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"Herzglykosidderivate des Strophanthidintyps, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate" Herzglykoside, die sich vom
Genin k-Strophanthidin bzw.
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Strophanthidol ableiten, z.B. Convallotoxin, Convallotoxol, lc-Strophanthin,
Cymarin, Cymarol, Helveticosid und Helveticosol, haben auf Grund der besonderen
Wirkungsqualität die see Strukturtyps eine besondere Bedeutung für die Herztherapie
Die Anwendung bleibt aber im wesentlichen auf die Injektion beschränkt, da diese
Glykoside nur sehr wenig aus den Magen-Darm-Kanal resorbiert werden. Die Resorptionsquoten
s.B. von Cymarin und Helveticosid liegen bei 15 bis 20 %. Deshalb haben diese Verbindungen
bei enteraler applikation eine therapeutisch ungenügende Wirksamkeit.
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Es hat nicht an zahlreichen Versuchen gefehlt, entweder besser resorbierbare
Herzglykolside vom Strophanthidintyp zu finden
oder durch chemische
Veränderungen an den Molekülen, z.B. durch Acylierung von Hydroxylgruppen, die resorptiven
Eigenschaften zu verbessern. Bis jetzt ist aber noch kein Glykosidderivat bekannt
geworden9 das den gesuchten therapeutischen Eigenschaften gerech geworden wäre;
vgl. Arzneimittelforschung Band 13 (1963), Seite 142 - 149, und niederländische
offengelegte Patentanmeldung 67 020 85.
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Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue Klasse von Herzglykosidderivaten
zu schaffen, die aus dem Magen-Darm-Kanal sehr gut re sorbierbar sind und nur geringe
Nebenwirkungen hervorrufen0 Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist est Verfahren
zur Herstel lung einer neuen Klasse von Iierzglyosidderivatea au schaffen.
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Schliesslich ist es Aufgabe der Erfindung, Arzneipräparate zur oralen
und parenteralen Applikation zu schaffen, die mindestens ein Herzglykosidderivat
der Erfindung als Wirkstoff enthalten.
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Weitere Aufgaben gehen aus der nachstehenden Beschreibung hervor Die
neuen Herzglykosidderivate der Erfindung haben die allge meine Formel 1
In der allgemeinen Formel I bedeutet R die Formylgruppe (OHO; Genin-Strophanthidin)
oder die Methylolgruppe (CH20H),
aeninw Strophanthidol)0 Der Zuckerrest
leitet sich von der Digitoxose ab.
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R1 und R2 können gleich oder verschieden sein und ein Wasseratoffatoe
oder einen gesättigten oder olefinisch ungesättigten, unverzweigten oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylalkylrest alt 1 bis 4
Kohlenstoffatomen in Alkylrest, der im aliphatischen Teil auch olefinisch ungesättigt
oder verzweigt sein kann oder einen Phenylrest bedeuten, der gegebenenfalls durch
einen bis drei Alkyl- oder Alioxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nethylondioxygruppe
substituiert ist, oder R1 und R2 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, au das
sie gebunden sind, einen cycloaliphatischon itest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen
ii Ring, der gegebenenfalle durch einen oder zwei Alkyl- oder Cycloalkylreste mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
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Es ist ersichtlich, dass es sich bei den neuen Herzglykosidderivaten
der allgemeinen Formel I um cyclische Acetale oder Ketale handelt, wobei sich der
Rest R1-C-R2 von einem Aldehyd oder Keton der nachstehend angegebenen allgemeinen
Formel IV ableitet Spezielle Beispiele fur bevorzugte Herzglykosidderivate der Erfindung
sind Aceton-helveticosid, Benzaldehyd-helveticosid, Acetonphenon-helveticosid, Cyclohexanon-helveticosid,
Zintaldehydhelveticosid, Crotonaldehyd-helveticosid, Methyl-n-propylketonhelveticosid,
Di-n-propylketon-helveticosid, Cycloheptanonhelvetioosid und 4-Methylcyclohexanon-helveticosid
und die entsprechenden Helveticosolderivate (R = CH2OH).
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Die vorstehend und in den Beispielen genannten Namen der Hersglykosidderivate
der Erfindung wurden aus GrUnden der Übersichtlichkeit gewählt; sie stehen nicht
im Einklang mit der IUPAC-Nomenklatur. So müsste z.B. Aceton-helveticosid gemäss
der IUPAC-Nomenklatur heissen 3',4'-Isopropyliden-helveticosid.
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Die Erfindung betrifft ferner Verfahren nur Herstellung der neuen
Herzglycosidderivate der allgemeinen Formel I. Geaäse einer Ausführungsform des
Verfahrens der Erfindung (Ausführungsform A) bringt man Helveticosid, d.h. Strophanthidin-digitoxosid,
der Formel II
itt einem Ketal oder Ketal der allgemeinen Formel III
in der R1 und h die obige Bedeutung haben und R3 ein Alkylrest alt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
ist. in Gegenwart eines geeigneten, sauer reagierenden Kondensationsmittels zur
Umsetzung und redudort gegebenenfalls das erhaltene cyclieohe Acetal Oder Ketal
der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe ist, mit einem geeigneten Reduktionsmittel
zum entsprechenden Helveticosolderivat (R = CH2OH).
