DE2059092C3

DE2059092C3 - Im Zuckerrest substituierte Convallatoxinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2059092C3
Application number: DE19702059092
Authority: DE
Inventors: Johannes Dr.Rer. Nat. 7806 Wittental Hartenstein; Gerhard Dr.Rer.Nat. 7803 Gundelfingen Satzinger
Original assignee: GOEDECKE AG 1000 BERLIN
Current assignee: GOEDECKE AG 1000 BERLIN
Priority date: 1970-12-01
Filing date: 1970-12-01
Publication date: 1974-10-10
Also published as: NL160569B; AT314093B; DE2059092B2; FR2116421B1; DE2059092A1; CH565818A5; NL7116195A; NL160569C; FR2116421A1

Description

OH OH

in der R₁ einen niederen Alkyl- oder Acylrest und R₂ eine Formyl- oder eine gegebenenfalls acelylierte Hydroxymethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II

O Ov/

H₃C

R₁O

On

CH

O O

/ \ H₃C CH₃

in der R, und R₂ die vorstehende Bedeutung besitzen, einer gezielten Hydrolyse unterworfen und für den Fall, daß R₂ die Formylgruppe bedeutet, wenn erwünscht, nachträglich nach an sich bekannten Methoden zur Methylenverbindung reduziert wird.

2. Im Zuckerrest substituierte Convallatoxinderivate der allgemeinen Formel I

R₁O

OH OH

worin R| einen niederen Alkyl- oder Acylrest und R₂ eine Formyl- oder eine gegebenenfalls acylicrte Hy-

droxymethylgruppe bedeutet, sowie Verbindungen der

allgemeinen Formel I, in der R₁ einen niederen

Alkyl- oder Acylrest und R₂ eine Formyl- oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet. Hrfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen

aus Convallatoxinacctonidcn der allgemeinen Formel II

55

6α

OH OH

in der R₁ einen niederen Alkyl- oder Acylrest und R₂ eine Formyl- oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet.

worin R₁ und R₂ die oben angeführten Bedeutungen haben, durch gezielte Hydrolyse der Ketalgruppe und für den Fall, daß R₂ die Formylgruppe bedeutet, wenn erwünscht, durch nachträgliche Reduktion nach an sich bekannten Methoden, hergestellt.

Die als Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dienenden Convallatoxin-acetonide der Formel II sind Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 2042646.

Zur Ausführung der Reaktion werden die Verbindungen der Formel II in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Alkohol, Aceton, Dioxan, gelöst und nach Zusatz von wäßriger Mineralsäure, vorzugsweise verdünnter Schwefelsäure oder Salzsäure, bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 50 bis 75⁰C, der Hydrolyse unterworfen. Die Konzentration an Mineralsäure ist zweckmäßigerweise so zu wählen, daß unter den Bedingungen der Reaktion eine Spaltung der glykosidischcn Atherbindung und der 4'-O-Acylbindung sowie eine Eliminierung der säureempfindlichen tertiären Hydroxylgruppen vermieden werden. Dies erreicht man im erfindungsgemäßen Verfahren durch Anwendung von Säurekonzenirafionen von Vorzugs-

_WeiM.-0.1 bis 1%. niirchdünnschichichromiiiouninhisclic Verfolgung der Hydrolyse ergibt »ich eine bcvorzuglc Reaklionsdauer von 5 bis 7 Stunden hei einer Temperatur von 50 C.

Pie Verbindungen der Formel I, in der R₂ eine s Aldehydgruppe darstellt, können gcwünsehtenfalls nach üblichen Methoden durch Behandeln mit komplexen Metallhydriden wie Nalriumborhydrid oder Lilhiiini-lri-tcrt.-buloxy-aluminiumhydrid in einem aprolischen Lösungsmitlei, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, /u den entsprechenden Methylolvcrbindungen (R₂ gleich CH₂OH) reduziert werden. Die Aufarbeitung der anfallenden Reaktionsgemische erfolgt in üblicher Weise, wobei die Produkte vorteilhaft durch Chromatographie an Silicagcl gereinigt und isoliert werden.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere zeichnen sie sich durch eine gegenüber Convallatoxin unerwartet hohe orale Wirksamkeit aus, wobei die cardiotonische Wirkung nur geringfügig herabgesetzt ist. Die folgende Tabelle enthält die nach R. A. Hatcher, J. G. Brody, Am. J. Pharm. 82, 360 (1910), gewonnenen Werte der intravenösen Letaldosis an Katzen für einige beispielhafte Substanzen sowie deren enterale Resorptionsquoten im Vergleich zu den Werten des Convallatoxins.

Substanz	LD_11x,	Resorptions- 30 quote
	mg/kg	in %
Convallatoxin	0,139	~o
4'-0-Methyl-convallatoxin	0,547	60 35
4'-O-Methyl-convallatoxol	0,208	11
4'-O-Acetyl-convaIlatoxin	0,756	78
4'-O-Acetyl-convallatoxol	0,224	41

40

Die Ergebnisse zeigen, daß durch das erfindungsgemäße Verfahren die cardiotone Wirkung des Convallatoxins überhaupt erst therapeutisch nutzbar gemacht werden kann.

