-
| " Herzglykosidderivate des Strophantidintype, Verfahren
zu |
| ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von |
| Arzneipräparaten " |
| Herzglykoside, die sich vom Genin k-Strophanthidin bzw. |
| Strophanthidol ableiten, a.B. Convallotoacin, Convallotozol, |
| k-Strophanthin, Cymarin, Cymarol, Helvetioosid und Helvetio"ol, |
| haben auf Grund der besonderen Wirkungsqualität dieses Struktur- |
| type eine besondere Bedeutung für die Herztherapie. Die
Anwen- |
| dung bleibt aber im wesentlichen auf die Injektion
beschränkt, |
| da diese Glykoeide nur sehr wenig aus dem Magen-Darm-Kanal
re« |
| sorbiert werden. Die Resorptionsquoten z.B. von Cymarin
und |
| Helveticosid liegen bei 15 bis 20 96. Deshalb haben diese
Ver- |
| bindungen bei enteraler Applikation eine therapeutisch ungenügen- |
| de Wirksamkeit. |
| Es hat nicht an zahlreichen Versuchen gefehlt, entweder
besser |
| resorbierbare Herzglykoeide vöm Strophanthidiatyp au finden
oder |
durch chemische Veränderungen
an den KolekUlen, $.B.
durch Aoylierung
von Hjdroxylgmppen,
die resorptiven Eigenschaften
zu
verbessern. Bis jetzt ist aber noch kein Glykosidderivat vom. Strophanthidintyp
bekannt
geworden, das den
gesuchten therapeutischen Eigenschaften
gerecht geworden wäre.
-
Aufgabe der Erfindung ist es, einsneue Klasse von Ber$glykosid,-derivaten
zu schaffen, die aus dem.Magen-Darm-Kanal sehr gut resorbierbar
sind und nur geringe Nebenwirkungen hervorrufen.
-
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Verfahren
zur Herntellung einer neuen Klasse von Herzglykoeidderivaten
zu schaffen. Schliesslich ist es Aufgabe der Erfindung, Arzneipräparate
zur oralen und parenteralen Applikation zu schaffen, die mindestens
ein
Herzglykosidderivat der Erfindung als Wirkstoff enthalten.
-
Die neuen Herzglykosidderivate
der Erfindung haben die
allgemeine
Formel I
| In der allgemeinen Formel I bedeutet R die' pormylgruppe
(OROj |
| Genin-Strophanthidin) oder die Methylolgruppe (QRZOH;
Geninn |
| Strophanthidol).. Der Zuckerreet le'itet*sioh von.der Digitozose
ab'. |
| R1 bedeutet einen gesättigten, ünverzweigtsn,oder verzweigten
A1- |
| xylrest mit 1 bis 10 Kohlenetoffatomen und R,
e-nen PhexjlalkZl- |
rest
mit 1 bis ¢ Kohlenstoffatomen
im Alkylrestg
oder einen
Phenylrest, der.gegebenenfalls
durch eine bis drei Methyl-
oder
Methoxygruppen
substituiert ist.
-
Es ist ersichtlich, dass es sich bei den neuen Herzglykosidderivaten
der allgemeinen Formel I um cyclische Ketale handelt, wo-bei sich der Rest
von einem Keton der nachstehend angegebenen allgemeinen
Formel IV
ableitet. Die in den Beispielen genannten Namen der@Herzglykosidderivate
der Erfindung wurden aus Gründen der Übersichtlichkeit gewählt;
.
sie stehen nicht im Einklang mit der IUPAC-Nomenklatur.
-
Die Erfindung betrifft ferner-ein Verfahren
zur Herstellung der neuen Beraglykosidderivate der allgemeinen
Formel I, das da-
durch gekennzeichnet ist, dass man Helveticosid,
doha Strophenthidin-digitozosid, der Formel II
mit einem Ketal der allgemeinen Formel III
in der R1 und R2 die obige Bedeutung haben und R3 ein Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in Gegenwart eines neuer reagierenden
Kondensationsmittels zur Umsetzung bringt und gege-
benenfalls das
erhaltene cyclische Ketal der allgemeinen Formel
I, in der R die Pormylgruppe
ist, mit einem Reduktionsmittel zum entsprechenden Helveticosolderivat
(R = CH20H) reduzierte Als Ketale werden vorzugsweise
die Methyl- oder Äthylketale ver-
wendet.
