DE1570013B1

DE1570013B1 - 1,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1570013B1
Application number: DE1965K0054960
Authority: DE
Inventors: Tsutomu Irikura; Kuniyasu Masuzawa; Keigo Nishino
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1964-07-31
Filing date: 1965-01-07
Publication date: 1970-07-02
Also published as: US3347860A; FR4297M; GB1058623A; BE658525A; CH458362A

Description

Die Erfindung betrifft neue l,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazinderivate der allgemeinen Formel

/ CH2 CH2 \ τι

X V-O-CH₂-CO-N N-CO-CH₂-O-V Y I

-CH₂-CH₂'

in der R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Propylrest oder einen in m- oder p-Stellung stehenden Methoxyrest bedeutet, und Verfahren zu ihrer Herstellung. Die neuen l,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazinderivate der allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein l,4-Bis-(halogenacetyl)-piperazin der allgemeinen Formel

/CH_{2 2}

HaI-CH₂-CO-N N-CO-CH₂-HaI

^CH₂- CH₂/

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Phenolat der allgemeinen Formel

OMe

worin Me ein Alkalimetallatom bedeutet, umsetzt oder
b) Piperazin mit einem Halogenid, Anhydrid oder Alkylester einer Phenylglykolsäure der allgemeinen Formel

. R Y V- O — CH₂ — COOH

umsetzt.

Die Verfahrensweise b) wird in Gegenwart von Aceton oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff als Lösungsmittel durchgeführt.

Die Piperazinderivate der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, da sie depressiv auf das Zentralnervensystem, analgetisch und hustenstillend wirken.

Die analgetische Wirkung einiger der Verbindungen gemäß der Erfindung wurde nach der Druckmethode an Mäuseschwänzen bestimmt.

Gemäß der Druckmethode wird auf die Schwanzgelenke der Mäuse (Körpergewicht je 20 bis 25 g) ein Druck ausgeübt, dessen Höhe mittels eines Kymographen registriert wird, sobald die Versuchstiere infolge des durch den Druck verursachten Schmerzes Fluchtreaktionen zeigen. Der Schwanzdruck wird sechsmal in Zeitabständen von je 20 Minuten nach der intraperitonealen Verabfolgung der zu prüfenden Verbindungen ausgeübt.

Als Vergleichssubstanz wurde Natrium-1-phenyl-2,3 - dimethyl - 5 - pyrazolon - 4 - methylaminomethansulfonat verwendet. Die zu prüfenden Verbindungen wurden an Gruppen von je 10 Mäusen intraperitoneal verabreicht, und zwar jede Substanz in zwei verschiedenen Dosen: die Vergleichssubstanz in Dosen von 300 und 400 mg/kg und die erfindungsgemäßen Verbindungen in Dosen im Bereich von 50 bis 100 mg/kg. Bei den Versuchstieren wurde die Reaktion als Schwellenwert bestimmt. Die Ergebnisse für die Wirksamkeit der Verbindungen wurden nach der Methode von J.H. Burn, D. J. F i η η e y und L.G. Goodwin (vgl. Biological Standardization, 2. Auflage, Verlag Oxford University Press, 1950) und von D. J. F i η η e y (vgl. Statistical Methods in Biological Assay, Verlag C. Griffin, 1952) berechnet.

Die LD₅₀-Werte betragen bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse für die Vergleichssubstanz 1620 mg/kg und für die Verbindungen gemäß der Erfindung > 1000 mg/kg.

Die bei der Prüfung auf analgetische Wirksamkeit erhaltenen Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle.

