DE1620200C3 - 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1235322 - Google Patents

7-Oxo-desacetamido-colchicinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1235322

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DE1620200C3
DE1620200C3 DE1620200A DE1620200A DE1620200C3 DE 1620200 C3 DE1620200 C3 DE 1620200C3 DE 1620200 A DE1620200 A DE 1620200A DE 1620200 A DE1620200 A DE 1620200A DE 1620200 C3 DE1620200 C3 DE 1620200C3
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oxo
desacetamido
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elimination
preparation
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Georges Dr. Nogent Marne Muller
Andre Les Lilas Poittevin
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring

Description

CH, O
NH-R
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivat der allgemeinen Formel
CH3O
15
20
25
(Π)
30
35
worin R1 einen Alkoxyrest bedeutet, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel
40
H2N-R
(III)
umsetzt.
, 3. Arzneimittel, bestehend aus mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfsstoffen.
45 atomen bedeutet, ein Verfahren zur ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formell und üblichen Hilfsstoffen bestehen. , .
Das Grundgerüst der Colchicinderivate der allgemeinen Formel I ist nach dem System RRJ 3923 des Ringindex, 2. Auflage, 1960, numeriert.
Die erfindungsgemäßen 7-Oxo-desacetamido-colchieeinamide besitzen interessante physiologische Eigenschaften, insbesondere eine starke antimitotische Wirkung, und sind relativ weniger toxisch als die gewöhnlichen Colchicinderivate. Sie können zur Behandlung von myeloider Leukämie, cutaner Neoplasie, Lymphosarkom, Tumoren des Verdauungstraktes und ganz allgemein von Carcinomen verwendet werden. ,
Andererseits können sie industriell in der Landwirtschaft für Mitose-Modifikationen und zum Hervorrufen von Polyploidie angewendet werden, sei es durch Berieseln der Kulturböden mit wäßrigen Lösungen oder Suspensionen der Produkte oder durch vorherige Behandlung der Samen mit den Produkten direkt oder verdünnt in einem Lösungs- oder Trägermittel.
Die Vorteile der erfindüngsgemäßen Verbindungen ergeben sich aus folgendem Vergleich: N-Desacetylthiocolchicin, ein im Handel erhältliches antimitotisches Medikament, besitzt gemäß den in Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, Bd. 103, S. 243 bis 255 (1955), veröffentlichten Untersuchungen folgenden Wert für die antimitotische Dosis 100: (DAM 100) = 10 mg/kg. Die DL50 beträgt 210 mg/kg, d. h., diese Verbindung besitzt einen therapeutischen Index von 21. Demgegenüber besitzt die erfindungsgemäße Verbindung 7-Oxo-desacetamido-N-methyl-colchiceinamid folgende Daten:
DAM 100 = 0,7 mg/kg, DL50 = 54 mg/kg, d. h. der therapeutische Index beträgt 77.
Die angewandte Dosierung liegt für das 7-Oxodesacetamido-N-methyl-colchiceinamid pro Tag zwischen 5 und 25 mg beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Verabreichungsart.
Die pharmazeutischen Anwendungsformen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, sterile Puder, Tabletten, überzogene Tabletten und Salben werden nach den üblichen Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formell werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivat der allgemeinen Formel
Die Erfindung betrifft 7-Oxo-desaeetamido-colchicinderivate der allgemeinen Formel
CH, O
CH1O \i
(I)
55
60
CH3O
NH-R
CH3O
worin R1 ein Alkoxygruppe bedeutet, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel
H2N-R . (III)
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff- umsetzt.
Die erfindungsgemäße Umsetzung wird vorzugsweise in wäßrigem oder methanolischem Medium bei etwa 2O0G durchgeführt. Das bevorzugte Allcylamiri > ist Monomethylamin. ; ν
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten 7 - Oxo -10 - alkoxy τ 10 - desmethoxy - desacetamidocolchicine der allgemeinen Formel II wird gemäß dem Verfahren der deutschen Patentschrift 1 235 322 durchgeführt. .
Das folgende Beispiel soll die Erfindung weiter erläutern.
Beispiel
7-Oxo-desacetamido-N-methyl-colchiceinamid '5 (R = CH3)
850 mg 7 - Oxo - desacetamido - colchicin (II, R1 = OCH3) gelöst in 25 ml Methanol, werden mit 25 ml einer 36%igen wäßrigen Lösung von Monomethylamin behandelt.
Man beläßt unter Rühren 18 Stunden lang bei 20° C, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und destilliert zur Trockne. Der Rückstand kristallisiert aus einem Gemisch Essigsäureäthylester/Äther (2 : 3), und man erhält 490 mg (57%) des Produkts; F. 2130C. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung Methylenchlorid/Methanol erhält man 400 mg des Produkts, das bei 215° C schmilzt.
Analyse: C2OH2105N = 355,38.
Berechnet ... C67,59, H5,96, N3,94%;
gefunden .... C 67,6, H 6,0, N 4,2%.
Das Produkt ergibt sich in Form von Stäbchen oder gelben hexagonalen Prismen, die unlöslich sind in Wasser, Benzol und Äther, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Chloroform und Aceton.
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
In analoger Weise erhält man bei Verwendung von Äthylamin,'Isopropylamin und Butylamin:
7-Oxo-desacetamido-N-äthyl-colchiceinamid,
F. = 2030C;
7-Oxo-desacetamido-N-isopropyl-colchicein-
amid,F. 195 bis 1980C;
7-Oxo-desacetamido-N-butyl-colchiceinamid,
F. 1050C.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 7 - Oxo - desacetamido - colchicinderivate der allgemeinen Formel '■■■'■'
CH,O
CH,O
(I)
DE1620200A 1963-06-19 1964-06-16 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1235322 Expired DE1620200C3 (de)

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FR938630A FR1375049A (fr) 1963-06-19 1963-06-19 Dérivés colchiciques et procédé de préparation

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DE1620200A1 DE1620200A1 (de) 1970-07-16
DE1620200B2 DE1620200B2 (de) 1973-11-29
DE1620200C3 true DE1620200C3 (de) 1974-07-04

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DER38144A Pending DE1235322B (de) 1963-06-19 1964-06-16 Verfahren zur Herstellung von 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivaten
DE1620200A Expired DE1620200C3 (de) 1963-06-19 1964-06-16 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1235322

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CH (1) CH435251A (de)
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ES (1) ES301169A1 (de)
FR (1) FR1375049A (de)
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NL299743A (de) * 1962-10-11

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ES301169A1 (es) 1964-09-16
NL6406936A (de) 1964-12-21
DE1620200B2 (de) 1973-11-29
BE649506A (de)
DK104629C (da) 1966-06-13
GB1065393A (en) 1967-04-12
DE1620200A1 (de) 1970-07-16
SE343852B (de) 1972-03-20
CH435251A (fr) 1967-05-15
BR6460060D0 (pt) 1973-12-26
DE1235322B (de) 1967-03-02
US3393240A (en) 1968-07-16
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AT244510B (de) 1966-01-10

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