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Gemäss der zweiten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung (Ausführungsform
B) kondensiert man Helveticosid der Formel II mit dem entsprechenden freien Aldehyd
oder Keton der allgeseinen Formel IV
in der Rlfund R2 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines geeigneten
sauer reagierenden Kondensationamitteils und reduziert gegebenenfalls das erhaltene
cyclische Acetal oder Ketal der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe
ist, mit einem geeigneten Reduktionemittel zum entsprechenden Helveticosolderivat.
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Das in der Ausführungsform A des Verfahrens der Erfindung verwendete
Aoetal oder Ketal leitet sich von dem entsprechenden Aldehyd oder Keton der allgemeinen
Formel IV ab. Als Acetale und Ketale werden vorzugsweise die Methyl oder Äthylacetale
bzw.
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die Methyl- oder Äthylketale verwendet. Die nachstehende Auf-Zählung
der für das Verfahren der Erfindung geeigneten Aldehyde und Ketone gilt sinngemäss
auch fWr die Acetale und Ketale0 Beispiele für aliphatische, gesättigte oder olefinisch
ungesättigte, unverzweigte oder verzweigte Aldehyde sind Formaldehyd, Acetaldehyd,
Propionaldehyd, Butyraldehyd, n-Valeraldehyd, Capronaldehyd Oenanthaldehyd, Caprylaldehyd,
Pelargonaldehyd, Oaprinaldehyd Isobutyraldehyd, Isovaleraldehydg Pivalaldehyd, 2-Methyl-n-valeraldehyd,
2-Äthyl-butyraldehyd, 3,3,5-Trimethylhexanal, 2-Äthylcapronaldehyd und Crotonaldehyd.
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Beispiele fur aromatische Aldehyde sind Benzaldehyd, o-, m- und p-Tolylaldehyd,
Mesitylaldehyd, Cuminaldehyd, 2-, 3- oder 4-Methoxybenzaldehyd, Piperonal, Dimethoxybenzaldehyde,
z.B.
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Veratrumaldehyd und frisiethoxybenzaldehyd Beispiele rEr durch einen
Phenylrest substituierte aliphatisohe, gesättigte oder olefinisoh ungesättigte,
gegebenenfalls in der kette oder im Benzolring substituierte aldehyde sind Phenylacetaldehyd,
Zimtaldehyd, Hydrozimtaldehyd, α-Methylphenylacetaldehyd, p-Methylphenylacetaldehyd,
α-n-Amylzimtaldehyd und ß-(4-Isopropylphenyl)-α-methylpropionaldehyd.
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Beispiele für aliphatische, gesättigte oder olefinisch ungesättigte,
verzweigte oder unverzweigte Ketons sind Aceton, Äthylmethylketon, Diäthylketon,
Methyl-n-propylketon, Isopropylmethylketon, Äthyl-n-propylketon, Butylmethylketon,
Äthylisopropylketon, Isobutylmethylketon, sek.-Butylmethylketon, Pinakolin, Di-n-propylketon,
Äthylbutylketon, n-Amylmethylketon, Isopropylpropylketon, 3-Äthylpentanon-(2), Butylpropylketon,
Äthyl-n-amylketon, Äthyl-isobutylketon, Decylmethylketon, 7-Äthyl-2-methyl-nonanon-(4),
2,6,8-Trimethylnonanon-(4), Din-hexylketon, n-Amyl-n-heptylketon, Butyloctylketon,
Decyläthylketon, Decylpropylketon, Diheptylketon, 6-Methyl-5-heptenon-(2), Propylisoamylketon,
Hexylmethylketon, Isobutylpropylketon, Butylisopropylketon, Äthylisoamylketon, 5-Methylheptanon-(3),
3-Methylheptanon-(2), Dibutylketon, n-Amylpropylketon, Äthylhexylketon, Heptylmethylketon,
n-Amyl-isopropylketon, Diisobutylketon, Isopentylisopropylketon, Di-tert.-butylketon,
Hexylpropylketon, Äthylheptylketon, Methyloctylketon, 3-Methylnonanon-(2), Hexylisopropylketon,
Dipentylketon, Butylhexylketon,
Heptylpropylketon, Äthyloctylketon,
Methylnonylketon, 3-Butylheptanon-(2), Diisopentylketon, Butylheptylketon, Octylpropylketon
und Nonyläthylketon.