-
Beispiele für aromatische oder araliphatische,
gegebenenfalls
substituierte Ketone, die in Porm ihrer
Ketale verwendet werden,
sind Aoetophenon, 2-, 3- oder 4-Methylacetbphenon,
4-terto-Butylacetophenoa, 2,4,5-Trimethylacetophenon, 2,4,6-Trimethylacetophenon,
2-Methoxyacetophenon, 4-Methoxyaeetophenon, 2,4-Dimethoxyacetophenon, 2,5-Dimethoxyacetophenon,
Propiophenon, 1-, 2m, 3- oder 4-Methylpropiophenon, 4-Methoxypropiophenon,
2,4-Dimethoxypropiophenon, Butyrophenon, 2-9 3- oder 4-Methylbutyrophenon, 4-Methoxybutyrophenon,
Yalerophenon, Caprophenon, Isopropylphenylketon, Isopentylphenylketon, Benzylmethylketon,
Benzyläthylketon, Benzylpropylketon, Benzylisopropylketoni Benzylaceton, Phenyläthyläthylketon
und rhenyläthyl-propylketono Als Kondensationsmittel können im
verfahren der Erfindung Säuren,
wie Salzsäure, Schwefelsäure oder
Kaliumhydrogensulfat, wasser-
freie Lewissäuren, wie Eisen(III)-chlorid,
Zinkohlorid oder Bor-
trifluorid-ätherat, oder wasserfreies
Kupfersulfat verwendet werden'. für die Umsetzung der Ketale
der allgemeinen Formel III mit
Helvetioosid wird vorzugsweise
ein Kationenaustiueoher in der
H+-Porm verwendet, der im Temperaturbereich
der Uoeetsung und
unter den Reaktionsbedingungen
beständig ist. Als Kationenaustauscher kommen sowohl anorganische als auch
organische Austauscher in Frage. Organische Austauscher sind bevorzugt. Nach Überführung
in die H+-Form durch Behandlung mit einer anorganischen starken Säure
wird der Austauscher mit organischen Iösunge=-mitteln wasserfrei gewazchen und getrocknet:
Nach beendeter Umvetzur.g wird das Reaktionsgemisch vom Austauseher abgesaugt. Man
vermeidet auf diese Weise eine zusätzliche Neutralisation des Reaktionsgemisches,
die unter Umständen zu nicht kontrollierbaren Nebenreaktionen führen kann. Das Kondensationsmittel"wird
in mindestens katalytischen Mengen verwendet.
-
Das Verfahren mit einem Ketal der allgemeinen Formel III unter Verwendung
eines Kationenaustauschers in der H+-Form idt wegen der grösseren Anwendungsbreite,
der kürzeren Reaktionszeiten, der grösseren Ausbeuten und der geringeren Bildung
von Nebenprodukten besonders bevorzugt.
-
Das Ketal wird vorzugsweise im Überschuss verwendet
und dient
gleichzeitig als Lösungsmittel für das Helveticosid.
Ist das Hol-,
vetieosid im verwendeten Ketal schwer löslich, so kann man zusätzlich
ein unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel, z.B. einen niederen aliphatischen
Alkohol, Dioxan, Tetrabyydrofuran oder einen Halogenkohlenwasserstoff, wie Chloroform
oder Tetrachlorkohlenstoff, zugeben.
