DE1620200A1 - Verfahren zur Herstellung von Colchicinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von ColchicinderivatenInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
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Description
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8 M CJ-N O H EN 2, .
80/zö 851 B/l
ROUSSEü-UCXAS1, Paria, Frankreich
Verfahren zur Herstellung von Golehioinderiyatena
^·· ^PV ^4A ···* ^BV ^kS ^βϊ· ^^ie^fci^ IM^V (fc4A^I ^f ti4 IM^k 4M^v ft** *^^ ^^^ |β*4 VBVW^^ B4B^ ββ»βί*^β^ 4^9 ββ^ ^^^BiH· miMV*^^ ^^^ If^m"!^ ^^^ ™^^ ^W^ S3 β^**ίβ* ■*··■ Iß <-■■
/Aüascheidung aus Patent O.oö<o0
(Patentanmelduiig R 38 144 I¥ä/12 gj
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Yerfahren zur Herstel-»
lung von 7-Oscodeaacetamido-oolchiGinderiifaben der allgemeinen
Formel
00 9829/1781
BAD ORiGJHAL
worin Z einen Amino·= f Alkylamino-, Aralkylamine--, Alkylaralkylamino-
oder Dialkylaminorest bedeutet« Daa Grimdgerüst
der Golehieinderivate ist nat?h dem System IiRJ 3923 dee Ringindex,
2„ Auflage« 1960» numerierte
Die erfindungsgemäß erhältliehen 7 Oxo^desacetamido-colchiceinamide
besitzen interessante physiologische Eigenschaften, insbesondere eine starke antimitotisehe Wirkung„ und
sind relativ weniger toxisch als die gewöhnlichen Colchicin derivate ο Sie können zur Behandlung von myeloider Leukämie,
outaner Heoplasie, Lymphosarkom., Tumoren des Yerdauungstraktes
und ganz allgemein von Carcinomen verwendet werden«
Andererseits können sie industriell in der Landwirtschaft für Mitose-Modifikationen, und zum Hervorrufen von Polyploi=·
die angewendet werden, sei es durch Berieseln der Kulturböden mit wässrigen Lösungen oder Suspensionen der Produkte
oder durch vorherige Behandlung der Samen mit den Produkten
direkt oder verdünnt in einem Lösunge« oder !l'rägermittele
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel Ϊ, die nach dem
erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden,, körmen ale
bevorzugte Verbindungen genannt werden?
7°0xo~desacetamidö-oolchieeinamid
7^0xo-desa cetamido-SMnethy!-=colch3,ceinamid 7« Oxo=d esacetami^D*-H-bensy-l-colchi oeinamid
7^0xo-desa cetamido-SMnethy!-=colch3,ceinamid 7« Oxo=d esacetami^D*-H-bensy-l-colchi oeinamid
#098 29/1781
7-0xo«deBäcetamido-ii-äthyl-colcJiiceinaraid
7t*0x0'-deöacetainido~N*"propyl'=ool.Qhiceiiißaiiid
^-OxO'-desacetamido-'li-iBOpropyl-oolchiöeinamiä
7^0xö-desace1;amido-N~butyl~cöicbiceinamiä
7-Öxo-desacetamido~KwH-dimeriiyl--ooleliicöä.naiBid
^ÄÖxo-deBacetamido^K^H-diäthylamino^coiohiöeinamia
7^Oxo*d0eacetamido-li~methyl-II'-äthyl«coXcb.ioeinaiaid
7-0xo-desacetamido~ii"i
7-Öxo-desacetamido-K
Erfindungßgemäß wird nun ein
rivat der allgemeinen Formel
II
Worin % eine AiJ£O5tygruppe^ bedeutet» mit Ammoniak, einem
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BAD ORIGINAL
mären AmIIa5 beispielmtfeise einem MeaoalkyX- oder Monoaralkylamin,·
odex* «Inera sekundären Ämins beispielsweise einein
Dialkyl- oder Alkylaralkylaaiin, in das entsprechende 7«
7-desäcetamido-oolehioeinaiaid überführt ο
Bie Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten 7-0x0-10"»alkoxy»10-deeüie1;hoxy~desacetaraldo-CioicMci.iie
der allgemeinen IOrmel II ist in Patent o'e«Be·»* (PatentaDjneldung
R 38 144 IVd/'f£ p} "beschristien.. Daijei wird gemäß dem beiliegenden
Formelaohema das l^Desacetyü-oolchieeln A mil;
Hilfe eines OhlorieruttgsnittöÄ,vorzugsweise mit Hilfe von
