40 C gehalten wird. Die Reaktionslösung wird nach der Zugabe des Thionylchlorid-Reagens weitere 30 min gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf etwa 0-5 C abgekühlt und in 180 cm Eiswasser gegossen. Das wässerige Gemisch
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wird mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wird neutralisiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das zurückbleibende Material wird in Benzol gelöst und an 150 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Durch Elution des erhaltenen Adsorbats mit Gemischen von Petroläther und Äther erhält man 3-Äthylendioxy-
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500 ml wasserfreies Aceton und etwa 0, 5 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat enthaltende Lösung wird etwa 15 h stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird in Wasser gegossen und das wässerige Gemisch mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird aus Benzol kristallisiert, wobei 17 cx, 20, 20, 21-Bismethylendioxy-6cx, 16cx-di- methyl-4-pregnen-3, 11-dion erhalten werden.
Etwa 0, 1g 17a, 20, 20, 21-Bismethylendioxy-6a, 16 (X-dimethyl-4-pregnen-3, ll-dion werdenin 18 ml wässeriger 50% figer Essigsäure suspendiert, und die Suspension wird vorsichtig mit Stickstoff gespült und anschliessend auf einem Dampfbad unter Stickstoff etwa 8 h erhitzt und dann bei Zimmertemperatur weitere 15 h stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 17cx, 21-Dihydroxy-6cx, 16cx-dimethyl-4-pregnen-3, 11, 20-trion erhalten wird. Das Material wird in 20 ml Chloroform gelöst und die Chloroformlösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Zu dem zurückbleibenden trockenen Material werden 1 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird auf einem Dampfbad etwa 15 min erhitzt.
Die Reaktionslösung wird auf etwa 0 - 50 C abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Die wässerige Suspension wird mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zu- rückbleibende Material wird in 30 ml Benzol gelöst und an 5 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd adsorbiert. Das Adsorbat wird mit 50 ml Äther gewaschen. Dann wird das Adsorbat mit 250 ml eines Äther-Chloroform-Gemisches (5 : 5) und anschliessend mit 50 ml eines Äther-Chloroform-Gemisches (3 : 7) eluiert.
Durch Eindampfen der Eluate im Vakuum und Kristallisieren des zurückbleibenden Materials aus
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21-Dihydroxy-6tx, 16 (x-dimethyl-4-pregnen-3, ll, 20-trlon-21-acetat.- 21-acetat in 6 ml tert.-Butanol und 0, 01 ml Eisessig werden 70 mg Selendioxyd zugegeben. Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre etwa 6 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in Benzol gelöst, und die Benzollösung wird mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wird mit Quecksilber über Nacht gerührt und dann zentrifugiert, und die klare Benzollösung wird im Vakuum eingedampft.
Das so erhaltene zurückbleibende Material wird durch Verteilungschromatographie an Diatomeenkieselsäure (Supercel) getrennt und liefert so 17cx, 21-Di- hydroxy 16α-dimethyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat. 40 mg 17α,21-Dihydroxy- -6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadienp-3,11,20-trion-21-acetat werden in einem Gemisch von 1, 0 ml Benzol und 1, 0 ml methanolischem 1n-Kaliumhydroxyd gelöst, und die Lösung wird bei Zimmertemperatur etwa 10 min stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit Essigsäure angesäuert, das Benzol wird im Vakuum verdampft, und das zurückbleibende Material wird durch Kristallisation gereinigt. Man
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wie oben beschrieben hergestellt werden kann, wird in etwa 85 ml Benzol gelöst.
Diese Lösung wird zu einer 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 11 wasserfreiem Äther enthaltenden Suspension unter Rühren zugegeben, und die erhaltene Suspension wird etwa 4 h unter Rückfluss erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf etwa Zimmertemperatur abkühlen und setzt etwa 33 ml Äthylacetat zu, um überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid zu zerstören. Das erhaltene Gemisch wird mit etwa 100 ml Wasser vermischt, die Ätherschicht wird abdekantiert und die wässerige Schicht wird mit weiteren 200 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Äther- und Chloroformschichten werden vereinigt und die
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welchem Zeitpunkt eine Ausfällung auftritt. Das erhaltene Gemisch wird dann etwa 10 min auf etwa 70 - 1000 C erhitzt.