Verbindung

Wirksamkeit nach der Druckmethode,

bezogen auf Natrium-1-phenyl-

2,3-dimethyl-

5-pyrazolon-4-methyI-

aminomethan-

sulfonat = 1

/ V- O — CH₂ — CO

OCH,

— CO — CH₂ —

e V-Q-CH₇-CO-N N-CO-CH₉-O-^

OCH

CH,

* ^-0-CH₂-CO-N N-CO-CH₂-O-^

CH,

C₃H₇

· —CH₂-CO-N N-CO-CH₂-O-^

r Χ—η—rw.—co—N Ν—CO—CH,-(

-C₃H₇

5,897

5,260 7,599

5,26

5,88 4,62 7,687

45 Beispiel 3 l,4-Bis-[(4-methoxyphenoxy)-acetyl]-piperazin

Zur Erläuterung der Herstellungsweise der Verbin- Analyse für C₂₂H^₆O₆N₂:
düngen gemäß der Erfindung dienen die folgenden ₄o _{Berechnet c 63>75>
H 6>32>
N} _6J6o_/q.

^BeisP^iele- gefunden .... C 63,79, H 6,06, N 6,72%.

Beispiel 1
l,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazin

1,15 g Natrium werden in 150 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 4,71 g Phenol und dann mit 5,98 g l,4-Bis-(chloracetyl)-piperazin gemischt. Das Gemisch wird unter Rühren erhitzt, bis es neutral reagiert. Nach beendeter Umsetzung wird der kristalline Stoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man 6,3 g Endprodukt; Ausbeute: 71,1%; F. 203 bis 204⁰C.

Analyse für C₂₀H₂₂O₄N₂:

Berechnet ... C 67,78, H 6,26, N 7,90%;
gefunden .... C 67,87, H 6,39, N 7,87%.

Beispiel 2
l,4-Bis-[(3-methoxyphenoxy)-acetyl]-piperazin

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 erhält man aus 2,3 g Natrium, 200 ml Äthanol, 12,4 g Resorcinmonomethyläther und 11,95 g 1 ^-Bis-ichloracetyty-piperazin nach dem Umkristallisieren aus Äthanol 12,6 g der obengenannten Verbindung; Ausbeute: 60,8%; F. 153 bis 154"C.

Nach dem Verfahren der vorhergehenden Beispiele erhält man aus 1,67 g Natrium, 300 ml Äthanol, 9 g Hydrochinonmonomethyläther und 8,68 g 1,4-Bis-(chloracetylj-piperazin nacn dem Umkristallisieren aus Dioxan 14,8 g der obengenannten Verbindung; Ausbeute: 71,5%; F. 168 bis 169°C.

Analyse für C₂₂H₂₆O₆N₂:

Berechnet ... C 63,75, H 6,32, N 6,76%; gefunden .... C 63,53, H 6,44, N 6,96%.

6o

⁶S Beispiel 4 l,4-Bis-[(2-methylphenoxy)-acetyl]-piperazin

Nach dem Verfahren der obigen Beispiele erhält man aus 2,3 g Natrium, 200 ml Äthanol, 10,8 g o-Kresol und 11,95 g l,4-Bis-(chloracetyl)-piperazin nach dem Umkristallisieren aus Chloroform und Äthanol 12,8 g der obengenannten Verbindung; Ausbeute: 67%; F. 171 bis 173° C.

Analyse für C₂₂H₂₆O₄N₂:

Berechnet ·... C 69,09, H 6,85, N 7,33%; gefunden.".., C 69,30, H 6,85, N 7,36%.

5 Bei spiel 5

1,4-Bis-[(3-methyIphenoxy)-acetyr]-piperazin

Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 4 m-Kresol an Stelle des o-KresoIs, so erhält man das obengenannte Produkt in einer Ausbeute von 13,7 g (71,6%); F-140 bis 142⁰C.

Analyse für C₂₂H₂₆O₄N₂:

Berechnet ... C 69,09, H 6,85, N 7,33%; gefunden .... C 69,27, H 6,80, N 7,17%.

10 g (0,0586 Mol) Phenoxyacetylchlorid zu der mit Eis auf 8 bis 10⁰C gekühlten Lösung unter Rühren bilden sich weiße Kristalle. Die Kristalle werden gründlich nacheinander mit 200 ml 10%iger Salzsäure, 200 ml 10%iger Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man das Endprodukt in einer Ausbeute von 7,3 g (70,2%); F. 205⁰C.

Analyse für C₂₀H₂₂ O₄N₂:

Berechnet ... C 67,78, H 6,26, N 7,90%;
gefunden .... C 67,97, H 6,39, N 7,87%.