Beispiel 1

4'-O-Methyl-convallatoxin

224 mg 2',3' - O - Isopropyliden - 4' - 0 - methylconvallatoxin werden in 16 ml Äthanol gelöst und mit 1,6 m! !0%iger Schwefelsäure versetzt. Die Reaktionslösung wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 5O⁰C erwärmt, anschließend mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Nach Trocknen wird im Vakuum eingedampft und der dabei erhaltene Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Petroläther ausgefällt.

Ausbeute: 170 mg (82% der Theorie) amorphes, weißes Pulver. Fp. 158 bis 160⁰C.

C₃₀H₄₄Oi₀- /₂ H₂O:

Berechnet ... C 62,81, H 7,90, O 29,29;
gefunden .... C 62,54, H 7,86, O 29,55.

Beispiel 2
4'-()-Melhyl-convallaloxol

200 mg 4'-O-Mcthyl-convalIatoxin werden durch wiederholtes Eindampfen einer Lösung in Tctrahydrofuran/Bcnzol von Wasser befreit, in IO ml abs. Tetrahydrofuran aufgenommen und zu einer eiskalten Lösung von 500 mg Lithium-tri-lert.-butoxyaluminiumhydrid in 5 ml abs. Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropfi. Man rührt die Lösung 5 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur, versetzt danach mit 5%iger Essigsäure und extrahiert mit Chloroform. Die organische Phase wird mit 5%igcr Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Chromatographie des Rückstandes an Silicagel und Umfallen aus Methanol/Wasser erhält man 87 mg (50% der Theorie) Produkt als amorphes, weißes Pulver, Fp. 135 bis 140" C.

C₃₀H₄₆O₁₀ · H₂O:

Berechnet
gefunden .

C 61,63, H 8,27, 0 30,10;
C 61,29, H 8,05, 0 30,22.

Beispiel 3
4'-O-Acetyl-convallatoxin

520 mg 2',3' - O - Isopropyliden - 4' - O - acetyl - convallatoxin werden in 20 ml Äthanol gelöst und mit 10 ml l%iger Schwefelsäure versetzt. Man erwärmt die Lösung unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 6 Stunden auf 50° C. Anschließend wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform erschöpfend extrahiert. Nach Behandeln mit Natriumsulfat wird die Lötung im Vakuum zur Trockne gebracht. Chromatographie an Silicagel ergibt 326 mg (67% der Theorie) Produkt als weißen Schaum. Durch Kristallisation aus Essigester erhält man 172 mg farblose Kristalle vom Fp. 220 bis 222°C.

C₃₁H₄₄O_n · H₂O:

Berechnet ... C 60,97, H 7,59, O 31,44;
gefunden .... C 60,89, H 7,25, O 31,70.
45

Beispiel 4
4'-O-Acetyl-convailatoxol

190 mg 2',3' - O - Isopropyliden - 4' - O - acetylconvallatoxol werden in 20 ml Äthanol gelöst und mit 5 ml r/oiger Schwefelsäure versetzt. Die Reaktionslösung wird 5 Stunden auf 5O⁰C erwärmt und danach wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Das dünn-

schichtchromatographisch homogene Produkt wird aus Chloroform/Petroläther umgefällt.

Ausbeute: 152 mg (85% der Theorie) amorphes, weißes Pulver vom Fp. 156 bis 159° C.

Berechnet ... C 62,61, H 7,80, O 29,60;
gefunden .... C 62,45, H 8,13, O 29,72.

Beispiel 5
4\19-O-BisacetyI-convallatoxol

218mg 2',3'-O-Isopropyliden-4',19-O-bisacetyjconvallatoxol werden in 20 ml Äthanol gelöst und mit

S 6

5 ml I %iger Schwefelsaure versetzt. Die Lösung wird umgefüllt wird, Fp, 148 bis 150"C. amorphes. weißes

7 Stunden bei 50' C. 15 Stunden bei Raumtemperatur Pulver.

und nochmals 2 Stunden bei 50'C gehalten, Aufar- _n u r\ tun

beitiing w'.e im Beispiel I und Chromatographie an M-In₄HU₁₂' αΠζ^ι->·

Silicagcl ergibt 140 mg (68% der Theorie) Produkt s Berechnet ... C 61.39. 1-17,65. 0 30,97:

al« farblosen Schaum, der mit Chloroform Peiroliithcr gefunden C 61,06. 117.62. 0 31,36,

I ..■■ : !

Claims

Paienlansprüche:

I. Verfahren zur Herstellung von im Zuckcrresl substituierten Convallatoxindcrivalen der allgemeinen Formel I

Gegenstand der Erfindung ist «in Verfahren zur Herstellung von im Zuckcrresl substituierten Convallaloxindcrivalcn der allgemeinen Formel I