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Beispiele für aromatische oder araliphatische, gegebenenfalls substituierte
Ketone sind Acetophenon, 2-, 3- oder 4-Methylacetophenon, 4-tert.-Butylacetophenon,
2,4,5-Trimethylacetophenon, 2,4,6-Trimethylacetophenon, 2-Methoxyacetophenon, 4-Methoxyacetophenon,
2,4-Dimethoxyacetophenon, 2,5-Dimethoxyacetophenon, Propiophenon, 1-, 2-, 3- oder
4-Methylpropiophenon, 4-Methoxypropiophenon, 2,4-Dimethoxypropiophenon, Butyrophenon,
2-, 3-oder 4-Methylbutyrophenon, 4-Methoxybutyrophenon, Valerophenon, Caprophenon,
Isopropylphenylketon, Isopentylphenylketon, Benzylmethylketon, Benzyläthylketon,
Benzylpropylketon, Benzylisopropylketon, Dibenzylketon, Benzophenon, Benzylaceton,
Phenyläthyläthylketon und Phenyläthyl-propylketon.
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Beispiele für cycloaliphatische, unsubstituierte oder substituierte
Ketone sind Cyclopentanon und dessen Alkylderivate, wie 3-Methylcyclopentanon und
3,4-Dimethylcyclopentanon, Cyclohexanon und dessen Alkylderivate, wie 2-, 3- und
4-Methylcyclohexanon, 4-Äthyl und 4-tert.-Butylcyclohexanon, 3,5,5-Trimethylcyclohexanon
(= Dihydroisophoron), Menthon, Cycloheptanon und dessen Alkylderivate, Cyclooctanon,
Cyclononanon, Cyclodecanon, Cyclododecanon, Kampfer und Bicyclo [2,2,1]heptan-1-on
(Norkampfer).
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Als Kondensationsmittel können in den Verfahren der Erfindung Säuren,
wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Kaliumhydrogensulfat, wasserfreie Lewissäuren,
wie Eisen(III)-chlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid-ätherat, oder wasserfreies
Kupfersulfat verwendet
werden0 Für die Umsetzung der freien Aldehyde
oder Ketone mit Helveticosid wird als Kondensationsmittel geschmolzenes wasserfreies
Zinkchlorid oder inabesondere wasserfreies Kupfersulfat bevorzugt. PGr die Umsetzung
der Aoetale oder Ketale der allgemeinen Formel III mit Helveticoaid wird vorzugsweise
ein Kationenaustauscher in der HtPorm verwendet, der im Temperaturbereich der Umsetzung
und unter den Reaktion. bedingungen beständig ist. Als Kationenaustauscher kommen
sowohl anorganische als auch organische Austauscher in Frage. Organische Austausoher
sind bevorzugt. Nach Überführung in die H+-Form durch Behandlung mit einer anorganischen
starken Säure wird der Austauscher mit organ nischen Lösungsmitteln wasserfrei gewaschen
und getrocknet. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vom Austauscher
ab gesaugt. Man vermeidet auf diese Weise eine zusätzliche Neutralisation des Reaktionsgemisches,
die unter Umständen zu nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen fUhren kann. Das Kondensationsmittel
wird in mindestens katalytischen Mengen verwendet.
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Die Verfahrensvariante A alt eine Acetal oder Ketal der allgeseinen
Formel III unter Verwendung eines Kationenaustauschers in der H+-Form ist wegen
der grösseren Anwendungsbreite, der kürzeren Reaktionszeiten, der grösseren Ausbeuten
und der geringeren Bildung von Nebenprodukten besonders bevorzugt.
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Sowohl bei der Ausführungsform A als auch bei der Ausführungsfora
B wird der Aldehyd oder das Keton bzw. das Acetal oder Ketal im Überschuss verwendet
und dient gleichzeitig als Lösungskittel fur das Helveticosid. Ist das Helveticosid
im verwendeten Acetal oder Ketal bzw dem entsprechenden Aldehyd oder Keton schwer
löslich5 8 kann man zusätzlich ein unter den Reaktionsbedingungen
inertes
Lösungsmittel, zoBe einen niederen aliphatisehen Alkohols Dioxan Tetrahydrofuran
oder einen Halogenkofllen-Wasserstoff, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff,
zugeben.
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Zur Vermeidung der hydrolytischen Spaltung zwischen Genin und Zuckerrest
muss die Umsetzung in weitgehend wasserfreiem Medium durchgeftüirt werden Die Verfahren
der Erfindung werden im allgemeinen bei Temperaturen zwischen etwa 15 biß 9OOCa
vorzugsweise bei etwa 40 bis 75°C, durchgeführt. In diesem Temperaturbereich werden
die Nebenreaktionen auf ein Mindestmass beschränkt. Bei Verwendung eines icetals
oder Ketals und im bevorzugten Temperaturbereich liegen die Reaktionszeiten zwischen
etwa 2 und 6 Stunden. Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man am besten anhand einer
dltnnschichtchromatographischen Analyse. Sobald im Dünnschichtchromatogramm kein
Helveticosid mehr nachweisbar ist. wird mit der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches
begonnen.
