DE1138781B - Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis-(ß-halogenpropionyl)-piperazinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis-(ß-halogenpropionyl)-piperazinenInfo
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
PATENTSCHRIFT 1138
INTERNAT. KL. C 07 d
BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
AUSLEGESCHRIFT:
31. OKTOBER 1962
AUSGABE DER
PATENTSCHRIFT: 22. MAI 1963
STIMMT ÜBEREIN
MIT AUSLEGESCHRIFT
1138 781 (A 35757 IVd/12 p)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis-(ß-halogenpropionyl)-piperazinen
der allgemeinen Formel
X-CH2-CH2-CO-N N-CO-CH2-CH2-X
Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis-(/?-halogenpropionyl)-piperazinen
Patentiert für:
wobei X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet. Diese Verbindungen sind weiße kristalline Stoffe, die
löslich in den meisten organischen Lösungsmitteln, aber unlöslich in Wasser sind. Es wurde festgestellt,
daß sie sich zur Inaktivierung von Knochenmark und zur Bekämpfung von Granulozyten eignen. Hervorragende
Resultate werden erhalten, wenn eine Dosis von 5 mg/kg oder mehr von N,N'-Bis-(/S-brompropionyl)-piperazin
an Hunde oral verabreicht oder intraperitoneal injiziert wird, die zu viele Granulozyten
in ihrem Blut haben. Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen stellen eine gänzlich neue
Klasse an Antitumormitteln dar; außerdem sind sie äußerst wirksam gegen gewisse Arten von Leukämie.
Die Antitumorwirkung des verfahrensgemäß
erhältlichen N,N'-Bis-(/S-chlorpropionyl)-piperazins wurde mit der Antitumorwirkung des bekannten
2,5- Bis - (n - propoxy) - 3,6 - bis - (äthylenimino) -benzochinone
auf folgende Weise verglichen: Ein Carcinoma-755-Tumor wird einer bestimmten Zahl von
Mäusen subkutan in der Nähe der Achselhöhle eingepflanzt. Die Mäuse werden dann in zwei Gruppen
geteilt, wobei die eine Gruppe als Kontrollgruppe und die andere Gruppe zur Prüfung der wachstumshemmenden
Wirkung einer bestimmten chemischen Verbindung dient. Am nächsten Tag wird in den
eingepflanzten Tumor jeder Maus der Prüfgruppe eine bestimmte Dosis der zu prüfenden Verbindung
subkutan injiziert. Die Mäuse erhalten 7 Tage lang täglich Injektionen der zu prüfenden Verbindung.
Am 8. Tage werden alle Mäuse getötet, die Tumore entfernt und sowohl diejenigen der Prüfgruppe als
auch diejenigen der Kontrollgruppe der Mäuse gewogen. Das Durchschnittsgewicht der Tumore der
Mäuse der Prüf gruppe wird dann durch das Durchschnittsgewicht der Tumore der Mäuse der Vergleichsgruppe dividiert. Auf diese Weise erhält man ein
Prüf-Kontroll-Verhältnis. Verbindungen, die bei der
verwendeten Dosis ein Prüf-Kontroll-Verhältnis von 0,54 oder darunter besitzen, werden als wirksame,
das Wachstum von Carcinoma-755-Tumoren hemmende Substanzen angesehen.
Eine weitere Bedingung der Prüfmethode besteht darin, daß zwei Drittel der Mäuse der Prüfgruppe
Abbott Laboratories, North Chicago, 111. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 11. JuU 1960 (Nr. 41 797)
V. St. v. Amerika vom 11. JuU 1960 (Nr. 41 797)
Bruce Wayne Horrom und John Anthony Carbon,
Waukegan, 111. (V. St. A.), sind als Erfinder genannt worden
am Tötungstage leben müssen, wenn eine Prüfverbindung als nichttoxisch betrachtet werden soll.
In der nachfolgenden Tabelle sind die tägliche Dosis, die Zahl der toten Mäuse und das Prüf-Kontroll-Verhältnis
für die geprüften Verbindungen aufgeführt:
Tägliche Dosis
mg/kg
mg/kg
Zahl der
toten Mäuse
toten Mäuse
Prüf-Kontroll-Verhältnis
2,5-Bis-(n-propoxy)-3,6-bis-(äthylenimino)-benzochinon
9 von 10
1 von 10
2 von 10
0 von 10
0 von 10
— (toxisch) 0,40 (wirksam) 0,66 (unwirksam) 1,09 (unwirksam)
2. N,N'-Bis-(/S-chlorpropionyl)-piperazin
263
175 2 von 10
0 von 10
0,06 (sehr
wirksam) 0,40 (wirksam)
Die N,N'-Bis-(/3-halogenpropionyl)-piperazine werden
erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise Mol Piperazin in Gegenwart eines Chlorwasserstoff-
309 5?"-(229
akzeptors mit 2 Mol eines Säurechlorids der allgemeinen Formel
X — CH2 — CH2 — CO — Cl
umsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltenes N,N'-Bis-(/3-brompropionyl)-piperazin bei erhöhter
Temperatur in Gegenwart von Aceton als Lösungsmittel mit 2 Mol Natriumjodid zur Reaktion bringt.
