AT220616B - Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazinderivate und deren saurer Salze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazinderivate und deren saurer Salze 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, wertvoller chemischer Verbindungen, die als   Aryloxy- oder Arylmercapto-äthyl- oder -propyl-hydrazine   der allgemeinen Formel 
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 bezeichnet werden können, in der Ri Wasserstoff, Halogen, Methoxy oder Methyl,   R2   Wasserstoff oder Methyl und X Sauerstoff oder Schwefel   bedeuten-ausgenommen ss-Phenoxyäthylhydrazin-und   auf ein Verfahren zur Herstellung ungiftiger saurer Salze dieser Verbindungen. 



   Die neuen,   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Inhibitorwirkung gegen das Enzym Monoaminooxydase, das im tierischen Organismus eine wichtige Rolle spielt. Es ist u. a. für die schnelle Zersetzung der Überträgersubstanzen im sympathischen Nervensystem, wie z. B. 



  Adrenalin, Nor-Adrenalin und Serotonin, verantwortlich. Durch diese Inhibierung dieser physiologisch wichtigen Amin-Enzyme wirken die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ausgeprägt stimulierend, wodurch sie als pharmakodynamische Heilmittel, besonders in der Psychiatrie zur Behandlung von Depressionen, z. B. endogener Natur, wertvoll sind. 



   Zur Behandlung von Depressionen wurde die Anwendung von Monoaminooxydase-Inhibitoren bereits vorgeschlagen. Im besonderen wurde l-Isonicotinoyl-2-isopropylhydrazin mit guten Ergebnissen angewen- 
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 woraus ein weit überlegenes therapeutisches Verhältnis resultiert. 



   Erfindungsgemäss werden die Hydrazinderivate der Formel I als auch deren saure Salze hergestellt, indem man eine Substanz der Formel 
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 worin   R1, R2   und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Y ein Halogen bedeutet, mit Hydrazin umsetzt. Dabei wird Y durch eine.   NH. NH2-Gruppe   ersetzt, worauf das Hydrazinderivat der Formel I aus der Reaktionsmischung entweder als freie Base oder deren saures Salz isoliert wird. In der Formel II kann das Halogen Y Jod, Chlor, Brom oder Fluor sein, wobei Chlor oder Brom bevorzugt werden. Fluor wird nicht bevorzugt, besonders wenn Ri ein anderes Halogenatom ist. 



   Bei Isolierung der Verbindungen von Formel I als saure Salze wird die Säure vorzugsweise so gewählt, dass sie, wenigstens in den üblichen pharmazeutischen Dosen, ein nicht toxisches und pharmakologisch günstiges Anion enthält. Salze dieser bevorzugten Gruppe umfassen : Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Phosphate, Nitrate, Methansulfonate, Äthansulfonate, Lactate, Citrate, Tartrate, Bitartrate und Maleate der Hydrazinderivate von Formel I. Andere Säuren sind ähnlich geeignet und können angewendet werden, z. B. Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Bernstein-, Salicyl-, Bismethylensalicyl-, Propion-, Glucon-, Äpfel-, Malon-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glykol-, Benzolsulfonund Sulfaminsäuren.

   Während es vorzuziehen ist, die   erfindungsgemäss   hergestellten Verbindungen in Form fester oder kristalliner, saurer Salze zu isolieren, erhält man die Verbindungen in Form der freien Basen durch übliches Vorgehen, indem man die Reaktion in einem Lösungsmittel durchführt, welches nachher abgedampft wird, wobei man das Reaktionsprodukt im Rückstand, gewöhnlich als Öl erhält, 

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 oder man löst das isolierte Hydrochlorid oder ein anderes saures Salz in Wasser, behandelt mit einer Base, wie Ammoniak,   Ammoniumhydroxyd,   Natriumcarbonat oder einem anderen geeigneten alkalischen Material, extrahiert die freigewordene Base mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, trocknet den Auszug und verdampft im Vakuum zur Trockne oder destilliert fraktioniert.

   
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 oder Propylen-schlorhydrin, -bromhydrin od. ähnl. umsetzt, worauf das durch diese Reaktion entstandene Carbinol der Formel 
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 durch bekannte Verfahren für den Austausch einer Hydroxylgruppe durch ein Halogenatom in das Halogenderivat der Formel II übergeführt wird. 



     Erfindungsgemäss   wurde festgestellt, dass es besonders günstig ist, als Halogenwasserstoff-bindendes Mittel einen Überschuss von Hydrazin anzuwenden. Ebenfalls günstig ist es, die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines niedrigeren Alkanols wie Äthanol, Butanol oder eines Glykoläthers, durchzuführen. Das Hydrazin kann als solches oder in Form seines Hydrates, vorzugsweise hochkonzentriert, angewendet werden. 



