DE2350392C2 - Aromatische Cardenolid-Acetale, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

20

OH

in welcher einer der Reste Ri und R₂ ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder einen Acylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen und Z einen Phenyl-, Chlorphenyl- oder Methylendioxyphenylrest darstellt, wobei die Reste Ri und R₂ zusammen auch einen Isopropyliden- oder einen Alkoxymethylenrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten können.

2. 30-[(3'-O-MethyI-0-D-digitoxosyl)-oxy]-14-hydroxy-5,19-benzylidendioxy-5^,14^-card-20(22)-eno- lid.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

in welcher Ri und R2 die oben genannte Bedeutung

haben in an sich bekannter Weise mit einem Überschuß eines Dialkylacetalsder allgemeinen Formel III

Z-CH-(OR₃)2 (II!)

in welcher Rj einen niederen Alkylrest darstellt und Z die obengenannte Bedeutung hat,
in Gegenwart einer als Katalysator wirkenden Säure bei Temperaturen zwischen — 15°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt. 4. Arzneimittel mit cardioaktiver Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue Cardenolid-Acetale der allgemeinen Formel I

CH₃

Ri-O

R₁-O

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in welcher einer der Reste Ri und R₂ ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder einen Acylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen und Z einen Phenyl-, Chlorphenyl- oder Methylendioxyphenylrest darstellt, wobei die Reste Ri und R₂ zusammen auch einen Isopropyliden- oder einen Alkoxymclhylenrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten können,

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

in welcher einer der Reste Ri und R₂ ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder einen Acylrest mit 1 —4 Kohlenstoffatomen und Z einen Phenyl-, Chlorphenyl- oder

Methylendioxyphsnylrest darstellt, wobei die Reste Ri

und R₂ zusammen auch einen Isopropyliden- oder einen

Alfcoxymeihylenrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen

bedeuten können.

Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel

mit einem Gehalt an Verbindungen der Formel I.

In der Therapie der Herzinsuffizienz nehmen die Cardenolidglykoside einen festen Platz ein. Obwohl die einzelnen Glykoside zum Teil erhebliche Unterschiede

zeigen, beispielsweise hinsichtlich ihrer Resorbierbarkeit, Schnelligkeit des Wirkungseintritts und Abklingquoten, ist ihnen allen eine ziemlich geringe therapeutische Breite gemeinsam; d. h. die therapeutischen Dosen liegen nahe den toxischen Dosen. Die Folge davon ist, daß bei ungenauer Dosierung, Überdosierung oder bei herabgesetzter Glykosidtoleranz immer wieder schwere Vergiftungen auftreten. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Herzglykoside mit erhöhter therapeutischer Sicherheit bereitzustellen.

Aus der DE-OS 21 06 386 ist zwar bekannt, daß S/UiMsopropyliden-cardenolid-acetale sich durch eine besonders gute enterale Wirksamkeit auszeichen, jedoch war trotz gewisser Fortschritte gegenüber den länger bekannten Herzglykosiden das Problem der geringen therapeutischen Breite durch die Bereitstellung der genannten Verbindungen noch nicht befriedigend gelöst.

Es wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I nicht nur eine hervorragende enterale Wirksamkeit besitzen, sondern daß durch die Einführung einer aromatischen Acetai-Gruppierung in das Genin überraschend die therapeutische Breite wesentlich erhöht wird. Damit stehen für die Therapie der Herzinsuffizienz enteral hochwirksame Arzneimittel zur Verfugung, die sich durch eine besonders hohe therapeutische Sicherheit auszeichnen. Die erfindungsgemäßen Substanzen besitzen darüber hinaus eine gute chemische Stabilität, so daß sie auch in dieser Hinsicht einen Fortschritt gegenüber dem Stand der Technik darstellen.

Bevorzugt ist die Vc bindung des Beispiels 1.

Das Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen FHII

CH

Ri-O

OH

in welcher Ri und R₂ die oben genannte Bedeutung haben

in an sich bekannter Weise mit einem Überschuß eines

Dialkylacetats der allgemeinen Formel III

Z-CH-(ORj)2 (III)

in welcher Rj einen niederen Alkylrest darstellt und Z die obengenannte Bedeutung hat,
in Gegenwart einer als Katalysator wirkenden Säure bei Temperaturen zwischen — 15°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt.