Beispiel 6 l,4-Bis-[(4-methylphenoxy)-acetyl]-piperazin

Verwendet man bei dem Verfahren des Beispiels 4 an Stelle des o-KresoIs 10,8 g p-Kresol, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid und Chloroform das obengenannte Produkt in einer Ausbeute von 13,2 g (69,1%); F. 193 bis 195° C.

Analyse für C₂₂H₂₆O₄N₂:

Berechnet ... C 69,09, H 6,85, N 7,33%; gefunden .... C 69,85, H 6,75, N 7,22%.

Beispiel- 7 l,4-Bis-[(4-propylphenoxy)-acetyl]-piperazin

Beispiel 9
1,4-Bis-[(3-methoxyphenoxy)-acetyl] -piperazin

Zu einer Lösung von 9,7 g Piperazin-hexahydrat in 100 ml Aceton wird langsam unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 10 g 3-Methoxyphenoxyacetylchlorid (Kp_{40 mm}: 127° C) in 20 ml Aceton zugetropft. Nach 2- bis 3stündigem weiterem Rühren werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der mit den Kristallen vereinigte Rückstand wird nacheinander mit 5%iger Salzsäure, 5%iger Natronlauge und schließlich mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Dioxan erhält man das Endprodukt in Form eines farblosen kristallinen Pulvers ineinerAusbeutevon6,56 g (63,4%); F. 153 bis 154° C.

Analyse für C₂₂H₂₆O₆N₂:

Berechnet ... N 6,76%;
gefunden N 6,58%.

Ein Gemisch aus 0,85 g Natrium, 100 ml Äthanol und 5 g p-PropylphenoI wird mit 4,4 g l,4-Bis-(chloracetyl)-piperazin versetzt. Die Lösung wird unter Rühren erhitzt, bis sie neutral reagiert. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 6,2 g (76,9%); F. 168 bis 169°C.

Analyse für C₂₆H₃₄O₄N₂:

Berechnet ... C71,20, H7,82, N6,39%; gefunden .... C 71,49, H 7,72, N 6,23%.

Beispiel 8 l,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazin

100 ml Aceton werden mit 11,4 g (0,0586 Mol) Piperazinhexahydrat versetzt. Beim Zutropfen von Beispiel 10
l,4-Bis-[(4-methoxyphenoxy)-acetyl]-piperazin

Zu einer Lösung von 9,7 g Piperazin-hexahydrat in 100 ml Aceton wird langsam unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 10 g 4-Methoxyphenoxyacetylchlorid (Kp.

■10 mm ·

124°C)

in 20 ml Aceton

zugetropft. Das Verfahren wird dann weiter nach Beispiel 9 durchgeführt. Durch Umkristallisieren aus Dioxan erhält man das Endprodukt als farbloses kristallines Pulver in einer Ausbeute von 7,03 g (69,1%); F. 168 bis 169⁰C.

Analyse für C₂₂H₂₆O₆N₂:

Berechnet ... N 6,76%;
gefunden .... N 6,83%.
55

Claims

Patentansprüche:

1. l,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazinderivate, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

/CH₂-CH₂X

0-CH₂-CO-N N-CO-CH₂

^CH₂-CH₂/

¹^ — PR — η —ρ

in der R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Propylrest oder einen in m- oder p-Stellung stehenden Methoxyrest bedeutet.

7 8

2. Verfahren zur Herstellung der l,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein l,4-Bis-(halogenacetyl)-piperazin der allgemeinen Formel

/CH₂ CH₂v

HaI-CH₂-CO-N N-CO-CH₂-HaI II

^XCH₂ — CH₂ ^κ

worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit einem Phenolat der allgemeinen Formel

OMe III

worin Me ein Alkalimetallatom bedeutet, umsetzt oder

b) Piperazin mit einem Halogenid, Anhydrid oder Alkylester einer Phenylglykolsäure der allgemeinen Formel

<^ y~ O — CH₂ — COOH IV

umsetzt.

009 527/293