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Bei Verwendung der freien Aldehyde oder Xetone und aB. geschsolzenem
wasserfreiem Zinkchlorid oder vorzugsweise wasserfreiem Kupfersulfat als Kondensationsmittel
ist die Reaktionszeit gewöhnlich erheblich länger als bei der Verfahrensvariante
A unter Verwendung der Aóetale oder Ketal Sie liegt im allgemeinen zwischen etwa
20 und etwa 200 Stunden, Vorzugsweise werden die Verfahren der erfindung in einer
Inertgas-Atmosphäre, z.B. unter Stickstoff, durchgeführt.
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Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt ja nach dar Art des
verwendeten Kondensationsmittels nach Neutralisation des Kondensationsmittels
oder
nach dem Abfiltrieren des Kondensationsmittels. Überschüssiger Aldehyd oder überschüssiges
Keton bzw.
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überschüssiges Acetal oder Ketal wird unter vermindertem Druck oder
im Hochvakuum bei niedriger Temperatur abdestilliert, um eine Zersetzung des Helveticosidderivates
zu vermeiden, Liegen die Destillationstemperaturen jedoch 50 hoch, dass eine Zersetzung
die Folge wäre, so gibt man das Reaktionsgemisch in aber schüssigen, niedrig siedenden
Petrolätherg wobei das iteaktiona produkt ausfällt. In analoger Weise erhält man
durch Anreiben de Destillationsrückstandea mit Äther, Benzin oder Petroläther oder
durch Fällen des in mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen mischbaren Lösungsmitteln9
wie Chloroform gelösten Destillationsrückstandes mit Petroläther die kristallien
Helveticosidderivate Aus den 8o erhaltenen cyclischen Acetalen oder Ketalen des
Hel veticosids der allgemeinen Formel I, in der R die Formylgruppe bedeutet, kann
man die entsprechenden Helveticosolderivate (R a CH2OH) durch Reduktion herstellen.
Als Reduktionsmittel werden vorzugsweise komplexe Metalihydride mit milder Reduktions
wirkung verwendet, die den Lactonring nicht angreifen insbeson dere Natriumborhydrid.
Man löst das cyclische Acetal oder Ketal in einem mit wasser mischbaren Losungsmittel,
versetzt die Lösung mit Wasser und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumbor
hydrid in Wasser und dem gleichen organischen Lösungsmittel. Den Portgang der Reduktion
verfolgt man durch Dünnschichtchromato graphie. Als wassermiachbare Lösungamittel
eignen sich besonders Dioxan und Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Eteduktion
dampft man lösungsmittel und Wasser unter vermindertem Druck ab und gewicht analog
zu der oben beschriebenen Arbeitswer
se die Helveticosolverbindungen.
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Aus der allgemeinen präparativen organischen Chemie ist die im Verfahren
der Erfindung angewandte Methode A als Umacetalisierung bekannt. Sie wird speziell
zur Acetalisierung bzw. Ketalisierung empfindlicher Carbonylverbindungen benutzt.
Die Verfahrensweise j B ist eine Acetalisierung bzw. Ketalisierung.
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Aus der Zuckerchemie ist die Herstellung von Isopropyldenverbindungen
und Benzylidenverbindungen aus Aceton und Zucker bzw.
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Benzaldehyd und Zucker in Gegenwert von Säuren bekannt. Bei der direkten
Umsetming von Herzglykosiden ait Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Sauren
erhält ien jedoch auch verschiedene Nebenprodukte. Dies ist bei der bekannten Instabilität
von Acetalen und Ketalen in Gegenwart von Wasserstoffionen auch durchaus zu erwarten.
Von C. Mannisch und G. Siewert, Ber. dtsch. chem.
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Ges. 75 (1942), Seite 737, wird die Reaktion von Herzglykosiden mit
Aceton und Mineralsäuren am Beispiel des g-Strophanthins zur Abspaltung des Zuckerrestes
benutzt.
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Die bevorzugte Verfahrensvariante (A) der Erfindung liefert in hoher
Ausbeute einheitliche Produkte. Das Gelingen der Umacetalisierung beim Herzglykosid
Helveticosid ist überraschend, weil neben den 1,2-ständigen Hydroxygruppen im Digitoxoserest
des Moleküls noch verschiedene andere reaktionsfähige Gruppen vorliegen, die unter
den Reaktionsbedingungen entweder bevorzugt oder parallel reagieren könnten. So
könnte in umgekehrter Weise, also in Analogie zur üblichen Anwendung der Umacetalisierung,
die Aldehydgruppe in der 10-Stellung des Steroidgerüstes durch die
Alkoholkomponente
des jeweiligen Acetals oder Ketals acetalisiert werden0 Ferner könnte in gewiseer
Analogie zur genannten Mannich-Siewert-Spaltung gemäss den Bedingungen eine Umacetalisierung
des Zuckers unter Spaltung in enin und Zuckeracetal bgwO Ketal stattfinden0 Ebenfalls
wäre unter den Bedingungen der Reaktion eine Umesterung am Butenolidring des Genins
denkbar, wobei unter Spaltung des acyclischen Acetals bzw. Ketals zum Aldehyd bzw.