Vorzugsweise wird in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur gearbeitet.

Als inerte Lösungsmittel werden vorzugsweise aprotische Lösungsmittel wie Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid verwendet Als Reaktionsmedium sind aber auch die den jeweils eingesetzten Acetalen entsprechenden Aldehyde geeignet.

Als saure Katalysatoren sind anorganische oder starke organische Säuren geeignet wie beispielsweise ätherischer Chlorwasserstoff, konzentrierte Schwefelsäure, 70%ige Perchlorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Sulfonsäuren in Form von lonenaustauscherharzen. Als solche kommen sulfonierte Polystyrolharze in der H+-Form in Frage. Die Konzentration an Säure ist so niedrig zu halten, daß eine Elirnlnierung der C-14-ständigen Hydroxylgruppe und/ oder -i'ne Abspaltung eines gegebenenfalls vorhandenen säureempfindlichen Restes Ri, speziell eines 2'-Deoxyglykosylrestes, vermieden werden. Zweckmäßigerweise arbeitet man bei einer Säurekonzentration von 0,1 bis 0,5%. Insbesondere verwendet man p-ToluoIsuIfonsäure in einer Konzentration von 1 bis 10%, bezogen auf das eingesetzte Steroid.

Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in üblicher Weise durch Neutralisation mit beispielsweise wäßriger Natriumbikarbonat- oder Natriumkarbonat-Lösung und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel. Nach Trocknen werden Lösungsmittel und überschüssiges Acetal in; Vakuum abgedampft. Die Verfahrensprodukte können entweder durch Chromatographie, beispielsweise an Kieselgel oder Aluminiumoxid, und/oder Kristallisation isoliert werden.

Bei der Acetalisierung entsteht am Kohlenstoffatom der Aldehydfunktion ein neues Asymmetriezentrum. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können somit in Form ihrer Diastereomeren als auch in Form von Diastereomerengemischen vorliegen.

Da im Zuckerrest zwei benachbarte Hydroxylreste in Cis-Stellung vorliegen, werden diese, falls gewünscht, in an sich bekannter Weise vorübergehend ^isskierL Man geht beispielsweise von entsprechenden O-Acetylverbindungen aus und spaltet die Acetylgruppen nach der Acetalisierung basisch, beispielsweise mit methanolischem Ammoniak ab.

Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen I können gegebenenfalls nachträglich nach an sich bekannten Methoden alkyliert oder acyliert werden mit der Maßgabe, daß hei den Operationen keine sauren Reaktionsbedingungen auftreten, die zur Hydrolyse der Acetalgruppierung führen könnten. Andererseits könien, wie bereits erwähnt, gegebenenfalls vorhandene Acylreste durch Behandeln mit methanolischem Ammoniak oder meihanolisch-wäßriger Kaliumbikarbonat-Lösung abgespalten werden.

Die Verfahrensprodukte weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere üben sie auf den Herzmuskel verschiedener Säugetierarten eine positiv-inotrope Wirkung bei großer therapeutischer Breite aus.

Die positiv-inotrope Wirkung wurde am Meerschweinchenvorhofpriparat (vgl, K, Greef et al,: Probleme der klinischen Prüfung herzwirksamer Glykoside, Darmstadt 1968, S. 200 ff) bestimmt. Kontraktionsamplitude und Schlagfrequenz wurden mittels Deh- nungs-Meßstreifen auf einem Direktschreiber aufgezeichnet. Die Prüfsubstanz wurde durch eine Infusionspumpe mit gleicher Geschwindigkeit in das Bad infundiert. Als Maß für die therapeutische Breite kann

der therapeutische index Κ(ΐη Mol/l) gelten, der nach

berechnet wird, wobei C₁ die Konzentration bei Beginn der Zunahme der Kontraktionsamplitude und C₂ die Konzentration bei Einsetzen der Amplitudenabnahme bedeuten.

Wie aus Tabelle I hervorgeht, ergibt sich z. B. für Benzylidencymarol gegenüber den bekannten Herzglykosiden eine Erhöhung des therapeutischen Index V um das 4,5—7fache.