Etwa 15 ml Wasser werden langsam zu dem Reaktionsgemisch unter Rühren zugegeben, und das wässerige Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser, dann mit verdünnter wässeriger Salzsäurelösung, erneut mit Wasser und dann mit verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die gewaschene Äthylacetatlösung wird getrocknet, und das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Material wird mit Äther verrieben, und das kristalline Material wird umkristallisiert.
Man erhält so 17a, 21-Dihydroxy- - 6a, 16tX-dimethyl-4, 9 (11)-pregnadien-3, 20-dion-21-acetat. Eine Suspension von 330 mg 17a, 21-Di- hydroxy-6a, 16 < x-dimethyl-4, 9 (11)-pregnadien-3, 20-dion-21-acetat und 1, 8g N-Bromsuccinimidin einem Gemisch von 50 ml Dioxan und 10 ml Wasser wird auf 100 C abgekühlt. Dann werden unter Rühren 10 ml kalte wässerige 1, On-Perchlorsäure zugegeben. Man lässt die Temperatur des Reaktiongemisches auf 150 C ansteigen und hält sie etwa 2 1/2 h auf diesem Wert, während welcher Zeit sich das feste Material langsam löst. Die erhaltene gelbe Lösung wird mit 1, 0 ml Allylalkohol zur Entfärbung und zur Zerstörung von zurückgebliebenem N-Bromsuccinimid behandelt, und die erhaltene Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft.
Die konzentrierte Lösung wird mit Wasser verdünnt und das wässerige Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther kristallisiert. Man erhält 9a-Brom- 18, 17 < x, 21-trihydroxy-6a, 16a--dimethyl- - 4-pregnen-3, 20-dion-21-acetat.
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210mg 9a-Brom-llss, 17a, 21-trihydroxy-6a, 16a-dimethyl-4-pregnen-3, 20-dion-Reaktionsgemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft und mit Wasser verdünnt. Das konzentrierte wässerige Gemisch wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat-Äther kristallisiert. Man erhält so 9ss, llss-Epoxy-17a, 21-dihydroxy-66a, 16a--dimethyl-4-pregnen-3, 20-dion- -21-acetat.
Zu einer Lösung von 83 mg wasserfreiem Fluorwasserstoff in 4, 7 ml eiskaltem alkoholfreiem Chloroform wird eine eiskalte Lösung von 416 mg 9ss, 11ss-Epoxy-17α,21-dihydroxy-6α,16α-dimethyl- - 4-pregnen-3, 20-dion-21-acetat zugegeben. Die Lösung wird gründlich gemischt und bei 00 C 2 h lang gehalten, wonach 13,0 ml eiskaltes wässeriges 2 oignes Natriumacetat zugegeben werden und das erhaltene Gemisch gründlich in Bewegung gehalten wird. Die Schichten werden getrennt, die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, bis sie säurefrei ist, und getrocknet, und das Chloroform wird im Vakuum verdampft. Das zurückbleibende Material wird aus Aceton-Petroläther kristallisiert.
Man
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- Fluor -118, 17a, 21 -trihydroxy - 6a, 16a - dimethyl- 4 - pregnen -3, 20-dion-21-acetat.- 3, 20-dion-21-acetat in 6 ml tert.-Butanol und 0, 01ml Eisessig werden 70 mg Selendioxyd zugegeben.
Das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre etwa 60 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionslösung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in Benzol gelöst, und die Benzollösung wird mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Benzollösung wird über Nacht mit Quecksilber gerührt und dann zentrifugiert, und die klare Benzollösung wird im Vakuum eingedampft.
Das so erhaltene zurückbleibende Material wird durch Verteilungschromatographie an Diatomeenkieselsäure (Supercel) getrennt, wobei 9α-Fluor-11ss,17α,21-trihydroxy-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat erhalten wird.
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-11B, 17a, 21- trihydroxy- 6a, 16cx-dimethyl-4-pregnen-- 6a, 16a-dimethyl-4-pregnen-3, 11, 20-trion-21-acetat als Ausgangsmaterial nach den obigen Arbeitsweisen das entsprechende 9α-Chlor-17α,21-dihydroxy-6α,16α-dimethyl-1,4-pregnadien-3,11,20-trion und dessen 21-Acetat.
