DE1793685B2 - Helveticosidderivate - Google Patents

Description

Herzglykoside, die sich vom Genin k-Strophanthidin bzw. Strophanthidol ableiten, z. B. Convallatoxin, Convailatoxol, k-Strophanthin, Cymarin, Cymarol, Helveticosid und Helveticosol, haben auf Grund ihrer besonderen Wirksamkeit und Wirkungseigenschaften eine besondere Bedeutung für die Herz-

therapie. Die Anwendung bleibt aber im wesentlichen auf die Injektion beschränkt, da diese Glykoside nur zu einem geringen Teil aus dem Magen-Darm-Kanal resorbiert werden. Die Resorptionsquoten z. B. von Helveticosid und Cymarin liegen bei O bzw. 20 bis

30%. Deshalb haben diese Verbindungen bei enteraler Applikation eine therapeutisch ungenügende Wirksamkeit.

Es wurden zahlreiche Versuche unternommen, um besser resorbierbare Herzglykoside vom Strophanthidintyp zu finden oder durch chemische Veränderungen der Moleküle, z. B. durch Acylierung von Hydroxylgruppen, die resorptiven Eigenschaften zu verbessern. Bis jetzt ist aber noch kein Glykosidderivat vom Strophanthidintyp bekanntgeworden, das den gesuchten therapeutischen Eigenschaften

gerecht geworden wäre (vgl. Arzneimittelforschung, Bd. 13 [1963], S. 142 bis 149 und niederländische Oflenlegungsschiift 6702085).

Aufgabe der Erfindung ist es, eine neue Klasse von Herzglykosidderivaten zu schaffen, die aus dem Magen-Darm-Kanal sehr gut resorbierbar sind und nur geringe Nebenwirkungen zeigen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind Helveticosidderivate der allgemeinen Formel I

CH,

in der R die Aldehydgruppe (CHO; Genin = Stro- Es ist ersichtlich, daß es sich bei den neuen Herzphanthidin) oder die Methylolgruppe (CH₂OH; Genin 6o glykosidderivaten der allgemeinen Formell um = Strophanthidol) bedeutet, der Zuckerrest sich von cyclische Ketale handelt, wobei sich der Rest der Digitoxose ableitet, R₁ einen gesättigten, unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Koh- ι

lenstoffatomen und R₂ einen Phenylalkylrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch bis zu 3 Methyloder bis zu 2 Methoxygruppen substituiert ist, be-R₁-C-R₂

von einem Keton der nachstehend angegebenen

allgemeinen Formel IV

R,

C = O

(IV)

ableitet, in der R, und R₂ die obige Bedeutung haben.

CH,

/ \
HO-CH CH-O

I I

HO-CH O

\ /
CH

CH₃

mit einem Überschuß eines Ketals der allgemeinen Formel III

Die in den Beispielen genannten Namen der Herzglykosidderivate der Erfindung wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit gewählt; sie stehen nicht im Einklang mit der IUPAC-Nomenklatur.
Die Helveticosidderivate der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen von Helveticosid, d. h. Strophanthidin-digitoxosid der Formel II

₁
C

OR₃

(Π1)

R,

OR₃

in der R₁ und R₂ die cbige Bedeutung haben und R₃ einen niederen Alkylrest bedeutet, in Gegenwart eines sauer reagierenden Kondensationsmittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines inertes Lösungsmittels bei Temperaturen von 15 bis 90⁰C und gegebenenfalls anschließende Reduktion des erhaltenen cyclischen Ketals der allgemeinen Formel I, in der R die Aldehydgruppe ist, zum entsprechenden HeI-veticosolderivat (R = CH₂OH) hergestellt werden.

Als Ketale werden vorzugsweise die Methyl- oder Äthylketale verwendet.

Beispiele für aromatische oder araliphatische, gegebenenfalls substituierte Ketone, die in Form ihrer Ketale verwendet werden, sind Acetophenon, 2-, 3- oder 4-Methylacetophenon, 4-tert.-Butylacetophenon, 2,4,5 - Trimethylacetophenon, 2,4,6 - Trimethylacetophenon, 2 - Methoxyacetophenon, 4-Methoxyacetophenon, 2,4 - Dimethoxyacetophenon, 2,5 - Dimethoxyacetophenon, Propiophenon, 1-, 2-, 3- oder 4 - Methylpropiophenon, 4 - Methoxypropiophenon, 2,4-Dimethoxypropiophenon, Butyrophenon, 2-, 3- oder 4 - Methylbutyrophenon, 4 - Methoxybutyrophenon, Valerophenon, Caprophenon, Isopropylphenylketon, Isopentylphenylketon, Benzylmethylketon, Benzyläthylketon, Benzylpropylketon, Benzylisopropylketon, Benzylaceton, Phenyläthyläthylketon und Phenyläthyl-propylketon.