Tabelle I Vergleich der therapeutischen Indices V

Substanz

V[MZi]

5,19-Benzyüdencymarol	4.46 · ΙΟ-« (= Vo)	1
Cymarol	6.44 ■ ΙΟ-'	6.9
Convallatoxin	655 · ΙΟ-'	6.4
Digitoxin	7.89 · 10-'	5.7
Digoxin	1.00 · 10-6	4.5

Im Tierversuch wurde außerdem der therapeutische Index der Verbindungen des Beispiels 1 der vorliegenden Patentanmeldung (Verbindung A) sowie des Beispiels 1 der DE-OS 21 06 386 (Verbindung B) bezogen auf Cymarol (= 1) ermittelt.

Der therapeutische Index kann als Maß für die therapeutische Breite gelten. Da die bekannten Herzglykoside nur eine geringe therapeutische Breite aufweisen und demzufolge die Gefahr einer Intoxikation schon bei geringer Überdosierung besteht, bedeutet eine Erhöhung des therapeutischen Index eine erhebli-" ehe Verbesserung der Sicherheit der Glykosidtherapie.

Tabelle

Verbindung Relativer therapeutischer Index bezogen auf
Cymarol (= 1)

Methylcellulose, Talkum, hoch-disperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.

Die Dosierung der erfindungsgemäß hergestellten Arzneimittel richtet sich nach dem Schweregrad des Krankheitsfalles und dem individuellen Glykosidbedarf. Für eine einmalige Dosis werde« 0,1 bis 1,0 mg Wirkstoff empfohlen.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Herstellungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern. Die IR-, UV- und PMR-Spektren stehen mit den angenommenen Strukturen im Einklang.

Beispiel 1
5,19-BenzyIiden-cymarol

300 mg Cymarol werden in IC ;nl Dioxan gelöst und bei Raumtemperatur mit 1 m! Be:iz?!dehyd-diäthy!acetal sowie 15 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat versetzt Man läßt 10 Minuten rühren, neutralisiert mit 5%iger wäßriger Natriumbikarbonat-Lösung und extrahier» erschöpfend mit Chloroform. Nach üblicher Aufarbeitung wird das Rohprodukt an 10 g Kieselgel chromatographisch gereinigt Man erhält 5,19-Benzyliden-cymarol als dünnschicht-chromatographisch einheitliche, weiße Substanz, die aus Benzol/Hexan umgefällt wird. Ausbeute 236 mg.Schmp.: 150-155⁰C

C37H50O9 ■ 1/4 H₂O (6433)

Ben: C 69,09 H 7,91 O 22,80%
Gef.: C 69,09 H 7,81 O 22,95%

BeispieI2

5,19-PiperonyIiden-cymarol
In analoger Weise wie in Beispiel 1

A
B

6.86
3,60

Wie aus der Tabelle ersichtlich, ist der therapeutische Index der Verbindung A erheblich besser als der Index der Verbindung B.

Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler, Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z. B.Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid/ zur Viskositätsregulierung.

Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit,

beschrieben,

erhält man aus 550 mg Cymarol und 2 ml Piperonaldiäthylacetal 410 mg Piperonyliilen-cymarol als weißes, dünnsehicht-chromatographisch homogenes Pulver. Schmp.: 153-156°C(Chloroform-Petroläther)

C₃₈Hs₀O,, · 1/2 H₂O(691^)
Ber.: C 65,98 H 7,43 O 26,58%
Gef.: C 65,88 H 7,45 O 26,84%

Beispiel 3
5,19-p-Chlorbenzyliden-cymarol

Aus 550 mg Cymarol und 2 ml p-Chlorbenzaldehyddiäthylacetal erhält man analog Beispiel 1 582 mg S.ig-p-Chlorbeczylidencymarol als amorphes, einheitliches Pulver. Schmp. 148-155° C (Chlorof orm/Pentan)

C37H49CIO9 · 1/2 H₂O (682,260)
Ber.: C 65,15 H 739 Cl 5,20 O 22,27%
Gef.: C 65,22 H 7,19 Cl 5,07 0 22,48%

Claims (1)

1. Patentansprüche:
   l.Cardenolid-Acetale der allgemeinen Formel I

   CH₃

   R₁-O

   R₁-O

   15