Keton die Lacton gruppe aufgespalten und eine Esterbindung gebildet wird, Das im
Verfahren der Erfindung eingesetzte Helveticosid kann z.B. nach dem Verfahren der
deutschen Patentschrift 1 082 007 oder der deutschen Auslegeschrift 1 221 764 gewonnen
werden, Die Acetale bgwO Ketal werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden
Aldehyden oder Ketonen, sOBO durch Umsetzung mit Orthoameisensäureestern, hergestellt.
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Die nach dea vorstehend beschriebenen Verfahren der Erfindung hergestellten
Derivate des Helveticosids und Helveticosols zeigen im Gegensatz zu, den Ausgangsverbindungen,
die nur bei intravenöser Applikation eine sehr starke mit Strophanthin vergleichbare
Wirkung zeigen, überraschenderweise eine hohe enterale Resorptionsquote, so dass
sie als orale Strophanthine zur Therapie' der Herzlnsuffislens eingesetzt werden
können, Die pharmakologische Prüfung der neuen Verbindungen der Erfindung erfolgte
in bekannter Weise an Katzen. 0Ls wurde die tödliche Dos sowohl bei intraduodenaler
als auch bei intravenöser Infusion einer Lö sung des Herzglykosidderivates bestimmt.
Der Quotient aus der intraduodenalen Dosis und der intravenösen Dosis, bezogen auf
die intravenöse Dosis (= 100 %) ergibt die prozentuale Resorptionsquote.
In
Tabelle 1 sind beispielhaft die gefundenen Resorptionsquoten für einige der Verbindungen
der Erfindung aufgeführt, Tabelle 1 Resoptionsquoten von Aldehyd- und Ketonderivaten
des Belveticosids und helveticosols bei Katzen Bespiel Nr0 Verbindung Resorptionsquote,
% 1 a Äceton-helveticosid 30 1 b Aceton-helveticosol 35 2 a Benzaldehyd-helveticosid
80 3 a Aoetophenon-helvetioosid 54 4 a Cyclohexanon-helveticosid 100 8 a Zimtaldehyd-helveticosid
30 17 a Crotonaldehyd-helveticosid 68 18 a Methylpropylketon-heIveticoeid 100 20
a Di-n-propylketon-helveticosid 100 35 a Cycloheptannn-helveticosid 68 37 4-Methylcyclohexanon-helveticosid
65 Die Erfindung betrifft schliesslich Arzneipräparate und ihre Herstellung, die
mindestens eines der Herzglykosidderivate der alle gemeinen Formel I enthalten,
Die Präparate können zur parenterlen oder vorzugsweise zur oralen Applikation nach
üblichen pharmazeutischen Verfahren hergestellt werden. Der Wirkstoffgehalt pro
Dosiseinheit beträgt im allgemeinen etwa 0,2 bis 1 mg. Die Dosis hängt unter anderem
von der Schwere der Krankheit, der Aktivität des jeweils verwendeten cyclischen
Aoetals oder Ketals, dem Alter des Patienten und anderen Faktoren ab. Gewöhnlich
werden orale Darreichungsformen 2-4 mal täglich vom Patienten eingenommen. Für die
orale Darreichungsform können z.B. Tabletten, Pillen, Kapseln oder Dragees verwendet
werden Die oralen Präparate
können auch mit einem magensaftbeständigen
Überzug versehen sein.
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Injektionspräparate, die ein Herzglykosidderivat der Erfindung enthalten,
werden ebenfalls in Ublicher Weise hergestellt. Die Substanzen werden iit Hilfe
von biologisch verträglichen Lösungsvermittlern in eine wässrige Lösung gebracht
und durch basische Stoffe auf einen neutralen bis schwach alkalischen pH-Wert eingestellt.
Die Lösungen werden in Alpullen abgefüllt und in bekannter Weise durch Erhitzen
sterilisiert.
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Die Figur 1 gibt die dünnschichtchromatographischen Analysen der gemäss
Beispiel 1 bis 4 hergestellten Produkte und weiterer Proedukte wider. Die Ausbeuten
betragen zwischen 40 und 80 % der Theorie. Die Untersuchungen wurden auf Kieselgelplatten
durchgeführt. Als Fliessmittel diente ein Gemisch von Petroläther und Äthylacetat
(30 r 70). Die Chromatogramme wurden zit Vanillin-Phosphorsäure-Reagenz bei 120°C
in Trockenschrank entwickelt.
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Einige Chromatogramme zeigen geringfügige Verunreinigungen, z.B.