In entsprechender Weise erhält man, ausgehend von 9a-Brom-17a, 21-dihydroxy-6a, 16a-dimethyl-
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Eine 300 mg 17α,21-Dihydroxy-6α,16α-dimethyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat und 1, 7 ml Essigsäure enthaltende Suspension wird unter Stickstoff 17 h unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 40 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird aufeinanderfolgend zweimal
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tät gewaschen. Die wässerigen Waschflüssigkeiten werden mit 50 ml Äthylacetat reextrahiert und wie oben behandelt. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
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:Verfährt. man nach der obigen Arbeitsweise, geht jedoch von 17a, 21-Dihydroxy-6a, 16ss-dimethyl- - 4-pregnen-3, 11, 20-trion-21-acetat aus, so erhält man 17α,21-Dihydroxy-6,16ss-dimethyl-4,6-pre- gnadien-3, 11, 20-trion und dessen 21-Acetat.
Verfährt man nach der obigen Arbeitsweise, geht jedoch von llss, 17a, 21-Trihydroxy-6a, 16a-di- methyl-4-pregnen-3, 20-dion-21-acetat aus, so erhält man 11ss,17α,21-Trihydroxy-6,16α-dimethyl- - 4, 6-pregnadien-3, 20-dion und dessen 21-Acetat.
Arbeitet man nach der obigen Verfahrensweise, geht jedoch von llss, 17 a, 21 - Trihydroxy -
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700 mg Chloranil, 8, 3 ml Äthylacetat und 1, 7 ml Essigsäure enthaltende Suspension wird unter Stickstoff 17h unterRückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 40 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert.
Das Filtrat wird aufeinanderfolgend zweimal mit je 20 ml eiskalter wässeriger l piger Natriumbisulfitlösung, dreimal mit je 20 ml eiskalter wässeriger 5% iger Kaliumhydroxydiosung und schliesslich mehrmals mit je 20 ml Eiswasser bis zur Neutralität gewaschen. Die wässerigen Waschflüssigkeiten werden mit 50 ml Äthylacetat reextrahiert und wie oben behandelt. Die vereinigte.. organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wird in Benzol gelöst und an 15 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Die Elution mit Chloroform/Äther (2 : 8) liefert 9a-Fluor-llss, 17α,21-trihydroxy-6,16α-dimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-acetat.
Dieses Produkt wird dann durch Behandlung mit einer Lösung von Kaliumbicarbonat in wässerigem Methanol hydrolysiert. Man erhält so 9α-Fluor-11ss,17α,21-trihydroxy-6,16α-dimethyl-4,6-pregnadien- - 3, 20-dion.
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ss, 17a, 21-tri--6,16α-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat aus und erhält so das entsprechende 9a-Brom- -11ss,17α,21-trihydroxy-6,16α-dimethyl-4,6-pregnadien-3,20-dion und dessen 21-Acetat.
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dessen 21-Acetat.
In entsprechender Weise erhält man nach der obigen Arbeitsweise, jedoch ausgehend von 9a-Chlor-
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In entsprechender Weise erhält man nach der obigen Arbeitsweise unter Verwendung von 9a-Brom- -llss,17a,21-trihydroxy-6a,16ss-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat als Ausgangsmaterial das
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700 mg Chloranil, 8, 3 ml Äthylacetat und 1, 7 ml Essigsäure enthaltende Suspension wird unter Stickstoff 17 h zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 40 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert.
Das Filtrat wird aufeinanderfolgend zweimal mit je 20 ml eiskalter wässeriger l Obiger Natriumbisulfitlösung, dreimal mit je 20 ml eiskalter wässeriger 5% iger Kaliumhydroxydiösung und schliesslich mehrere Male mit je 20 ml Eiswasser bis zur Neutralität gewaschen. Die wässerigen Waschflüssigkeiten werden mit 50 ml Äthylacetat reextrahiert und wie oben behandelt. Die vereinigte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial, gelöst in Benzol, wird an 15 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert.
Die Elution mit Chloroform/Äther (2 : 8) liefert 9α-Fluor-17α,21-dihydroxy-6,16α-dimethyl-4,6-pregnadien- -3, 11, 20-trion-21-acetat. Dieses Produkt wird dann durch Behandlung mit einer Lösung von Kaliumbicarbonat in wässerigem Methanol zu 9α-Fluor-17α,21-dihydroxy-6,16α-dimethyl-4,6-pregnadien- -3,11,20-trio hydrolysiert.