-
Zur Vermeidung der hydrolytischen Spaltung zwischen Genin und Zuckerrest
muss die Umsetzung in weitgehend wasserfreiem Medüum durchgeführt werden.
| Das Verfahren der-Erfindung wird im .allgemeinen bei Temperaturen
. |
| zwischen etwa 15 bis 90009 vorzugsweise bei
etwa 40 bin ?500, |
| durchgeführt. In diesem Temperaturbereich worden die Nebenreak- |
| tionen auf ein Mindestmass besdhränkt. Im bevorzugten |
| Temperaturbereich liegen die Reaktionszeiten zwischen etwa@2
und |
| 6 Stunden. Den Fortgang der Umsetzung verfolgt man sm besten
an-. |
| hand einer dünnachiohtohromatographiechen Analyse. Sobald
im . |
| DUnnschichtchromatogramm kein Helveticosid mehr nachweisbar
ist, |
| wird mit der Aufarbeitung des Reaktionagemischea begonnen. |
| Bei empfindlichen, leicht oxydablen Ketalen wird das Verfahren |
| der Erfindung vorzugeweise'in'einer Inertgas-Atmosphäre,
z.B.unter Stickstoff, durchgeführt. |
| Die Aufarbeitung des Reaktionsproduktes erfolgt je nach
der Art |
| des verwendeten Kondeneationamittels nach Neutralisation
des Kon- |
| denaationamittels oder nach dem Abfiltrieren den Kondensations- |
| mittels'. Überschüssiges Ketal wird unter Vermindertem Druck
oder |
| im Hochvakuum bei niedriger 'Temperatur abdestilliert, um
eine |
| Zersetzung des Helveticosidderivates zu vermeiden.
Liegen die De- |
| stillatianstemperaturen jedoch so hoch, dann eine Zersetzung
die |
| Folge wäre, so gibt man das Re-ktionsgemisoh in übereohüssigen, |
| niedrig siedenden Petroläther, wobei das Rea&tionaprodukt.
aus- |
| fällt. In analoger,Weise erhält man durch Abreiben des Destil- |
| lationarückstandes mit Äther, Benzin oder Petrolüther oder
durch |
| Fällen des in mit aliphatisohen Xohlenwasserstoffen mischbaren |
| Lösungsmitteln» wie Chloroform, gelösten Destillationerüakatandes |
| mit fetroläther die krietallim Helvetioosidderivdte. |
Aus den so erhaltenen cyclischen Ketalen des Helveticoside_der
allgemeinen Pcirmel
I, in der R die Formylgruppe bedeutet, kern man.die entsprechenden
Helveticosolderivate (R = CH24H) durch Reduktion herstellen. Als Reduktionsmittel
werden vorzugsweise komplexe Metallhydride mit milder Reduktionswirkung verwendet,
die den Lactonring nicht angreifen, insbesondere Natriumborhydrida Man löst das
cyclisehe Ketal in einem mit 'blasser mischbaren Lösungsmittel, versetzt die Lösung
mit Wasser und tropfenweise mit einer Lösung von Natriumborhydrid in Wasser und
dem gleichen organischen Lösungsmittel. Den Fortgang der Reduktion verfolgt man
durch Dünaschichtchromatographie. Als wassermischbare Lösungsmittel eignen sich
besonders Dioxan und Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der Reduktion dampft man Lösungsmittel
und Wasser unter vermindertem Druck ab und gewinnt analog zu der oben beschriebenen
.Arbeitsweise die Helvetiaosolverbindungen.
-
Aus der allgemeinen präparativen organischen Chemie ist die im Verfahren
der Erfindung angewandte Methode als Umacetalisierung bekannt. Sie wird speziell
zur getalysierung empfindlicher Cärbonylverbindungen benutzt.
-
Aus der Zuckerchemie ist die Herstellung von rsopropylidenverbindungen
und Benzylidenverbindungen aus Aoeton und Zucker bzw. Benzaldehyd und Zucker in
Gegenwart von Säuren bekannt. Bei der direkten Umsetzun&@von Herzglykosiden
mit Aldehyden oder Ketonen in Gegenwart von Säuren erhält man jedoch auch verschiedene
Nebenprodukte. Dies ist bei der bekannten Instabilität von Aceta-* lenund ketalen
in Gegenwart von Wasserstoffionen auch durchaus zu erwarten. Von C. Mannich und
G.. Siewert, Ber. dtsch, chem. Lies. 75 (1942), Seite 737., wird die Reaktion
vpn Berzglykosiden
mit Aceton und Mineralsäuren am Beispiel des
g-Strophsnthine zur Abspaltung des Zuckerrestes benutzt.
