DE1620200A1 - Verfahren zur Herstellung von Colchicinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Colchicinderivaten

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DE1620200A1
DE1620200A1 DE19641620200 DE1620200A DE1620200A1 DE 1620200 A1 DE1620200 A1 DE 1620200A1 DE 19641620200 DE19641620200 DE 19641620200 DE 1620200 A DE1620200 A DE 1620200A DE 1620200 A1 DE1620200 A1 DE 1620200A1
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oxo
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Andre Poittevin
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C49/755—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups a keto group being part of a condensed ring system with two or three rings, at least one ring being a six-membered aromatic ring

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE - DR.. F. 2UMSTEIN - DR. E. ASSMANN 1620200 DR. R. KOENIGSBERQER - DlPU-PHYS. R. HOLZBAUER TELEFON! 2834 76 und 221911
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO! MÜNCHEN 91139
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80/zö 851 B/l
ROUSSEü-UCXAS1, Paria, Frankreich
Verfahren zur Herstellung von Golehioinderiyatena ^·· ^PV ^4A ···* ^BV ^kS ^βϊ· ^^ie^fci^ IM^V (fc4A^I ^f ti4 IM^k 4M^v ft** *^^ ^^^ |β*4 VBVW^^ B4B^ ββ»βί*^β^ 4^9 ββ^ ^^^BiH· miMV*^^ ^^^ If^m"!^ ^^^ ™^^ ^W^ S3 β^**ίβ* ■*··■ Iß <-■■
/Aüascheidung aus Patent O.oö<o0 (Patentanmelduiig R 38 144 I¥ä/12 gj
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Yerfahren zur Herstel-» lung von 7-Oscodeaacetamido-oolchiGinderiifaben der allgemeinen Formel
00 9829/1781
BAD ORiGJHAL
worin Z einen Amino·= f Alkylamino-, Aralkylamine--, Alkylaralkylamino- oder Dialkylaminorest bedeutet« Daa Grimdgerüst
der Golehieinderivate ist nat?h dem System IiRJ 3923 dee Ringindex, 2„ Auflage« 1960» numerierte
Die erfindungsgemäß erhältliehen 7 Oxo^desacetamido-colchiceinamide besitzen interessante physiologische Eigenschaften, insbesondere eine starke antimitotisehe Wirkung„ und sind relativ weniger toxisch als die gewöhnlichen Colchicin derivate ο Sie können zur Behandlung von myeloider Leukämie, outaner Heoplasie, Lymphosarkom., Tumoren des Yerdauungstraktes und ganz allgemein von Carcinomen verwendet werden« Andererseits können sie industriell in der Landwirtschaft für Mitose-Modifikationen, und zum Hervorrufen von Polyploi=· die angewendet werden, sei es durch Berieseln der Kulturböden mit wässrigen Lösungen oder Suspensionen der Produkte oder durch vorherige Behandlung der Samen mit den Produkten direkt oder verdünnt in einem Lösunge« oder !l'rägermittele
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel Ϊ, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden,, körmen ale bevorzugte Verbindungen genannt werden?
7°0xo~desacetamidö-oolchieeinamid
7^0xo-desa cetamido-SMnethy!-=colch3,ceinamid 7« Oxo=d esacetami^D*-H-bensy-l-colchi oeinamid
#098 29/1781
BAD ORIGINAL
7-0xo«deBäcetamido-ii-äthyl-colcJiiceinaraid 7t*0x0'-deöacetainido~N*"propyl'=ool.Qhiceiiißaiiid ^-OxO'-desacetamido-'li-iBOpropyl-oolchiöeinamiä 7^0xö-desace1;amido-N~butyl~cöicbiceinamiä 7-Öxo-desacetamido~KwH-dimeriiyl--ooleliicöä.naiBid ^ÄÖxo-deBacetamido^K^H-diäthylamino^coiohiöeinamia 7^Oxo*d0eacetamido-li~methyl-II'-äthyl«coXcb.ioeinaiaid 7-0xo-desacetamido~ii"i 7-Öxo-desacetamido-K
Erfindungßgemäß wird nun ein rivat der allgemeinen Formel
II
Worin % eine AiJ£O5tygruppe^ bedeutet» mit Ammoniak, einem
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BAD ORIGINAL
mären AmIIa5 beispielmtfeise einem MeaoalkyX- oder Monoaralkylamin,· odex* «Inera sekundären Ämins beispielsweise einein
Dialkyl- oder Alkylaralkylaaiin, in das entsprechende 7« 7-desäcetamido-oolehioeinaiaid überführt ο