Man verfährt nach der obigen Arbeitsweise, geht jedoch von 9a- Chlor-17a, 21- dihydroxy- -6α,16α-dimethyl-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat aus und erhält so das entsprechende 9a-Chlor-
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17a, 21-dihydroxy-6, 16a-dimethyl-4. 6-pregnadien-3, 11, 20-trion- 21-acetat in 0, 16 ml Essigsäure und 12 ml tert.-Amylalkohol werden 120 mg Selendioxyd und 2 Tropfen Quecksilber zugegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff über Nacht unter Rückfluss erhitzt.
Die Lösung wird filtriert, mit Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Adsorbat wird mit Gemischen von Chloroform und Äther mit steigendem Chloroformgehalt eluiert. Die Eluate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft, und das zurückbleibende Material wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält so 17α,21-Dihydroxy-6,16α-dimethyl-1,4,6-pregnatrien-3,11,20-trion-21-acetat. Dieses Produkt wird dann durch Behandlung mit einer Lösung von Kaliumbicarbonat in wässerigem Methanol zu
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In entsprechender Weise erhält man bei Verwendung von 11B, 17α,21-Trihydroxy-6,16α-dimethyl- - 4, 6-pregnadien-3, 20-dion-21-acetat als Ausgangsmaterial bei der obigen Reaktion mit Selendioxyd und der Hydrolyse des Produktes mit wässeriger methanolischer Kaliumbicarbonationsung 11ss,17α,21-Tri-
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gnadien-3-on in 4 ml Pyridin wird zu dem durch Zugabe von 400 mg Chromtrioxyd zu 4 ml Pyridin gebildeten Komplex zugegeben. Das Gemisch wird aufgewirbelt, bis es gründlich vermischt ist, und dann bei Zimmertemperatur etwa 15 h stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, und das wässerige Gemisch wird mit Äther und dann zweimal mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten Äther-und Äthylacetatextrakte werden mit verdünnter wässeriger Schwefelsäure bei etwa 0 C und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Lösungsmittelschicht wird dann getrocknet, die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt, und das zurückbleibende kristalline Material wird durch Kristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Äther gereinigt. Man erhält so 17 a, 20, 20, 21-Bis- methylendioxy-6, 16a-dimethyl-4, 6-pregnadien-3, 11. dion.
Etwa 1, 35 g 17a, 20, 20, 21-Bismethylendioxy-6, 16a-dimethyl-4, 6-pregnadien-3, 11-dion werden in 23 ml trockenem heissem Benzol gelöst, die erhaltene Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und 0, 96 ml frisch destilliertes Äthylformiat werden zu der Lösung zugegeben. Die Luft in dem System wird durch Stickstoff ersetzt, und 560 mg Natriumhydrid (als 58% igue Dispersion in Mineralöl) werden zugegeben. Das System wird erneut evakuiert und mit Stickstoff gefüllt, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 15 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in überschüssige gesättigte wässerige Natriumdihydrogenphosphatlösung gegossen, und das erhaltene wässerige Gemisch wird viermal mit Benzol extrahiert.
Die Benzolreaktionslösung und die Benzolextrakte werden vereinigt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in Äther gelöst, und die Ätherlösung wird mit einer leigen wässerigen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässerigen alkalischen Extrakte werden mit einem Überschuss einer gesättigten wässerigen Natriumdihydrogenphosphatlösung angesäuert, und das wässerige saure Gemisch wird mit Äther und dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natrium-
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20, 20, 21-Bismethylendioxy-dieu-3, 11-don werden in 9, 2 ml absolutem Äthanol gelöst, und eine Lösung von 0, 16 ml Hydrazinhydrat in 0, 16 ml absolutem Äthanol wird zu der Lösung zugegeben.
Das erhaltene Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre etwa 45 min unter Rückfluss erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird dreimal mit kaltem Wasser gewaschen, und die erhaltene amorphe Festsubstanz wird bei einer Temperatur von etwa 800 C
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20, 20, 21-Bismethylendioxy-6, 16a-dimethyl--4, 6-pregnadien-11-on in 2 ml Pyridin werden 0, 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann setzt man eine Mischung von Eis und Wasser zu. Nach etwa 30-minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, mit eiskalter 1n-Schwefelsäure (bis der PH-Wert der wässerigen Schicht 1 - 3 beträgt), mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (bis der PH-Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und mit Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei einer Temperatur von etwa 400 C im Vakuum abdestilliert und ergibt so 1'-Acetyl-17a, 20, 20, 21-bis- methylendioxy - 6, 16a - dimethyl-[3, 2-c] -pyrazolo -4, 6- pregnadien -11- on, das durch Zugabe von Wasser und Filtrieren isoliert wird.