S-Chlor-suociiiifflid in saurem HediiHQv wie wässriger Essig"
säure, in dae Sr^hlor-K-deBacetyl-Golciiicein B überführt,
das erhaltene chlorierte Produkt wird mit einera alkalischen Mittel, wie Kalilauge oaer Ea tr anlange p vorteilliaftervieise
in alkoholieehem Medium, umgesetztf das erhaltene f- Jmino~
desacetainido co3chicein C wird einer sauren Hydrolyse,, beiapieleweiee
mit Hilfe von örganisohsn -iäuren wie üfä
Eesigaäure unterworfene, das hydrolysierte Produkts
7'*OxO"deöacetaaiido-colchicein 1) \r±-M in Methylenchloj'id„
vorzugBweiae in Gegenwart von Methanol» mit einem Bialaoalkan
reagieren gelassen, wob<-i ein Semi ach des gewünB«lit?;ii
Y-Oxo-IO-alkoxy^iOöfsamethiiÄy-deeacetamido-colobiGinn Il
und dee T-Ozo-Q-alkoxy-S^desinethozy-deaaoetaiaidc^ieonolchicins
Ha erhalten v;irds das durch -fraktionierte ICristalli-
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BAD ORIGINAL
. ,y3 ... Ί62Ο200.
sation« beispielsweise in Methanol, getrennt wirdo
Die erfindungsgemäße umsetzung des ?->Qxo~desaoetaiäiäo~eol~
chicins mit Ammoniak} einem primären oder sekundären Amin
in das entsprechende Öolchieeinamid wird vorzugsweise in
wässrigem oder methanolisGöem Medium bei etwa SO0C durchgeführt.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter
erläuterno
Beispiel 1
Herstellimfi iron
bindung 1 mit 2
Herstellimfi iron
bindung 1 mit 2
100 mg ?-Oxo°desacetaiHido-obleMcin Xl mit R * OGH^ in 5 ml
Methanol werden unter Rühren mit 2 ml konzentriertem wässrigem Ammoniak bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang behandelto
Man nimmt in Chloroform auf? wäscht mit Wasser» trocknet und
destilliert zur froeknep Der so erhaltene Rückstand "besteht
aus 7°0xo~desaeetamido«eolcMceinamid I mit 2 ~
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht besohriebene
Beispiel 2
Herstellung von T
Verbindung I mit Z ^
850 rag 7«0xo-desacetamido»colchiciii IX mit K ^ OCH«, gelöst
850 rag 7«0xo-desacetamido»colchiciii IX mit K ^ OCH«, gelöst
009829/1781
= ο =■
in 25 ml Methanol, werden mit 25 ml einer 36$igen wässrigen Lö
sung von Monomethylamin behandelte
Man beläßt unter Rühren 18 Stunden lang bei 2O0O, extrahiert
mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser und destil
liert zur Trockne» Der Rückstand kristallisiert sus eänem Gemisch
Essigsäureäthylester/Äther (2:3), und man erhäl-s 490 mg
(entsprechend 57 #), P ~ 2130Co Nach deia Umkristallisieren
aus einer Mischung Methylenchlorid/Methanol erhält man 400 mg
des Produktes, das bei 2150C schmilzt»
Analyses G9, | C | 67, | 59 | 355,38 | ,96 | H-3, | 94 | * |
Berechnet: | 67, | 6 | H 5 | ,0 | 4, | 2 | ||
Gefunden: | 6 | |||||||
Das Produkt ergibt sich in Form von Stäbchen oder gelben hexagonalen
Prismen, die unlöslich sind in Wasser, Benaol und Äther, wenig löslich in Äthanol und unlöslich in Chloroform und Acetono
Diese Verbindung ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Herstellung von 7~öxo~flesacstamido~ff~ben3yl~eolchioeinainid t j
Man behandelt 120 mg T-Oxo-desaeetamido-colchicin ZI mit
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BADORiGINAL
. τ V 1^20200
ϊΐ »-.OCH*, gelöst in 5 Λ Methanol, mit -ΐ BiI BenayXami&cMaxi
läßt 48 Stunden lang bei 2iEjaertempex-atmi stehen.« niiomt
Ohloroform auf „wäscht mit Wasser,, mit Osin<Salssö,ure und
der mit Wasser, trocknet und destilliert
Der HÜckstand "besteht aus 7-Oxo^desaoetamido
ceinamid.