Bie Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten 7-0x0-10"»alkoxy»10-deeüie1;hoxy~desacetaraldo-CioicMci.iie der allgemeinen IOrmel II ist in Patent o'e«Be·»* (PatentaDjneldung R 38 144 IVd/'f£ p} "beschristien.. Daijei wird gemäß dem beiliegenden Formelaohema das l^Desacetyü-oolchieeln A mil; Hilfe eines OhlorieruttgsnittöÄ,vorzugsweise mit Hilfe von S-Chlor-suociiiifflid in saurem HediiHQv wie wässriger Essig" säure, in dae Sr^hlor-K-deBacetyl-Golciiicein B überführt, das erhaltene chlorierte Produkt wird mit einera alkalischen Mittel, wie Kalilauge oaer Ea tr anlange p vorteilliaftervieise in alkoholieehem Medium, umgesetztf das erhaltene f- Jmino~ desacetainido co3chicein C wird einer sauren Hydrolyse,, beiapieleweiee mit Hilfe von örganisohsn -iäuren wie üfä Eesigaäure unterworfene, das hydrolysierte Produkts 7'*OxO"deöacetaaiido-colchicein 1) \r±-M in Methylenchloj'id„ vorzugBweiae in Gegenwart von Methanol» mit einem Bialaoalkan reagieren gelassen, wob<-i ein Semi ach des gewünB«lit?;ii Y-Oxo-IO-alkoxy^iOöfsamethiiÄy-deeacetamido-colobiGinn Il und dee T-Ozo-Q-alkoxy-S^desinethozy-deaaoetaiaidc^ieonolchicins Ha erhalten v;irds das durch -fraktionierte ICristalli-
009829/1781
BAD ORIGINAL
. ,y3 ... Ί62Ο200.
sation« beispielsweise in Methanol, getrennt wirdo
Die erfindungsgemäße umsetzung des ?->Qxo~desaoetaiäiäo~eol~ chicins mit Ammoniak} einem primären oder sekundären Amin in das entsprechende Öolchieeinamid wird vorzugsweise in wässrigem oder methanolisGöem Medium bei etwa SO0C durchgeführt.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläuterno
Beispiel 1
Herstellimfi iron
bindung 1 mit 2
100 mg ?-Oxo°desacetaiHido-obleMcin Xl mit R * OGH^ in 5 ml Methanol werden unter Rühren mit 2 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang behandelto Man nimmt in Chloroform auf? wäscht mit Wasser» trocknet und destilliert zur froeknep Der so erhaltene Rückstand "besteht aus 7°0xo~desaeetamido«eolcMceinamid I mit 2 ~
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht besohriebene
Beispiel 2 Herstellung von T
Verbindung I mit Z ^
850 rag 7«0xo-desacetamido»colchiciii IX mit K ^ OCH«, gelöst
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BADOFHGiINAL
= ο =■
in 25 ml Methanol, werden mit 25 ml einer 36$igen wässrigen Lö sung von Monomethylamin behandelte
Man beläßt unter Rühren 18 Stunden lang bei 2O0O, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und destil liert zur Trockne» Der Rückstand kristallisiert sus eänem Gemisch Essigsäureäthylester/Äther (2:3), und man erhäl-s 490 mg (entsprechend 57 #), P ~ 2130Co Nach deia Umkristallisieren aus einer Mischung Methylenchlorid/Methanol erhält man 400 mg des Produktes, das bei 2150C schmilzt»
Analyses G9, C 67, 59 355,38 ,96 H-3, 94 *
Berechnet: 67, 6 H 5 ,0 4, 2
Gefunden: 6
Das Produkt ergibt sich in Form von Stäbchen oder gelben hexagonalen Prismen, die unlöslich sind in Wasser, Benaol und Äther, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Chloroform und Acetono
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel 3
Herstellung von 7~öxo~flesacstamido~ff~ben3yl~eolchioeinainid t j
Verbindung Σ mit Z =
Man behandelt 120 mg T-Oxo-desaeetamido-colchicin ZI mit
0Q9829/ 178 1
BADORiGINAL
. τ V 1^20200
ϊΐ »-.OCH*, gelöst in 5 Λ Methanol, mit -ΐ BiI BenayXami&cMaxi läßt 48 Stunden lang bei 2iEjaertempex-atmi stehen.« niiomt Ohloroform auf „wäscht mit Wasser,, mit Osin<Salssö,ure und der mit Wasser, trocknet und destilliert
Der HÜckstand "besteht aus 7-Oxo^desaoetamido ceinamid.
Diese Yerbindüng ist in dey Xiiteratur noch nieht In analoger Weise erhält man. bei ¥erwendimg andere^ Amine, wie »f B* Äthylamin, Eropylamin, isopropylamis.» ButylaDiin,, aimethyl' amittt, Methylamin, Methylätfcylaiaiii, Methylbea»yiamiB. und Ithyl isopropylamin die entsprechenden t^Öxo amide, n&nlich;
7-Öxo-äesacetamido-H-äthyl-colchiceinamäd 7-Oxo-äesaoetaiaido->lfi-*propyl«colchice5-naniid
7-Öxo=äesacetamidb -K-methyl'H- bensgrl«
7
Wie bereits aben l\^V
pharmakologische Eigenschaf tenr inebeeoriö ere eine star;r.e anti
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BAD (MGAHAL
mitotische Wirkung» So kenn. Ubb ? ■Om-desaeeiaBiido-liHiiethyl·- colohioeinamid zur Behandlung von.myeloider Leukämie^ cutaner Neoplasie, Lymphoöarkom, iPümoren des Verdauungstraktee und gana allgemein von Öaioinomen verwendet werden» Die Anvren- dung kann Oral„ transcutan und in lokaler. Applikation ga-Bchehen.
Die angewandte !Dosierung liegt für das 7°Oxo-de8acet«mido-N-methyl-colchiceinamid pro Tag zwischen 5 und 25 mg beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Verabreichungaar^o
Die pharmaEeutischen AmtQMrjtigefoviaen, wie indiziertere Lösungen Odtr Siiapenßionenf sterile Fuder, Tabletten, überzogene Tabletten und Salben v/ercJen nach deü Üblicher. Verfahren hergestellt«
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BAD OHiOINAL