Verfährt man nach der obigen Verfahrensweise, verwendet jedoch eine äquivalente Menge eines andern Acylierungsmittels an Stelle des Essigsäureanhydrids, so erhält man das entsprechende l'-Acyl- derivat.
Etwa 720 mg l'-Acetyl-17a, 20,20, 21-bismethylendioxy- 6, 16a- dimethyl -[3, 2-c] - pyrazolo - - 4, 6-pregnadien-11-on werden auf einem Dampfbad mit 24 ml einer 6eigen wässerigen Ameisensäurelösung etwa 30 min lang erhitzt. Das überschüssige Reagens wird im Vakuum unter Verwendung eines Wasserbades von etwa 500 C als Wärmequelle entfernt. Das zurückbleibende Material wird viermal mit n-Hexan gespült und im Hochvakuum bei 60 C getrocknet. Die so erhaltene amorphe Festsubstanz wird in etwa 3, 4 ml reinem Methanol gelöst und mit 1, 3 ml einer l, 33n-Lösung von Natriummethylat in Methanol bei Zimmertemperatur unter Stickstoffatmosphäre 10 min reagieren gelassen.
Das überschüssige Natriummethylat wird mit Essigsäure neutralisiert, und das Gemisch wird dann zur Trockne
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eingedampft und mit n-Hexan gespült. Das zurückbleibende Material wird mit Wasser gewaschen, filtriert und getrocknet. Man erhält so 17ct, 21-Dihydroxy-6, 16 < x-dimethyl-t3, 2-c]-pyrazolo- - 4, 6-pregnadien-11, 20-dion.
Man verfährt nach den obigen Arbeitsweisen, geht jedoch von llss, 17a, 21-Trihydroxy-6, 16ss-di- methyl-4, 6-pregnadien-3, 20-dion statt von ills, 17 ct, 21-Trihydroxy -6, 16ct -dimethyl-4, 6 -pregnadien- - 3, 20-dion aus und erhält so als Produkt das entsprechende 17 < x, 21-Dihydroxy-6, 16ss-dimethyl- - [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-11, 20-dion.
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17ct, 21-Trihydroxy-6, 16a-dimethyl--llss-ol umgesetzt werden, das dann mit 60% figer wässeriger Ameisensäure umgesetzt wird.
Die erhaltene amorphe Festsubstanz wird mit verdünntem methanolischem Natriummethylat, wie oben be-
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17cc, 21-Trihydroxy-6, 16ci-dimethyl-9a-fluor- [3, 2-cl-pyrazolo-- 4, 6-pregnadien-20-on erhalten wird.
Etwa 1, 35 g 17α,20,20,21-Bismethylendioxy-11ss-hydroxy-6,16α-dimethyl-4,6-pregnadien- - 3-on (das wie oben beschrieben hergestellt werden kann) werden in 23 ml trockenem heissem Benzol gelöst, die erhaltene Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und 0, 96 ml frisch destilliertes Äthylformiat werden zu der Lösung zugegeben. Die Luft in dem System wird durch Stickstoff ersetzt, und 560 mg Natriumhydrid (als 58%ige Dispersion in Mineralöl) werden zugegeben. Das System wird erneut evakuiert und mit Stickstoff gefüllt, und das Gemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 15 h lang gerührt. Das Gemisch wird in einen Überschuss gesättigter wässeriger Natriumdihydrogenphosphatlösung gegossen, und das erhaltene wässerige Gemisch wird viermal mit Benzol extrahiert.
Die Benzolreaktionslösung und die Benzolextrakte werden vereinigt, dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird in Äther gelöst, und die Ätherlösung wird mit einer looien wässerigen Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässerigen alkalischen Extrakte werden mit einem Überschuss einer gesättigten wässerigen Natriumhydrogenphosphatlösung angesäuert, und das wässerige saure Gemisch wird mit Äther und dann mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne
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20, 20, 21- Bismethylendioxy -11 8 - hydroxy - 2 - hydroxymethylen-- 4, 6-pregnadien-3-on werden in 9, 2 ml absolutem Äthanol gelöst, und eine Lösung von 0, 16 ml Hydrazin-hydrat in 0, 16 ml absolutem Äthanol wird zu der Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre etwa 45 min unter Rückfluss erhitzt, und das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Material wird dreimal mit kaltem Wasser gewaschen, und die erhaltene amorphe Eestsubstanz wird bei einer Temperatur von etwa 800 C1 h lang im Hochvakuum getrocknet.
