DE1768140C

DE1768140C - Verfahren zur Herstellung von Herzglykosidderivaten und Arzneimittel

Info

Publication number: DE1768140C
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl.-Chem. 3200 Hildesheim. C07f7-24 Schmidt
Original assignee: Fa. Johann A. Wülfing, 4000 Düsseldorf
Publication date: 1972-07-27

Description

Herzglykoside, die sich vom Genin k-Strophanthidin bzw. Strophanthidol ableiten, z. B. Convallatoxin, Convallatoxol, k-Strophanthin, Cymarin, Cymarol, Helveticosid und Helveticosol, haben auf Grund ihrer besonderen Wirksamkeit und Wirkungseigenschaften eine besondere Bedeutung Tür die Herztherapie. Die Anwendung bleibt aber im wesentlichen auf die Injektion beschränkt, da diese Glykoside nur zu einem geringen Teil aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert werden. Die Resorptionsquoten, z. B. von Helveticosid und Cymarin, liegen bei 0 bzw. 20 bis 30%. Deshalb haben diese Verbindungen bei enteraler Applikation eine therapeutisch ungenügende Wirksamkeit.

Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, um besser resorbierbare Herzglykoside vom Strophanthidintyp zu finden oder durch chemische Veränderungen der Moleküle, z.B. durch Acylierung von Hydroxylgruppen, die resorptiven Eigenschaften zu verbessern. Bis jetzt ist aber noch kein Glykosid-

thidintyp bekanntgeworden, das den gesuchten therapeutischen Eigenschaften gerecht geworden wäre (vgl. Arzneimittelforschung, Bd. 13 [1963], S. 142 bis 149, und niederländische Offenlegungsschrift 6 702 085.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur

ίο Herstellung einer neuen Klasse von Herzglykosidderivaten zu schatten, die aus dem Magen-Darm-Kanal sehr gut resorbierbar sind und nur geringe Nebenwirkungen zeigen.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur

Herstellung von Herzglykosidderivateci der allgemeinen Formel I.

CH₃

In der allgemeinen Formel I bedeutet R die Aldehyd- 30 gemeinen Formel IV
gruppe (CHO; Genin = StropLanthidin) oder die

Methylolgruppe (CH₂OH; Genin = Strophanthidol). R₁

Der Zuckerrest leitet sich von der Digitoxose ab.

R₁ und R₂ können gleich oder verschieden sein

und einen gesättigten oder olefinisch ungesättigten, 35 _/

unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis R₂

10 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Es ist ersichtlich, daß es sich bei den neuen Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I um cyclische Ketale handelt, wobei sich der Rest (IV)

ι γ ^K2
von einem Keton der nachstehend angegebenen allableitet, in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben.

Die in den Beispielen genannten Namen der Herzglykosidderivate der Erfindung wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit gewählt; sie stehen nicht im Einklang mit der IUPAC-Nomenklatur.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Helveticosid, d. h. Strophanthidindigitoxosid, der Formel II

mit einem Überschuß eines Kelals der allgemeinen Formel III

K1

R₂ OR.,

•■n der R₁ und R₂ die obige Bcdruiunt'

iahen und R, ein niederer Alkylrest ist. in Gegenwart eines Kationenaustauschers in der Säureform (H ⁺ -Form) sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen von 15 bis 90" C umsetzt und gegcbencnfalli das erhaltene cyclische Ketal der allgemeinen Formel I. in der R die Formylgruppe ist, in an sich bekannter Weise zum entsprechenden llclveiic()<.()klcriv;ii (R ^- CIl.OM) redu/icrl.

Als Ketale werden vorzugsweise die Methyl- oder AthyUcetale verwendet.