Diese Yerbindüng ist in dey Xiiteratur noch nieht
In analoger Weise erhält man. bei ¥erwendimg andere^ Amine, wie
»f B* Äthylamin, Eropylamin, isopropylamis.» ButylaDiin,, aimethyl'
amittt, Methylamin, Methylätfcylaiaiii, Methylbea»yiamiB. und Ithyl
isopropylamin die entsprechenden t^Öxo
amide, n&nlich;
7-Öxo-äesacetamido-H-äthyl-colchiceinamäd
7-Oxo-äesaoetaiaido->lfi-*propyl«colchice5-naniid
7-Öxo=äesacetamidb -K-methyl'H- bensgrl«
7
7
Wie bereits aben l\^V
pharmakologische Eigenschaf tenr inebeeoriö ere eine star;r.e anti
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BAD (MGAHAL
BAD (MGAHAL
mitotische Wirkung» So kenn. Ubb ? ■Om-desaeeiaBiido-liHiiethyl·-
colohioeinamid zur Behandlung von.myeloider Leukämie^ cutaner
Neoplasie, Lymphoöarkom, iPümoren des Verdauungstraktee und
gana allgemein von Öaioinomen verwendet werden» Die Anvren- dung
kann Oral„ transcutan und in lokaler. Applikation ga-Bchehen.
Die angewandte !Dosierung liegt für das 7°Oxo-de8acet«mido-N-methyl-colchiceinamid
pro Tag zwischen 5 und 25 mg beim Erwachsenen in Abhängigkeit von der Verabreichungaar^o
Die pharmaEeutischen AmtQMrjtigefoviaen, wie indiziertere Lösungen
Odtr Siiapenßionenf sterile Fuder, Tabletten, überzogene
Tabletten und Salben v/ercJen nach deü Üblicher. Verfahren
hergestellt«
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BAD OHiOINAL
Claims (1)
- i»a t entanagrüciie1 * Verfahren sw? Herstellung iron 7-Oxo· äesaoet83iildO"öoXehl· oinderivaten der allgemeinen formelCH,worin Z einen Amino-* Ä-Lkylamino·»?, Ara3.feylaiBin«>--i. AXkylaraXkyl· amino» oder Dialkylaminorest "bedeutet» dadurch gekennzeichnet, da im man ein 7· Oxo-clesaeetamido-oolcMcS.i'.deriYai; der allgemeinen Formel9 82 9/178 1 BAD QBKaNAL■ )0worin R einen Alkosyrest bedeutet, mit Affimoniak, einem primä« ren Amins wie einem Hono'alkyX- ode;e MoaoarälkyJ ami.n, orter einem sekundären Amin,. wie einem Dialkyl- ofley Alkylaralkyl·» öinin? umsetzt,2o Verfahren nach Änspriicb 1r dadurch gekennseicixiQfe, daß man die Umaetzung in wässrigem ftde:? me%hanolS,a(ihem Medium bei etwa 200O durchfuhr*,3ο 7erfahreft nach Ansp:--uoh 1 ader £V äadurch gekennzeichnet ? daß als primäres AraJn M^nößethylemin verwendet ?/i:fde009829/1781BAD ORIGINAL
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