Man erhält so 17α,20,20,21-Bismethylendioxy-6,16α-di- methyl- [3, 2-c]-pyrazolo-4, 6-pregnadien-llss-öl.
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17ct, 20, 20, 21-Bismethylendioxy-6, 16ct-dimethyl-[3, 2-c] -pyrazolo--4, 6-pregnadien-llss-ol in 2 ml Pyridin werden 0, 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Man lässt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann gibt man eine Mischung von Eis und Wasser zu. Nach etwa 30-minütigem Stehen wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert.
Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, mit eiskalter ln-Schwefelsäure (bis der PH-Wert der wässerigen Schicht 1 - 3 beträgt), mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung (bis der PH-Wert der wässerigen Schicht 8 beträgt) und mit Wasser (bis die wässerige Schicht neutral ist) gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird bei einer Temperatur von etwa 400C im Vakuum abdestilliert und liefert so 1'-Acetyl-17ct, 20,20, 21-bis- methylendioxy-6,16α-dimethjyl-[3,2-c]-pyrazolo-4,6-pregnadien-11ss-ol, das durch Zugabe von Wasser und Filtrieren isoliert wird.
Nach der obigen Arbeitsweise erhält man unter Verwendung einer äquivalenten Menge eines andern Acylierungsmittels an Stelle des Essigsäureanhydrids das entsprechende l'-Acylsteroid.
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20, 20, 21-bismethylendioxy-6, 16a-dimethyl- [3, 2-c]-pyrazolo-- 20-on-21-acetat werden in 10 ml absolutem Methanol gelöst, und 1, 1 Äquivalente Natriummethylat in Methanol werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur unter Stickstoff 15 min gerührt. Das Produkt wird mit Essigsäure angesäuert und dann bei Zimmertemperatur im Vakuum eingedampft.
Das zurückbleibende Material wird in 100 ml Chloroform gelöst, und die Chloroformlösung wird mit Wasser, mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die gewaschene und getrocknete Chloroform-
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Monoacetat wird wie folgt hergestellt : Ein durch Behandlung des Steroidsubstrats, beispielsweise des 9a-Fluor-llss, 16ct, 17a, 21-tetrahydroxy-1, 4-pregnadien-3, 20-dions, mit 1, 1-1, 2 Moläqüivalenten Essigsäureanhydrid in Pyridin hergestelltes Gemisch des 16, 21-Diacetats und des 21-Monoacetats wird mit einem Überschuss von 0, 1m-wässerigem Natriumtetraborat extrahiert. Das Diacetat ist unlöslich.
Das 21-Monoacetat löst sich in der alkalischen Lösung und fällt beim Stehen bei Zimmertemperatur nach Einstellung des pH-Wertes mit konzentrierter Salzsäure auf 1, 2-2, 0 aus.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 2'-nieder-Acylamido-2'-desoxy-glucosiden von im Ring A ungesättigten, in 11-und 17-Stellung jeweils eine Sauerstoffunktion aufweisenden 20-Keto-21-hydroxy- steroiden der Pregnanreihe und 2'-nider- Acylamido-2'-desoxy-glucosiden von im Ring A ungesättigten, in 11-und 17-Stellung jeweils eine Sauerstoffunktion aufweisenden 20-Keto-21-acyloxy- -16-hydroxy-steroiden der Pregnanreihe undderen4'-Epimeren, dadurch gekennzeichnet,
dass man das entsprechende im Ring A ungesättigte und in 11-und 17-Stellung jeweils eine Sauerstoffunktion aufweisende 20-Keto-hydroxy-steroid mit einem 1-Halogen-N-nieder-acylglucosamin- - triacylat oder dessen 4'-Epimeren zu dem Tri-0-acyl-2'-nieder-acylamido-2'-desoxy-glucosid dieses Hydroxysteroids oder dem 4'-Epimeren umsetzt und diese Tri-O-acylverbindung mit einem
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