Claims (1)

  1. i»a t entanagrüciie
    1 * Verfahren sw? Herstellung iron 7-Oxo· äesaoet83iildO"öoXehl· oinderivaten der allgemeinen formel
    CH,
    worin Z einen Amino-* Ä-Lkylamino·»?, Ara3.feylaiBin«>--i. AXkylaraXkyl· amino» oder Dialkylaminorest "bedeutet» dadurch gekennzeichnet, da im man ein 7· Oxo-clesaeetamido-oolcMcS.i'.deriYai; der allgemeinen Formel
    9 82 9/178 1 BAD QBKaNAL
    ■ )0
    worin R einen Alkosyrest bedeutet, mit Affimoniak, einem primä« ren Amins wie einem Hono'alkyX- ode;e MoaoarälkyJ ami.n, orter einem sekundären Amin,. wie einem Dialkyl- ofley Alkylaralkyl·» öinin? umsetzt,
    2o Verfahren nach Änspriicb 1r dadurch gekennseicixiQfe, daß man die Umaetzung in wässrigem ftde:? me%hanolS,a(ihem Medium bei etwa 200O durchfuhr*,
    3ο 7erfahreft nach Ansp:--uoh 1 ader £V äadurch gekennzeichnet ? daß als primäres AraJn M^nößethylemin verwendet ?/i:fde
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    BAD ORIGINAL
DE1620200A 1963-06-19 1964-06-16 7-Oxo-desacetamido-colchicinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1235322 Expired DE1620200C3 (de)

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FR1375049A (fr) 1964-10-16
US3393240A (en) 1968-07-16
SE343852B (de) 1972-03-20
GB1065393A (en) 1967-04-12
BE649506A (de)
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AT244510B (de) 1966-01-10
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DK104629C (da) 1966-06-13
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