Als Kondensationsmittel können Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Kaüumhydrogensulfat, wasserfreie Lewissäuren, wie Eisen(IH)-chlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluorid-ätherat, oder wasserfreies Kupfersulfat verwendet werden. Für die Umsetzung der Ketale der allgemeinen Formel III mit Helveticosid wird vorzugsweise ein Kationenaustauscher in der H⁺-Form verwendet, der im Temperaturbereich der Umsetzung und unter den Reaktionsbedingungen

beständig ist. Als Kationenaustauscher kommen sowohl anorganische als auch organische Austauscher in Frage. Organische Austauscher sind bevorzugt. Nach überführung in die H⁺-Form durch Behandlung mit einer anorganischen starken Säure wird der Austauscher mit organischen Lösungsmitteln wasserfrei gewaschen und getrocknet. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch vom Austauscher abgesaugt. Man vermeidet auf diese Weise eine zusätzliche Neutralisation des Reaktionsgemisches, die unter Umständen zu nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen führen kann. Das Kondensationsmittel wird in den erforderlichen katalytischen Mengen verwendet.

Das Verfahren mit einem Ketal der allgemeinen Formel III unter Verwendung eines Kationenaustauschers in der H⁺-Form ist wegen der größeren Anwendungsbreite, der kürzeren Reaktionszeiten, der größeren Ausbeuten und der geringeren Bildung von Nebenprodukten besonders bevorzugt.

Das Ketal wird im Überschuß verwendet und dient gegebenenfalls gleichzeitig als Lösungsmittel für das Helveticosid. Ist das Helveticosid im verwendeten Ketal schwer löslich, so kann man zusätzlich ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, z. B. einen niederen aliphatischen Alkohol, Dioxan oder Tetrahydrofuran zugeben. Ähnliches gilt für den Fall, daß das Ketal selbst in festem Zustand vorliegt. Das Verfahren wird bei Temperaturen von 15 bis 90⁰C, vorzugsweise bei etwa 40 bis 75° C, durchgeführt. In diesem Temperaturbereich werden die

Nebenreaktionen auf ein Mindestmaß beschränkt. Im bevorzugten Temperaturbereich liegen die Reaktionszeiten zwischen etwa 2 und 6 Stunden. Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man am besten an Hand einer dünnschichtchromatographischen Analyse. Sobald im Dünnschichtchromatogramm kein Helveticosid mehr nachweisbar ist, wird mit der Aufarbeitung des Reaklionsgemisches begonnen.

Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt je nach der Art des verwendeten Kondensationsmittels

nach Neutralisation des Kondensationsmittels oder nach dem Abfiltrieren des Kondensationsmittels, überschüssiges Ketal wird unter vermindertem Druck oder im Hochvakuum bei niedriger Temperatur ab-

destilliert, um eine Zersetzung des Helveticosidderivates zu vermeiden. Liegen die Destillationstemperaturen jedoch so hoch, daß eine Zersetzung die Folge wäre, so gibt man das Reaktionsgemisch in überschüssigen, niedrigsiedenden Petroläther, wobei das Reaktionsprodukt ausfällt. In analoger Weise erhält man <iurch Anreiben des Destillationsrückstandes mit Äther, Benzin oder Petroläther oder durch Fällen des in mit aliphatischen Kohlenwasserstoffen mischbaren Lösungsmitteln, wie Chloroform, gelösten Destillationsrückstandes mit Petroläther die kristallinen Helveticosidderivate. Man kann das Reaktionsprodukt auch mit Petroläther verdünnt an Kieselgel chromatographisch vom nichtumgesetzten Ketal abtrennen und schließlich das Herzglykosidderivat eluieren.