-
Die bevorzugte Verfahrensweise der Erfindung liefert in hoher Ausbeute
einheitliche Produkte. Das Gelingen der Umacetalisierung beim Herzglykosid Helveticosid
ist überraschend, weil neben den 1!2-ständigen Hydroxylgruppen im Digitoxoserest
des Moleküls noch verschiedene andere reaktionsfähige Gruppen vorliegen, die unter
den Reaktionsbedingungen entweder bevorzugt oder parallel reagieren könnten. So
könnte in umgekehrter Weise, also in Analogie zur üblichen Anwendung der Umacetalisierung,
die Aldehydgruppe in der 10-Steliung des Steroidgerüstes durch die Alkoholkomponente
des jeweiligen Ketals acetalisiert werden. Kerner könnte in gewisser Analogie zur
genannten Mannich-Siewert-Spaltung gemäss den Bedingungen eine Umacetalisierung
des Zuckers unter Spaltung in Genin und Zuckeracetal bzw. Ketal
stattfinden. Ebenfalls wäre unter den Bedingungen der Reaktion eine Umesterung am
Butenolidring des Genins denkbar, wobei unter Spaltung des eycliechen Ketals zum
Keton dielactongruppe aufgespalten und eine Esterbindung gebildet wird.
-
Das im Verfahren der Erfindung eingesetzte Helveticosid kann z.B.
nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 082 007
oder der
deutschen Auslegeschrift 1 221 764'gewonnen werden. Die
Ketale
werden nach an sich bekannten Methoden aus den entspre-
chenden
Ketonen, z.B. durch Umsetzung mit Orthoameisensäureeetern, hergestellt.
.Die
nach dem vorstehend beschriebenen verfahren der Erfindung hergestellten Derivate
den Helveticosids und Helvetieoeols zei-
gen im Gegensatz zu
den Ausgangsverbindungen, die nur bei intravenöser Applikation eine sehr etarke,mit
Strophanthin vergleichbare Wirkung zeigen,'überraschenderweise eine hohe enterale
Resorptionsquote, so dass sie als orale Strophanthine nur Therapie der xerzinsuffizien-
eingesetzt werden können, Die pharmakologische Prüfung der neuen Verbindungen der
Erfindung erfolgte in bekannter beire an Katzen. Es wurde die tödliche
Dosis sowohl bei
intraduodenaler als auch bei intravenöser Infusion einer Lösung
des Herzglykosidderivates bestimmt. Der Quotient aus der intraduodenalen Düeis und
der intravenösen Dosis, bezogen auf die intravenöse Dosis (== 100 %) ergibt die
prozentuale Resorption.-. quote. Beispielhaft für die hohe Herzwirkung und hohe
Resorptionequote der neuen Verbindungen seien die pharmakologischen
Ergebnisse der Verbindung gemäss Beispiel 1 a "Aeetophenuahelveticosid"
genannt.
-
Die tödliche Dosis bei der Katze bei intravenöser Infusion
be-
trägt 0,708 mg/kg; bei intraduodenaler Infusion beträgt
die töd-
liche Dosis 1,3 mg/kg. Der Quotient aus beiden Werten
ergibt
eine Resorptionsquote von 54,4 7@.
-
Die Erfindung betrifft aehlieselich die Verwendung
der
Herzglykosidderivate der allgemeinen Formel I zur Herstellung von
Arzneipräparaten. Die Präparate können zur parenteralen oder vor-
zugsweise
zur oralen Applikation nach üblichen pharma$eutiaehen Verfahren
hergestellt werden Der Wirkstoffge'halt 'pro Doei:3einheit beträgt
im allgemeinen etwa 0,2 'bin 1 mg. Die Dosis hängt
unter
anderem von der Schwere der Krankheit, der Aktivität des
jeweils
verwendeten'eyclischen Acetals oder Fetale, den Alter
des Patienten
und anderen Faktoren ab. Gewöhnlich werden orale Darreichungsformen
2 bis 4 mal täglich vom_Patienten eingenommen. Für die orale
Darreichungsform können z. B. Tabletten, Pillen,
Kapseln
oder Dragees verwendet werden. Die oralen Präparate kön-
nen
auch mit einem magensaftbeständigen Überzug versehen sein.