Beispiele für aliphatische, gesättigte oder olefinisch ungesättigte, verzweigte oder unverzweigte Ketone, die in Form ihrer Ketale verwendet werden, sind Aceton, Äthylmethylketon, Diäthylketon, Methyln-propylkeion, Isopropylmethylketon, Äthyl-n-propylketon, Butylmethylketon,Äthylisopropylketon, Isohutylmethylketon, sek.-Butylmethylketon, Pinakolin, Di-n-propylketon, Äthylbutylketon, n-Amylmethylketon, Isopropylpropylketon, 3-Äthylpentanon-(2), Hutylpropylketon, Äthyl-n-amylketon, Äthyl-isobutylketon, Decylmethylketon, 7-Äthyl-2-methylnonanon-(4), 2,6,8-Trimethylnonanon-(4), Di-n-hexylketcn. n-Amyl-n-heptylketon, Butyloctylketon, Decylathylketon, Decylpropylketon, Diheptylketon. (1 - Methyl - 5 - heptenon - (2), Propylisoamylketon. Hcxylmethylketon, Isobutylpropylketon, Btylisoprr.pylketon, Äthylisoamylketon, ^r - MethylheptaiHin - (3), 3 - Methylheptanon - (2), Dibutylketon, 11 - Amylpropylketon, Äthylhexylketon, Heptylmethylketon. n-Amyl-isopropylketon, Diisobutylketon, Isopentylisopropylketon, Di-tert.-butylketon, Hexylpropylketon, Äthylheptylketon, Methyloctylkeion. 3-Methylnonanon-(2), Hexylisopropylketon, Dipentylketon. Butylhexylketon, Heptylpropyl-U-ton, Äthyloctylketon, Methylnonylkcton, 3-Butylhcptanon - (2), Diisopentylketon, Butylheptylkcton. Octylpropylketon und Nonyläthylketon.

Für die Umsetzung der Ketale der allgemeinen Formel III mit Helveticosid wird ein Kationenaustauscher in der H ⁺-Form verwendet, der im Temperaturbereich der Umsetzung und unter den Reaktionsbedingungen beständig ist. Organische Austauscher sind bevorzugt. Nach überführung in die 11 "-Frrm durch Behandlung mit einer anorganischen starken Säure wird der Austauscher mit organischen Lösungsmitteln wasserfrei gewaschen und getrocknet. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vom Austauscher abgesaugt. Man vermeidet auf diese Weise eine zusätzliche Neutralisation des Rcaklionsgcmisches, die unier Umständen zu nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen führen kann.

Das Verfahren mit einem Ketal der allgemeinen Formel III unter Verwendung eines Kationenaustauschers in der H ⁺ -Form ist wegen der größeren Anwendungsbreite, der kürzeren Reaktionszeiten, der größeren Ausbeuten und der geringeren Bildung von Nebenprodukten technisch vorteilhafter als das m der Offenlegungsschrift 1 568 216 vorgeschlagene Verfahren.

Das Ketal wird im Überschuß verwendet und dient gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel für das Hclveticosid. Ist das 1 Iclvcticosid im verwendeten Ketal schwer löslich, so kann man zusätzlich ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, z. B. einen niederen aliphatischen Alkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder einen Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, zugeben. Ähnliches gilt für den Fall, daß das Ketal selbst in festem Zustand vorliegt.

Zur Vermeidung der hydrolytischen Spaltung zwischen Genin und Zuckerrest muß die Umsetzung in weitgehend Wasserfreiem Medium durchgeführt werden. ^fi5

Das Verfahren der Erfindung wird bei Temperaturen von 15 bis 9ΓΓΓ. vorzugsweise bei etwa 40 bis 75¹C. durchßcführt In diesem Temperaturbereich werden

die Nebenreak'tionen auf ein Mindestmaß beschränkt, Im bevorzugten Temperaturbereich liegen die Reaktionszeiten zwischen etwa 2 und 6 Stunden. Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man am besten an Hand einer dünnschichtchromatographischtn Analyse, Sobald im Dünnschichtchromatogramm kein Helveticosid mehr nachweisbar ist, wird mit der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches begonnen.

Bei empfindlichen, leicht oxydablen Ketalen wird das Verfahren der Erfindung vorzugsweise in einer Inertgas-Atmosphäre, z. B. unter Stickstoff, durchgeführt.

Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt nach dem Abfiltrieren des Kationenaustauschers, überschüssiges Ketal wird unter vermindertem Druck oder im Hochvakuum bei niedriger Temperatur abdestilliert, um eine Zersetzung des Helveticosidderivates zu vermeiden. * iegen die Destillationstemperaturen jedoch so hoch, daß eine Zersetzung die Folge wäre, so gibt man das Reaktionsgemisch in überschüssigen, niedrigsiedenden Peiroläther, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. In analoger Weise erhält man durch Anreiben des Destillationsrückstandes mit Äther, Benzin oder Petroläther oder durch Fällen des in mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen mischbaren Lösungsmitteln, wie Chloroform, gelösten Destillationsrückstandes mit Petroläther die kristallinen Helveticosidderivate. Man kann das Reaktionsprodukt auch mit Petroläther verdünnt an Kieselgel chromatographisch vom nicht umgesetzten Ketal abtrennen und schließlich das Herzglykosidderivat eluieren.

Aus den so erhaltenen cyclischen Ketalen des Helveticosids der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe bedeutet, kann man die entsprechenden Helveticosolderivate (R = CH₂OH) durch Reduktion herstellen. Man löst das cyclische Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, versetzt die Lösung mit Wasser und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumhydrid in Wasser und dem gleichen organischen Lösungsmittel. Den Fortgang der Reduktion verfolgt man durch Dünnschichtchromatographie. Als wassermischbare Lösungsmittel eignen sich besonders Dioxan und Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Reduktion dampft man Lösungsmittel und Wasser unter vermindertem Druck ab und gewinnt analog zu der oben beschriebenen Arbeitsweise die Helveticosolverbindungen.

Aus der allgemeinen präparativen organischen C'hemir ist die im Verfahren der Erfindung angewandte Methode als Umacetalisierung bekannt. Sie wird speziell zur Ketalisierung empfindlicher Carbonylverbindungen benutzt.

Aus der Zuckerchemie ist die Herstellung von Isopropylidenverbindungen und Benzylidenverbindungen aus Aceton und Zucker bzw. Benzaldehyd und Zucker in Gegenwart von Sausen bekannt. Bei der direkten Umsetzung von Hcrzglykosiden mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Säuren erhält man jedoch auch verschiedene Nebenprodukte. Dies ist bei der bekannten Instabilität von Acetaten und Ketalen in Gegenwart von Wasserstoffionen auch durchaus zu erwarten. Von C. M a η η i c h und G. S i e w e r t, Ber. dtsch. ehem. Ges. 75 (1942), S. 737, wird die Reaktion von Herzglykosiden mit Aceton und Mineralsäuren am Beispiel des g-Shophaiithins zur Abspaltung des Zuckerrestes benutzt.

Das crfindiingsgcmäße Verfahren liefert in hoh^r

Ausbeute einheitliche Produkte. Das Gelingen der Umacetalisierung beim Herzglykosid Helveticosid ist überraschend, weil neben den 1,2-ständigen Hydroxylgruppen im Digitoxoserest des Moleküls noch verschiedene andere reaktionsfähige Gruppen vorliegen. die unter den Reaktionsbedingungen entweder bevorzugt oder parallel reagieren könnten. So könnte in umgekehrter Weise, also in Analogie zur üblichen Anwendung der Umacetalisierung. die Aldehydgruppe in der 10-Stellung des Steroidgerüstes durch die to Alkoholkomponente des jeweiligen Ketals acetalisiert werden. Ferner könnte in gewisser Analogie /ur genannten Mannich-Siewert-Spaltung gemäß den Bedingungen eine Umacetalisierung des Zuckers unter Spaltung in Oenin und Zuckeracetal bzw. Ketal t5 stattfinden.

Das im Verfahren der F.rfindung eingesetzte Helveticosid kann z. B. nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift I 082 007 oder der deutschen Auslegeschrift 1 221 764 gewonnen werden. Die Ketale werden nach an sich bekannten Methoden aus den ent sprechenden Ketonen, z. B. durch Umsetzung mit Orthoameisensäureestern, hergestellt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Herzglykosidderivate zeigen im Gegensatz zu den Ausgangsve.Hndungen, die nur bei intravenöser Applikation eine dem Strophantin vergleichbare Wirkung zeigen, überraschenderweise eine hohe enterale Resorptionsquote, so daß sie oral zur Therapie der Herzinsuffizienz eingesetzt werden können. Die pharmakologische Prüfung der neuen Verbindungen der F.rfindung erfolgte in bekannter Weise an Katzen durch Bestimmung der tödlichen Dosis bei intravenöser Infusion.