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Helveticosid und Strophanthidin, auf deren Beseitigung jedoch verzichtet
wurde, da ihr geringer Anteil ohne Einfluss auf die medizinische Verwendung ist.
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In Figur 2 sind beispielhaft einige IR-Absorptionsspektren der neuen
Herzglykosidderivate in Kaliumbromid wiedergegeben.
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Die nachstehenden Beispiele erläutern typische Verfahren der Erfindung
zur Herstellung der Herzglykosidderivate.
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Beispiel 1 a) Aceton - helveticosid 1,5 g Helveticosid werden in 20
ml 2,2-Dimethoxygruppen gegeben und mit 1,5 g eines Kationenaustauschers in der
H+-Form (Lewatt S. 100) versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf 50° C; das Helveticosid
geht in Lösung. Der Reaktionsablauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Kieselgel;
10 * Methanol in Chloroform als Lösungsmittel). Nach einiger Zeit scheiden sich
Kristallc aus der Lösung abc Nach 6 Stunden Reaktionszeit ist kein Helveticosid
mehr nachweisbar. Man saugt den Ionenaustauscher ab.
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Die am Ionenaustauscher anhaftenden Kristalle werden mit wenig warmen
Äthanol gelöst. Die Lösung wird zum Filtrat gegeben und eingedampft. Der Rückstand
wird mit einem Gemisch aus Äther und Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 1 g Aceton-helveticosid
von Fp. 210°C.
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Lacton-Carbonylbande wie 1730 und 1775 cm-1. Aldehyd-Carbonylbande
bei 1703 cm-1, C,C-Doppelbindungsbande bei 1612 cm-1, geminale Methylgruppenbande
bei 1362 und 1372 cm-1.
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C R C32H48P9 (Mgw. 576,7); ber.: 66,6; 8,4; gef.: 66,4 8,0.
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LD100 (Katze, intravenös): 0,16 mg/kg b) Aceton-helvetioosol 1,5 g
Aceton-helveticosid werden in 20 ml 80 %igen wässrigen Dioxan gelöst und tropfenweise
innerhalb 1 Stunde nit einer Ibsung von 0,35 g Natriumbrohydrid in 20 ml 75 einem
Dioxan versetzt.
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Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach lässt sich kein
Aceton-helveticosid mehr nachweisen, Die Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure
auf PH 7 eingestellt und Dioxan wird unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer
abgedampft. Die wässrige Phase wird mehrals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigtem
Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Als Lösungsmittel wird
Chloroform verwendet. Ausbeute 750 mg Aceton-helveticosol vom Fpo 193 bis 1950C,
Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nicht mehr nachweisbar.
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Neben der verstärkten Hydroxylbande im 3500 cm 1 Bereich bleiben die
Lacton-Carbonylbanden und die Doppelbindungen erhalten.
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LD100 (Katze, intravenös): 0,32 mg/kg.
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beispiel 2 a) Benzaldehyd-herveticosid.
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1,5 g Helveticosid werden in 20 ml Benzaldehyddiäthylacetal gelöst
und mit 1,5 g eines Kationenaustauschers in-der H+-Form (Lewatt S. 100) versetzt.
Unter Rühren erwärmt man auf 55°C und verfolgt den Reaktionsablauf dünnschichtchromatographisch.
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Nach etwa 4 Stunden Reaktionszeit ist kein Helveticosid mehr nachweisbar.
Man saugt den lonenaustauscher ab und deatilliert aus dem Filtrat im wasserstrahlvakuum
im Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Petroläther
angerieben.
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Ausbeute 950 mg Benzaldehyd-helvetioosid vom Fpo 90°C(Zersetzung).
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IR-Banden: Aromatische Banden bei 3030, 3050, 685 und 755 cm-1 Lacton-Carbonylbande
bei 1740 und 1775 cm-1. Aldehyd-Carbonylbande
bei 1719 cm-1, C,C-Doppelbindungsbande
bei 1618 cm-1.
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# max 207 mµ (in CH3OH) C 1 C36H48O9: ber.: 68,2; 8,5; gef.: 69,2;
8,5.
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LD100 (Katze, intravenös): 1,44 mg/kg.
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b) Benzaldehyd-helveticosol 1,5 g Benzaldehyd-helveticosid werden
in 20 ml 80 %igem wässrigem Dioxan gelöst und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit
einer Lösung von 0,35 g Natriumborhydrid in 20 ml 75 %-igem Dioxan versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach lässt sich kein Benzaldehyd-helveticosid
mehr nachweisen. Die lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt
und Dioxan wird unter verminderten Druck im Rotationsverdampfer abgedampft.
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Die wässrige Phase wird mehrmals in Chloroform extrahiert0 Die vereinigten
Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Ausbeute 750 mg Benzaldehydhelveticosol.
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Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nicht mehr nachweisbar. Neben
der verstärkten Hydroxybande im 3500 cm-1 Bereich bleiben die Lacton-Carbonylbanden
und die Doppelbindungsgruppe erhalten.