Injektionspräparate,
die ein Herzglykosidderivat der Erfindung enthalten, werden ebenfalls
in üblicher Weise hergestellt. Die
Substanzen werden mit Hilfe von biologisch
verträglichen Lösungsvermittlern in eine wässrige Lösung gebracht
uni: durch baeisehe Stoffe auf einen neutralen bis schwach
alkalischen pH-Wert eingestellt. Die Lösungen werden in Ampullen abgefüllt
und in bekannter Weise durch Erhitzen sterilisiert.
-
Die Figur 1 gibt die dünnschichtchromatographischen
Analysen der
gemäss Beispiel 1 hergestellten Prbdukte
und weiterer Produkte wieder. Die Untersuchungen wurden auf
Kieeelgelplatten durchgeführt. Als Fliessmittel diente ein Gemisch von Petroläther
und Äthylacetat (30 : ?0). Die Ohromatogramme wurden mit bei 120°C
im Troekeneehrank entwickelt.
-
Einige Chromatogramme zeigen geringfügige Verunreinigungen,*z.B.
Helveticosid und Strophanthidin, auf deren Beseitigung jedoch
verzichtet
wurde, da ihr geringer Anteil ohne Einflue® auf die
medizinische
Verwendung ist.
-
In
Figur 2 sind beispielhaft einige IR-Abeorptioneepektren
der
neuen Herzglykosidderivate in Kallumbromid wiedergegeben..
| Die nachstehenden Beispiele erläutern typische Verfahren der
Er- |
| findung zur Herstellung der Herzglykosidderivate. |
| Beispiel 1 |
| @rrwr@r |
| a) Acetophenon - helveticosid |
| 1,5,g Helveticosid werden in 20 ml Acetophenondiäthylketal
ge- |
| löst und mit 1,5 g eines Kationenaustauschers in der H+-Form |
| (Lewatit S. 100) versetzt. Unter Rühren erwärmt man auf 550C
und |
| verfolgt den Reaktionsablauf dünnschichtchromatographisch |
| (Kieselgel, 10 % Methanol in Chloroform als Laufmittel). Nach
et- |
| wa 4 Stunden Reaktionszeit ist kein Helveticosid mehr
nachweisbar. |
| Man saugt den@Ionenaustauscher ab und destilliert aus dem Filtrat |
| im Waseerstrahlvakuum im Rotationsverdampfer das Lösungsmittel
ab. |
| Der Rückstand wird mit Petroläther angerieben. Ausbeute 950
mg |
| Aoetophenon - helveticosid vom Pp. 1260C (Zersetzung)., |
| haoton-Carbonylbande bei 1740 und 1776 cm 19 Aldehyd-Carbonyl- |
| bande bei 1713 cm 1o |
| ID,00 (Katze, intravenös» 0,71 mg/kg. |
| b) Acetophenon-helveticosol |
| 1,5 g Acetophenon-helveticosid werden in 20 ml 80 %igem wässri- |
| geit Diosan gelöst und tropfenweise innerhalb 1 Stunde mit
einer |
| Lösung von 0,35 g Natriumborhydrid in 20 ml 75 %igem Dioxan
ver- |
| setzte |
| Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde gerührt, danach lässt
sich |
| kein Aoetophenon-helveticosid mehr nachweisen. Die Lösung
wird |
| mit verdünnter Sohwefelsäure auf p. 7 eingestellt,@und Dioaan
wird |
| unter vermindertem Ifruok im Rotationsverdampfer abgedampft.
Die |
wässrige Phase wird mehrmals mit Chloroform extrahiert.