Als Chlorwasserstoffakzeptor kommt z. B. Triäthylamin oder überschüssiges Piperazin in Frage.
Die Reaktion beginnt gewöhnlich bei Raumtemperatur, die Temperatur kann aber, da die Reaktion
exotherm ist, bis 500C steigen. Bei der Durchführung
der Reaktion wird z. B. das in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform,
gelöste Piperazin tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung eines 3-Halogenpropionylchlorids in Benzol
oder einem anderen inerten organischen Lösungsmittel gegeben; die einsetzende exotherme Reaktion
ist beendet, wenn die Temperatur aufhört zu steigen. Nach Beendigung der Reaktion wird das gebildete
feste Produkt mit Wasser gewaschen, um das Piperazinhydrochlorid zu entfernen. Das gewünschte
N,N'-Bis-(/3-halogenpropionyl)-piperazin wird danach
aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, umkristallisiert. Zur gegebenenfalls anschließenden
Überführung von N,N'-Bis-(/3-brompropionyl)-piperazin
in N,N'-Bis-(/?-jodpropionyl)-piperazin wird z. B. eine Lösung von 2 Mol Natriumjodid in Aceton
unter Rühren portionsweise zu einer Lösung von 1 Mol der erstgenannten Piperazinverbindung gegeben.
Die Mischung wird bis zur Beendigung der Reaktion unter Rückfluß erhitzt. Das bei der Reaktion
entstandene Natriumbromid wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und das gewünschte Produkt
als Rückstand erhalten, der aus Äthanol oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert
wird.
Das Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 N,N'-Bis-(/S-brompropionyl)-piperazin
Br — CH2 — CH2 — CO — N
N — CO — CH2 — CH2 — Br
Zu einer Lösung von 17,2 g (0,1OMoI) p'-Brompropionylchlorid
in 100 ml wasserfreiem Benzol wird tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 8,6 g
(0,10 Mol) wasserfreiem Piperazin in 20 ml trockenem Chloroform während 30 Minuten zugegeben. Die
Temperatur steigt spontan auf 45° C. Nachdem die Temperatur aufgehört hat zu steigen, wird noch eine
weitere Stunde gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann filtriert, um das Piperazinhydrochlorid zu entfernen.
Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert und das
gewünschte N,N'-Bis-(/3-brompropionyl)-piperazin als
weißer kristalliner Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 103 bis 1040C in einer Ausbeute von 81%
erhalten. Die Identität des Produktes wurde durch Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel 2
N,N'-Bis-(/?-chlorpropionyI)-piperazin
N,N'-Bis-(/?-chlorpropionyI)-piperazin
Diese Verbindung wird in derselben Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, wobei das /5-Brompropionylchlorid
durch die äquimolare Menge /S-Chlorpropionylchlorid
ersetzt wird. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man einen weißen kristallinen Festkörper mit einem
Schmelzpunkt von 104 bis 106'C in einer Ausbeute von 74%. Die Elementaranalyse liefert den theoretischen
Werten entsprechende Ergebnisse.
35 Beispiel 3
N,N'-Bis-(/S-jodpropionyl)-piperazin
N,N'-Bis-(/S-jodpropionyl)-piperazin
Eine Lösung von 7,12 g (0,02 Mol) N,N'-Bis-(/S-brompropionyl)-piperazin
in 25 ml Aceton wird portionsweise unter Rühren zu 6,75 g (0,04 Mol)
Natriumjodid gegeben, das in 50 ml Aceton gelöst ist. Die Mischung wird 1 Stunde lang unter Rückfluß
erhitzt und dann filtriert, um das Natriumbromid zu entfernen. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft,
der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert und das N,N'-Bis-(/9-jodpropionyl)-piperazin als weißer kristalliner
Festkörper mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 108°C in einer Ausbeute von 91% erhalten.
Dieses Produkt enthält 6,39% Stickstoff, während der berechnete Wert 6,23% Stickstoff beträgt.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH:Verfahren zur Herstellung von N,N'-Bis-(jS-halogenpropionyl)-piperazinen der allgemeinen FormelX — CH2 — CH2 — CO — N N — CO — CH2 — CH2 — Xworin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1 Mol Piperazin in Gegenwart eines Chlorwasserstoffakzeptors mit 2 Mol eines Säurechlorids der allgemeinen FormelX — CH2 — CH2 — CO — Clumsetzt und gegebenenfalls anschließend erhaltenes N,N'-Bis-(/S-brompropionyl)-piperazin bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Aceton als Lösungsmittel mit 2 Mol Natriumjodid zur Reaktion bringt.© 209 679/293 10. (309 593/229 5. 63)
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1138781A DE1138781A (de) | 1962-10-31 |
| DE1138781B true DE1138781B (de) | 1963-05-02 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1570013B1 (de) * | 1964-07-31 | 1970-07-02 | Kyorin Seiyaku Kk | 1,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1570013B1 (de) * | 1964-07-31 | 1970-07-02 | Kyorin Seiyaku Kk | 1,4-Bis-(phenoxyacetyl)-piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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