Die enteralen Resorptionsquoten wurden aus dem Verhältnis der Letaldosen bei intraduodenaler Infusion zu den Letaldosen bei intravenöser Infusion errechnet bzw. durch intravenöse Auftitration nach intraduodenaler Vorgabe bestimmt. Tabelle I zeigt an einigen Beispielen die hohe Wirksamkeit und hohe Resorptionsquote der erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen.

Tabelle I

Resorptionsquoten von Ketonderivaten des Helveticosids und Helveticosols bei Katzen

45

Verbindung	Resorptionsquote %
Aceton-helveticosid ...	30
Aceton-helveticosol	54
Methylpropylketon-helveticosid	100
Di-n-propylketon-helveticosid	100
Hexen-l-on-5-helveticosid	45
Äthyl-hexylketon-helveticosid	69
6-Methylhepten-5-on-2-helveticosid ..	83
Äthyl-octylketon-helveticosid	55
k-Stroohanthin-i"» . .	7
Helveticosid	0

55

60

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen können für die orale Darreichungsform z. B. als Tabletten. Pillen, Kapseln oder Dragees verwendet werden. Die oraler. Präparate können auch mit einem magensaftbeständigen überzug versehen sein.

Injektionspräparate, die ein erfindungsgemäß herstellbares Herzglykosidderivat enthalten, werden ebenfalls in üblicher Weise hergestellt. Die Substanzen werden mit Hilfe von biologisch verträglichen Lösungsvermittlern in eine wäßrige Lösung gebracht und durch basische Stoffe auf einen neutralen bis schwach alkalischen pH-Wert eingestellt. Die Lösungen werden in Ampullen abgefüllt und in bekannter Weise durch Frhitzen sterilisiert.

In der Zeichnung sind beispielhaft einige IR-Absorptionsspektren der erfindungsgemäß hergestellten Herzglykosidderivate im Kaliumbromid wiedergegeben

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die optischen Drehwerte wurden an einer Lesung von I g der Verbindung in 100 ml Chloroform bestimmt.

Beispiel I

a) Aceton-helveticosid

1.5 g Helveticosid werden in 20 ml 2.2-Dimethoxypropan gegeben und mit 1.5 g eines Kationenaustausch«™ in der H*-Form (beispielsweise dem unter dem Handelsnamen Lewatit S* 100 bekannten Ionenaustauscher) versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf 50 C; das Helveticosid geht in Lösung. Der Reaktionsablauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Kieselgel: 10% Methanol in Chloroform als Lösungsmittel). Nach einiger Zeit scheiden sich Kristalle aus der Lösung ab. Nach 6 Stunden Reaktionszeit ist kein Helveticosid mehr nachweisbar. Man saugt den Ionenaustauscher ab. Die am Ionenaustauscher anhaftenden Kristalle werden mit wenig warmem Äthanol gelöst. Die Lösung wird zum Filtrat gegeben und eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Äther und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1 g Aceton-helveticosid vom F. 202 bis 207 C: [«] ^J 38 ; Lacton-Carbonylbande bei 1730 und 1775 cm '. Aldehyd-Carbonyibande bei 1703 cm"¹. CC-Doppelbindungsbande bei 1612 cm"¹. geminale Methylgruppenbande bei 1362 und 1372 cm"¹.

C₃₂H₄₈O₀ (Molgewicht 576.7):
Berechnet ... C 66.6. H8.4^O„:
gefunden .... C 66.4. H 8,0%.

b) Aceton-helveticosol

1.5 g Aceton-helveticosid werden in 20 ml 80%igem wäßrigem Dioxan gelöst und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit einer Lösung von 0.35 g Natriumborhydrid in 20 ml 75%igem Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach läßt sich kein Aceton-helveticosid mehr nachweisen. Die Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, und Dioxan wird unter vermindertem Druck im Reaktionsverdampfer abgedampft. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt Als Lösungsmittel wird Chloroform verwendet. Ausbeute 750 ma Aceton-hei veticosol vom F. 157 bis 166°C; [a]f +24°.