-
Die vereinigten Moroformeatrakte werden mit wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der xucketand wird.
chromatographisch
an Kieselgel gereinigt. ,Als Ldsungsmittel wird
Chloroform verwendet,
Ausbeute 750 mg Acetophenon-helveticosolo Im IR-Spektrum ist die Aldehydgruppe
nicht mehr nachweisbar. Ne-
ben der verstärkten Hydroxylbande im 3500
cm~1 Bereich bleiben die hacton-Carbonylbanden und die Doppelbindungsbande erhalten.
In gleicher Weise wie in Beispiel 1 a beschrieben, wurden die in
der
Tabelle I aufgeführten Helveticosid-derivate durch Umsetzung von Belveticosid
mit den entsprechenden Ketalen in Ausbeuten
zwischen 40 und 80
% der Theorie, bezogen auf eingesetztes Helveticosid, hergestellt.
-
Durch Reduktion der erhaltenen Helveticosid-derivate
mit Natrium-
borhydrid gemäss Beispiel 1 b werden die entsprechenden
HelveticoBol-derivate erhalten.
| Tabelle I |
| Beispiel Helveticosid-@bzw. Helveticosol- LD100 Katze |
| derivat mg/kg, i.v. |
| @I @ @ 1r 111e_ s i@ 11 1n |
| 2 Propiophenon-helveticosid - |
| 3 a Äthylbenzylketon-helvetioosid -. |
| 3 b Äthylbenzylketon-helvettoosol - |
| 4 a Benzylaceton-helvetioosid _- |
| 4 b Benzylaoeton-helvetioosol - |
In den Beispielen 5 und 6 wird die Herstellung
von Arzneipräparaten
erläutert.
Beispiel 5 -
Zur Herstellung
eines Injektionspräparates werden folgende Bestandteile in
den angegebenen
Mengen miteinander vermischt:
| 1, 2-Propylenglykol 18795 a1 |
| 10"3 molare wässrige Triäthanolamin- 62,5 ml |
| lösung |
| Acetophenon-helveticosid .62,5 mg |
l ml dieser Lösung enthält-
etwa 0,25 mg Aaetophenon-helveticosid.
Der pX-Wert
der Lösung
beträgt etwa 7,3. Die Lösung wird
in 1-m1
fassende Glasampullen
abgefüllt und durch 1-stündiges
Erhitzen
auf 110°0 sterilisiert.
-
Beispiel
6
Zur Herstellung von 10 000 Drageekernen
mit einem Wirkstoffgehalt
von 0,25 mg Acetophenon-helveticosid und
einem Gewicht von
70 mg werden folgende Verbindungen verwendet.
| Bestandteile Gramm |
| Milchzucker 350,0 |
| Maisstärke R 270,0 |
| hochdisperse Kieselsäure @Aerosil ) 3590 |
| lösliche Stärke 35,0 |
| Magnesiumstearat 7,5 |
| Acetophenon-helveticosid |
| ' 2,5 |
| 1.g. 700,0 a Kern- |
| masse. |
Der Wirkstoff wird zunächst mit einem geringen Teil der Maieatärke
durch Verreiben vermischt, dann
werden nach und
nach unter
intensiver
Vermischung
in kleinen Portionen erst die übrige
Maisstärke, dann
der Milchzucker hinzu
gegeben. Anschliessend
werden Aerosil,
lösliche Stärke und Magnesiuoetearat
zugemischt.
Nach
dem Sieben durch
ein Sieb
mit 0,25 mm Maschenweite
wird
eine
weitere Stunde
in einem Mischer vermischt. Danach wird
die
Masse
brikettiert,
granuliert und das Granulat $u Drsgeekernen
von 70 mg
verprasst. -
Die entstaubten Drageekerne werden mit 40 Schichten
geeignetem magenresistenten, handelsüblichem Kunststoff unter Zusatz von
Magnesiumstearat
und vorherigem Andecken mit Andeoksirup und Tal-
kum beschichtet
lind getrocknet. Danach wird mit Andecksirup, Talkpaste und Glättesirup
bis zu einem Gesamtgewicht von 120 mg
dragiert und routinemässig
poliert.