Aus den so erhaltenen cyclischen Ketalen des Helveticosids der allgemeinen Formel I, in der R die Aldehydgruppe bedeutet, kann man die entsprechenden Helveticosolderivate (R = CH₂OH) durch Reduktion herstellen. Man löst das cyclische Ketal in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, versetzt die Lösung mit Wasser und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumborhydrid in Wasser und dem gleichen organischen Lösungsmittel. Den Fortgang der Reduktion verfolgt man durch Dünnschichtchromatographie. Als wassermischbare Lösungsmittel eignen sich besonders Dioxan und Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Reduktion destilliert man Lösungsmittel und Wasser unter vermindertem Druck ab und gewinnt analog zu der oben beschriebenen Arbeitsweise die Helveticosolverbindungen.

Das eingesetzte Helveticosid kann z. B. nach dem Verfahren der DT-PS 10 82 007 oder der DT-AS 12 21 764 gewonnen werden. Die Ketale werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden Ketonen, z. B. durch Umsetzung mit Orthoameisensäureestern, hergestellt.

Die neuen Herzglykosidderivate zeigen im Gegensatz zu den Ausgangsverbindungen, die nur bei intravenöser Applikation eine dem Strophanthin vergleichbare Wirkung zeigen, überraschenderweise eine hohe enterale Resorptionsquote, so daß sie oral zur Therapie der Herzinsuffizienz eingesetzt werden können. Die pharmakologische Prüfung der neuen Verbindungen erfolgte in bekannter Weise an Katzen durch Bestimmung der tödlichen Dosis bei intravenöser Infusion. Die enteralen Resorptionsquoten wurden aus dem Verhältnis der Letaldosen bei intraduodenaler Infusion zu den Letaldosen bei intravenöser Infusion errechnet bzw. durch intravenöse Auftitration nach intraduodenaler Vorgabe bestimmt.

Tabelle I zeigt an einigen Beispielen die hohe Wirksamkeit und hohe Resorptionsquote der neuen Verbindungen.

Tabelle 1

Carbonyl komponente des	i.v. Wirk	Resorp
Glykosidderivates	dosis	tions-
	DL100	quote
	(mg/kg)	(%)
Äthylbenzylketon-helvelicosid	0,77	86
Benzylaceton-helveticosid	0,47	73
Acetophenon-helveticosid	1,28	78
Acetoohenon-helveticosol	0,77	46

Carbonylkomponente des
Glykosidderivates

4-Methylacetophenon-

helveticosid
4-Methylacetophenon-

helveticosol

Butyrophenon-helveticosid

k-Strophanthin-/;
"5 Helveticosid

i.v. Wirk- Resorp-

dosis lions-

DL₁₀₀ quote

(mg/kg) (%)

0,61 67
0,87 62

1,8

0,128

0,09

60
7
0

Die Verbindungen können für die orale Darreichungsform, ζ. B. als Tabletten, Pillen, Kapseln oder

Dragees, verwendet werden. Die oralen Präparate können auch mit einem magensaftbeständigen überzug versehen sein. Injektionspräparate, die ein HeI-veticosidderivat enthalten, werden ebenfalls in üblicher Weise hergestellt. Die Substanzen werden mit

Hilfe von biologisch verträglichen Lösungsvermittlern in eine wäßrige Lösung gebracht und durch basische Stoffe auf einen neutralen bis schwach alkalischen pH-Wert eingestellt. Die Lösungen werden in Ampullen abgefüllt und in bekannter Weise durch Erhitzen sterilisiert.

Die Beispiele erläutern die Herstellung der HeI-veticosidderivate. Die optischen Drehwerte wurden an Lösungen von 1 g Verbindung in 100 ml Chloroform bestimmt.

Beispiel 1

a) Acetophenon-helveticosid

1,5 g Helveticosid werden in 20 ml Acetophenondiäthylketal gelöst und mit 1,5 g eines Kationenaustauschers in der H⁺-Form (beispielsweise dem unter dem Handelsnamen Lewatit S. 100 bekannten Ionenaustauscher) versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf 55°C und verfolgt den Reaktionsablauf dünnschichtchromatographisch (Kieselgel, 10% Methanol in Chloroform als Laufmittel). Nach etwa 4 Stunden Reaktionszeit ist kein Helveticosid mehr nachweisbar. Man saugt den Ionenaustauscher ab und destilliert aus dem Filtrat im Wasserstrahlvakuum im Rotationsverdampfer das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird mit Petroläther digeriert. Ausbeute 950 mg Acetophenon-helveticosid.