Im IR-Spektnim ist die Aldehydgruppe nicht mehr nachweisbar. Neben der verstärkten Hvdroxvlbande

kn 3500 cm"'-Bereich bleiben die Lacton-Carbonylfeanden und die Doppelbindungen erhalten.

In gleicher Weise wie im Beispiel 1 a) beschrieben, wurden die in der Tabelle II aufgeführten HeIveticosidderivate durch Umsetzung von Helveticosid mit den •ri sprechenden Ketalen in Ausbeuten zwischen 40 und 80% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Helveticosid, hergestellt.

Durch Reduktion der erhalteiren Helveticosidderivate mit Natriumhydrid gemäß Beispiel 1 b) werden die entsprechenden Helveticosolderivate erhalten.

Tabelle II	eispiel	Helvelicosid- bzw. Helveticosolderivat
2a	Methylpropylketon- helveticosid
2b	Methylpropylketon- helveticosol
3	Diäthylketon- helveticosid
4a	Di-n-propylketon- helveticosid
4b	Di-n-propylketon- helveticosol
5	Butyläthylketon- helveticosid
6	Methylisopropyl- keton-helveticosid
7	Methylisobutyl- keton-helveticosid
8	Hexen-l-on-5-heI- veticosid
9	Hexen-l-on-5-heI- veticosol
10	Methyl-decylketon- helveticosid
11	Äthyl-hexylketon- helveticosid
12	6-Methyl-hepten-on- 2-heIveticosid ....
13	n-Amyl-methyl- keton-helveticosid
14	MethyV-äthylketon- helveticosid
15	Methyl-äthylketon- helveticosol

F., C

111 bis 118 152 bis 163 105 bis 108

95 bis 105

136 bis 142 77 bis 83

123 bis 132 114 bis 123 103 bis 117

137 bis 144 68 bis 78 83 bis 95 86 bis 93 97 bis 102

181 bis 184

112 bis 115

+ 34'

+ 17

+ 29°

20 gen. Es wird ausgeführt, daß die verwendeten Katalysatoren nicht so stark sauer sein dürfen, daß sie die Digitoxoside spalten.

Kationenaustauscher enthalten Carboxyl- und bzw. oder Sulfonsäuregruppen, die einen erheblich stärkeren Dissoziationsgrad zeigen als beispielsweise die in der Offenlegungsschrift genannte phosphorylierte Cellulose. Dies läßt sich durch Vergleich der Veresterungsgeschwindigkeit von Essigsäure und Äthanol (Molverhältnis etwa 2:1) in Gegenwart gleicher Grammmengen und in Gegenwart gleicher Äquivalentmengen (bezogen auf die H⁺-Kapazität) zeigen. Die bei der Veresterung verbrauchte Essigsäure wurde nach bekannten Methoden titrimetrisch bestimmt. Die H ⁺-Kapazität der Ionenaustauscher wurde nach der Vorschrift in Helfferich, »Ionenaustauscher«, Bd. 1, S. 81 bis 83, für den getrockneten Ionenaustauscher bestimmt.

Lewatit* S. 100 Kapazität: 5.9 mäq./g.

MN 300 GP*) Kapazität: 0,62 mäq./g.

*) Phosphoryliertes Cellulosepräparal von Macherey und Nagel.

25

+ 3Γ + 30°

+ 32,4° + 30° + 18 + 28 + 28 + 26^C

+ 31°

50

40

45

In der deutschen Offenlegungsschrift 1 568 216 wird ein Verfahren zur Herstellung cyclischer Äther von Cardenolid-Digitoxosiden (unter anderem cyclischen Äthern von Helveticosid und Helveticosol) vorgeschlagen, bei dem Helveticosid oder Helveticosol mit niedrigmolekularen aliphatischen, gegebenenfalls ungesättigten Ketonen oder deren reaktiven Derivaten, z. B. den niederen Dialkylketalen, umgesetzt werden. Gemäß der Definition in der allgemeinen Formel haben die Reste R₁ und R₂ zusammen bis zu 6 C-Atome. Für diese Ketaüsierungsreaktion werden als Katalysatoren z. B. frischgeschmolzenes Zinkchlorid, wasserfreies Kupfersulfat, wasserfreies Calciumsulfat oder phosphorylierte Cellulosepräparate, vorgeschla-Ansatz 75 ml Eisessig, 25 ml Äthanol, Rückfluß.