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Beispiel 3 a) Acetophenon -helveticosid 1,5 g Helveticosid werden
in 20 ml Acetonphenondiäthylketal gelöst und mit 1,5 g eines Kationenauschers in
der H+-Form (Lewatit S. 100) versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf 55°C und verfolgt
den Reaktionsablauf dünnschichtchromatographisch
(Kieselgel, 10
% Mthanol in Chloroform als Laufmittel). Nach etwa 4 Stunden Reaktionszeit ist kein
Helveticosid mehr nachweis bar. Man saugt den Ionenaustauscher ab und destilliert
aus dem Filtrat im Wasserstrahlvakuum im Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab.
Der Rückstand wird mit Petrolähter angerieben. Ausbeute 950 mg Acetophenon - helveticosid
vom Fp. 1260C (Zersetzung).
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Lacton-Carbonylbande bei 1740 und 1776 cm-1, Aldehyd-Carbonylbande
bei 1713 cm-1.
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LD100 (Katze, intravenös): 0,71 mg/kg.
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b) Acetophenon-helveticosol 1,5 g Acetophenon-helveticosid werden
in 20 ml 8O %igem wässrigem Dioxan gelöst und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit
einer Lösung von 0935 g Natriumborhydrid in 20 ml 75 %igem Dioxan versetzt.
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Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach lässt sioh kein
Acetophenon-helv.ticosid Mehr nachweisen. Die Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure
auf pH 7 eingestellt und Dioxan wird unter vermindertem Druck ii Rotationsverdampfer
abgedampft0 Die wässrige Phase wird mehrmals mit Chloroform extrahiert.
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Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsultat
getrocknet und eingedampft. Der Rtickatand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt
Als Lösungsmittel wird Chloroform verwendet. Ausbeute 750 mg Acetophenon-helveticosol.
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Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nicht mehr nachweisbar. Neben
der verstärkten Hydroxylbande in 3500 cm-1 Bereich bleiben die Lacton-Carbonylbanden
und die Koppelbindungsbande erhalten.
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Beispiel 4 a) Cyclohexanon-helveticosid 1,5 g Helveticosid werden
in 20 ml Cyclohexanondiäthylketal gelöst und mit 1.5 g eines Kationsaustauschers
in der R+-Form (Lewatit S 100) versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf 55°C und verfolgt
den Reaktionsablauf dünnschichtchromatographisch. Nach etwa 4 Stunden Reaktionszeit
ist kein Helveticosid mehr nachweisbar. Man saugt den Ionenaustauscher ab und destilliert
aus dem Filtrat im Wasserstrahlvakuum im Rotationsverdampfer des Lösungsmittel ab.
Der Rückstand wird mit Petroläther angerieben0 Ausbeute 850 mg Cyclohexanon-helveticosid
vom Fp. 89 bis 92°C.
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IR-Banden: Abnahme desr Hydroxylbande bei 3500 cm-1 Zunahme der CH2-Bande
bei 2925 und 1447 cm 1 im Vergleich zu den Carbonylbandenintensitäten. Lacton-Carbonylbande
bei 1740 und 1776 cm-1, Aldehyd-Carbonylbande bei 1710 cm-1, C,C-Doppelbindungsbande
bei 1620 cm-1.
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C H C35H52O9; ber.: 68,2; 8,5; gef.: 69,2; 8,5.
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b) Cyclohexanon-helveticosol 1,5 g Cyclohexanon-helveticosid werden
in 20 ml 80 %igem wässrigem Dioxan gelöst und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit
einer Lösung von 0,35 g Natriumborhydrid in 20 ml 75 %igem Dioxan versetzt. Das
Reaktiosngemisch wird 1 Stunde gerührt, danach lässt sich kein Cyclohexanon-helveticosid
mehr nachweisen. Die Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure auf PH 7 eingestellt
und Dioxan wird unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer abgedampft.
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Die wässrige Phase wird mehrmals mit Chloroform extrahiert Die
vereinigen
Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampfte
Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographisch gereinigt. Als Lösungsmittel wird
Chloroform verwendete Ausbeute 750 mg Cyclohexanon-helveticosol.
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Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nich mehr nachweisbar.
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Neben der verstärkten Hydroxylbande im 3500 cm-1 Bereich bleiben die
Lacton-Carbonyibanden und die Doppelbindungsbande erhalten.
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In gleicher Welse wie in den Beispielen 1 a bis 4 a beschrieben wurden
die in der Tabelle II aufgeführten Helveticosid-derivate durch Umsetzung von Helveticosid
mit den entsprechenden Acetalen oder Ketalen hergestellt.
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Durch Reduktion der erhaltenen Helveticosid-derivate mit Natriumborhydrid
gemäss Beispiel 1 b bis 4 b werden die entsprechenden Helveticosol-derivate erhalten
Tabelle II Beispiel Helveticosid- bzw. Helveticosol- LD100 Katze derivat mg/kg,
i.v.