Reinigung: Auf eine Chromatographiesäule (80 g Kieselgel, Durchmesset 24 mm) gibt man die Lösung von Acetophenon-helveticosid in wenig Chloroform und eluiert dann mit Chloroform.

Die Fraktionen mit reinem Acetophenon-helveticosid werden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig Chloroform gelöst und dann mit Petroläther ausgefällt. Ausbeute 95% der Theorie. Statt das relativ hochsiedende Acetophenondiäthylacetal wie oben beschrieben abzudestiHieren, kann man auch mit Vorteil nach Entfernen des Ionenaustauschers den Reaktionsansatz im Volumenverhältnis 1:3 mit Petroläther verdünnen und ohne Rücksicht auf eventuell ausgefälltes Material auf eine Kieselgelsäule (80 g Kieselgel, Durchmesser 24 mm) mit Petroläther geben. Dann wird so lange mit Petroläther

eluiert, bis kein Ketal mehr abläuft. Anschließend eluiert man mit Chloroform und erhält das reine Acetophenon-helveticosid vom F. 125 bis 134" C (Zersetzung), [a]i° 4-11°.

b) Acetophenon-helveticosol

1,5 g Acetophenon-helveticosid werden in 20 ml 80%igem wäßrigem Dioxan gelöst und tropfenweise innerhalb einer Stunde mit einer Lösung von 0,35 g Natriumborhydrid in 20 ml 75%igem Dioxan versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach läßt sich kein Acetophenon-helveticosid mehr nachweisen. Die Lösung wird mit verdünnter Schwefelsäure auf pH 7 eingestellt, und Dioxan wird unter vermindertem Druck im Rotationsverdampfer abgedampft. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Chloroform extrahiert.

Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt. Als Lösungsmittel wird Chloroform verwendet. Ausbeute 750 mg Acetophenonhelveticosol vom F. 154 bis 164°C, [α]!,⁰ ±0°.

Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe nicht mehr nachweisbar. Neben der verstärkten Hydroxylbande im 3500-cm"'-Bereich bleiben die Lacton-Carbonylbande und die Doppelbindutigsbande erhalten.

In gleicher Weise wie im Beispiel la beschrieben wurden die in der Tabelle II aufgeführten Helveticosidderivate durch Umsetzung von Helveticosid mit den entsprechenden Ketalen in Ausbeuten zwischen 40 und 80% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Helvelicosid, hergestellt.

Durch Reduktion der erhaltenen Helveticosidderivale mit Natriumborhydrid gemäß Beispiel 1 b werden die entsprechenden Helveticosolderivate erhalten.

Tabelle Il	Helveticosid- bzw. Hclveticosolderivat	H- CC)	+ 7°
Bei spiel	Propiophenon- helveticosid	124—126	+ 16'
2	Äthylbenzylketon- helveticosid	105—112	+ 5°
3 a	Äthylbenzylketon- helveticosol	133—142	+ 24"
3b	Benzylaceton- helvelicosid	105—114	+ 11°
4a	Benzylaceton- helvelicosol	136—144	+ 7°
4b	Butyrophenon- helveticosid	120—129	+9°
5	4-Methylacetophenon- helveticosid	131—141	-6°
6a	4-Methylacetophenon- helveticosol	173—183
6b

109519/314

Claims (8)

1. Patentansprüche: 1. Helveticosidderivate der allgemeinen Formel I

   in der R die Aldehyd- (CHO) oder Methylol-(CH₂OH) Gruppe, R₁ einen gesättigten, unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₂ einen Phenylalkylrest mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder einen Phenylrest, der gegebenenfalls durch bis zu 3 Methyl- oder bis zu 2-Methoxygruppen substituiert ist.
2. 2. Acetophenon-helveticosid.
3. 3. Äthylbenzylketon-helveticosid.
4. 4. Benzylaceton-helveticosid.
5. 5. Butyrophenon-helveticosid.
6. 6. 4-Methylacetophenon-helveticosid.
7. 7. 4-Methylacetophenon-helveticosol.
8. 8. Arzneipräparat, enthaltend ein Helveticosidderivat nach Anspruch 1 und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und bzw. oder Verdünnungsmittel und Hilfsstoffe.