1 (Zeit)

60 Minuten
120 Minuten
240 Minuten

5 g S. I«)

62%
70%
81%

Veresterung

5g MN WOC)P

26% 33% 50%

.Wg MN WO OP

43% 54% 57%

Abgesehen davon, daß der Einsatz so großer Katalysatormengen wie 30 g MN 300 GP auf einen Reaktionsansatz von 100 ml wirtschaftlich ungünstig ist, war trotz gleicher Äquivalente die Reaktionsgeschwindigkeit erheblich geringer. Mit dem Ionenaustauscher Lewatit S? 100 war nach etwa 4 Stunden schon die theoretisch maximale Ausbeute erreicht und die Reaktion beendet. Die Ausbeute von 57% nach 4 Stunden mit dem Austauscher MN 300 GP entsprach dem Veresterungsgrad mit Lewatit S? 100 nach etwa 45 Minuten.

Vergleichsweise wurden die Reaktionen zwischen Helveticosid und Äthylhexylketondiäthylketal in Gegenwart von Lewatit S? 100, MN 300 GP und wasserfreiem CuSO₄ durchgeführt und dünnschichtchromatographisch verfolgt.

Ansatz: 1 g Helveticosid, 20 ml Äthylhexylketondiäthylketal, 10 ml wasserfreies Äthanol und 1 g Lewatil S? 100 bzw. 5,8 g MN 300 GP bzw. 2 g wasserfreies CuSO₄.

Dabei zeigte sich, daß die Reaktion unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens nach einer Stunde nahezu abgeschlossen war, in Gegenwart des Katalysators MN 300 GP war die Reaktion nach 4 Stunden schätzungsweise zu 10% abgelaufen, neben Helveticosid und dem gewünschten Helveticosidderivat lag jedoch auch eine beträchtliche Menge Strophanthidin vor, im Reaktionsansatz mit Kupfersulfat lagen nach 5 Stunden etwa die gleichen Umsetzungsverhältnisse vor wie im Ansatz mit Lewatit S? 100 nach 1 Stunde.

209 631/153

2465

ίο

Die vergleichenden Versuche zeigen,

1. daß entgegen dem Postulat der Offenlegungsschrift 1 068 216 stark saure Kationenaustauscher als Katalysatoren bei der Herstellung von cyclischen At-hern des Helveticosids mit Vorteil eingesetzt werden können,

2. daß die genannte Umsetzung in Gegenwart der

stark sauren Kationenaustauscher erheblich günstiger in chemischer, technischer und wirtschaftlicher Hinsicht verläuft,

daß unter den Bedingungen des erfindungsgemä* Ben Verfahrens auch Stoffe umgesetzt Werden können, die nicht oder nur mit gefingen Ausbeuten die Umsetzung eingehen. Dies trifft insbesondere für äliphatisch-langkettige Ketone zu.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Hefstellung Von Herzglykosidderivaten der allgemeinen Formel I

CH₃

^R\

O
\ O CH₂ CH O / % CH " \ / / CH OH

CH₃

in der R die Formyl-(CHO)- oder MethyloKCH₂OH}>Gruppe bedeutet und R₁ und R₂, die gleich oder ver^ schieden sind, einen gesättigten oder olefinisch ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Helveticosid der Formel II

O. H

CH₂

/
HO —CH

CH-O

HO — CH O

CH
CH₃

(H)

mit einem Überschuß eines Ketals der allgemeinen Formel III

Rj

R₂ OR₃

(ΠΙ)

in der R₁ und R₂ die obige Bedeutung haben und R₃ ein niederer Alkylrest ist, in Gegenwart eines Kationenaustauschers in der Säureform (H⁺-Form) sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen von 15 bis 90⁰C umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene cyclische Ketal der allgemeinen Formel I, in der R die Fonnylgruppe ist, in an sich bekannter Weise zum entsprechenden HeI-veticosolderivat (R = CH₂OH) reduziert.

2. Arzneimittel, enthaltend ein gemäß Anspruch 1 hergestelltes Herzglykosidderivat neben üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

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