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5 p-Methylbenzaldehyd-helveticosid -6 p-Methoxybenzaldehyd-helveticosid
-7 Phenylacetaldehyd-helveticosid -8 a Zimtaldehyd-helveticosid 0,37 8 b Zimtaldehyd-helveticosol
9 α-Amylzimtaldehyd-helveticosid -10 Acetaldehyd-helveticosid 11 Butyraldehyd-helveticosid
-12 a Capronalaehyd-helvetieoaid , 12 b oabronaldehyd-helveticosol 13 Caprylaldehyd-helveticosid
-14 Caprinaldehyd-helveticosid -15 2-Äthylbutylraldehyd-helveticosid -
Beispiel
Helveticosid- bzw. Helveticosol LD100 Katze derivat mg/kg, i.v.
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16 Pivalaldehyd-helveticosid -17 a Crotonaldehyd-helveticosid 0,36
17 b Crotonaldehyd-helveticosol -18 a Methylpropylketon-helveticosid 0,86 18 b Methylpropylketon-helveticosol
-19 Diäthylketon-helveticosid -20 a Di-n-propylketon-helveticosid 1948 20 b DiwnrpropylketonZhelveticosol
21 Butyläthylketon-helveticosid -22 Methylpentylketon-helveticosid -23 Diphenylketon-helveticosid
-24 Methylisopropylketon-helveticosid -25 Methylisobutylketon-helveticosid -26 Methyl-1-äthylpropylketon-helveticosid
-27 Äthyl-2-methylbutylketon-helveticosid -28 Äthyl-3-methylbutylketon-helveticosid
-29 Pinakolin-helveticosid -30 a Hexen-1-on-5-helveticosid -30 b Iiexen-l-on-5-helveticosol
31 Propiophenon-helveticosid 32 Äthylbenzylketon-helveticosid -33 a Benzylaceton-helveticosid
-33 b Benzylaceton-helveticosol 34 Cyclopentanon-helveticosid -35 a Cyoloheptanon-helvetioQsid
0986 35 b Cycloheptanon-helveticosid -36 Cyclododekanon-helveticosid -37 4-Methylcyclohexanon-helveticosid
1,02 38 2-Methylcyclohexanon-helveticosid -39 Dihydroisophoron-helveticosid -40
Menthon-helveticosid -41 2-Butylcyclohexanon-helveticosid -42 2-Cyclohexylcyclohexanon-helveticosid
-43 (+)-Kampfer-helveticosid -
In den Beispielen 43 und 44 wird
die Herstellung von Arzneipräparaten erläutert.
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Beispiel 43 Zur Herstellung eines Injektionspräparates werden folgende
Be standteile in den angegebenen Mengen miteinander vermischt: 19 2-Propylenglykol
187,5 ml 10-3 molare wässrige Triäthanolamin- 62,5 ml lösung Cyclohexanon-helveticosid
62,5 mg 1 ml dieser Lösung enthalten etwa 0,25 mg Cyclohexanon-helvetioosid. Der
pH-Wert der Lösung beträgt etwa 7,3O Die Lösung wird in 1 ml fassende Glasampullen
abgefüllt und durch 1-stündiges Erhitzen auf 110°C sterilisiert.
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Beispiel 44 Zur Herstellung von 10 000 Drageekernen mit einem Wirkstoffgehalt
von 0,25 mg Cyclohexanon-helveticosid und einem Gewicht von 70 Ig werden folgende
Verbindungen verwendet) Bestandteile Gramm Milohzucker 350g0 Maisstärke 270,0 hochdisperse
Kieselsäure (AerosilR) 35,0 lösliche Stärke 35,0 Magnesiumstearat 7,5 Cyclohexynon-helveticosid
2,5 i.g.700,0 g Kernmasse.
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Der Wirkstoff wird zunächst mit einem geringen Teil der Maisstärke
durch Verreiben vermischt, dann werden nach und nach unter intensiver Vermischung
in kleinen Portionen erst die übrige Maisstärke, dann der Milchzucker hinzu gegeben.
Anschliessend
werden Arrosil, lösliche Stärke und Magnesiumstearat
zugemischt.
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Nach dem Sieben durch ein Sieb mit 0,25 am Maschenweite wird eine
weitere Stunde in einem Mischer vermischt. Danach wird die Masse brikettiert, granuliert
und das Granulat zu Drageekernen von 70 mg verpresst.
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Die entstaubten Drageekerne werden mit 40 Schichten geeignetem magenresistenten,
handelsüblichen Kunststoff unter Zusatz von Magnesiumstearat und vorherigem Andecken
mit Andecksirup und Talkum beschichtet und getrocknet. Danach wird mit Andecksirup,
Talkpaste und Glättesirup bis su einem Gesamtgewicht von 120 mg dragiert und routinemässig
polierte