   Von den neuen,   erfindungsgemäss   hergestellten Hydrazinderivaten sind die Verbindungen der Formel I, wo X Schwefel bedeutet, dadurch besonders ausgezeichnet, dass sie eine bemerkenswert niedere Toxizität mit einer ausgeprägten Monoaminooxydase-Inhibitorwirkung verbinden. Diese wertvolle Kombination von Eigenschaften wurde überzeugend durch in vivo-Tests an Mäusen gezeigt. Den Mäusen wurde der Monoaminooxydase-Inhibitor intraperitoneal injiziert, worauf nach dem Verlauf von einer Stunde Reserpin (2, 5-5 mg/kg) intravenös injiziert wurde. Auf diese Weise wurde in den Mäusen eine mehr oder weniger ausgeprägte Erregung hervorgerufen, deren Ausmass in Werten von + bis ++++ bestimmt wurde. 



  Die Ergebnisse dieser Tests für einige Verbindungen der Formel I sind in der Tabelle angeführt, in die auch für Vergleichszwecke   l-Isonicotinoyl-2-isopropylhydrazin   aufgenommen wurde. Der Ausdruck   Ex+++   bezeichnet die Menge Substanz, die erforderlich ist, um die Erregung +++ hervorzurufen. Die letzte Kolonne der Tabelle zeigt die akute Toxizität,   Lu50,   die die Dosis in mg/kg angibt, die   500"der   Testtiere tötet, und intravenös an Mäusen festgestellt wurde. Die Symbole der ersten drei Kolonnen der Tabelle entsprechen jenen der Formel I. 



   Tabelle : 
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<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> X <SEP> Ex+++ <SEP> mg/kg <SEP> LD50 <SEP> mg/kg <SEP> LD50/Ex+++
<tb> H <SEP> H <SEP> S <SEP> 2,5-5 <SEP> 115 <SEP> 23-46
<tb> H <SEP> CHg) <SEP> S <SEP> 8-16 <SEP> 178 <SEP> 11-22
<tb> p-Cl <SEP> H <SEP> S <SEP> 2,5-5 <SEP> 171 <SEP> 24-68
<tb> p-CHsO <SEP> H <SEP> S <SEP> 2, <SEP> 5-5 <SEP> 116 <SEP> 23-46 <SEP> 
<tb> o-CHg <SEP> H <SEP> O <SEP> 40 <SEP> 170 <SEP> 4
<tb> 1-Isonicotinoyl-2-isopropylhydrazin <SEP> zirka <SEP> 150 <SEP> zirka <SEP> 800 <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 
Aus der Tabelle ersieht man, dass der Wert für das Verhältnis LD50/Ex+++ für die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen viel grösser ist und der therapeutische Index dieser Verbindungen günstiger liegt als bei   l-Isonicotinoyl-2-isopropylhydrazin.   



   An den Mäusen wird gleichzeitig mit dem stimulierenden Effekt ein Ansteigen der Körpertemperatur und des Blutdruckes und eine merkbare Mydriasis beobachtet. Diese Effekte sind ein Hinweis auf die ausgeprägte Monoaminooxydase-Inhibitorwirkung der   erfindungsgemäss   hergestellten neuen Verbindungen. 



   Die nachfolgenden Beispiele illustrieren das   erfindungsgemässe   Verfahren. Sie sollen die Erfindung in keiner Weise begrenzen, da auch andere Ausgangssubstanzen und Reagenzien, ohne vom Konzept der Erfindung abzuweichen, verwendet werden können. 
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 wurde. Hierauf wurde der grössere Teil des Äthanols im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml 4 n-Natriumhydroxydlösung versetzt. Das sich abscheidende   ss-Phenylmercapto-äthylhydrazin   wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Sodann wurde das entsprechende Hydrochlorid durch Zugabe von trockenem Chlorwasserstoff in Äther ausgefällt. Das Hydrochlorid wurde durch Vakuumfiltration isoliert und aus Äthanol umkristallisiert.

   Es stellte weisse Kristalle dar mit einem Fp.   95-97   C.   



   Das Hydrochlorid ist leicht löslich in Wasser, unlöslich in Äther und Benzol. 



   Beispiel 2 : ss-(p-Chlorphenylmercapto)-äthylhydrazin und sein Hydrochlorid :
Durch Umsetzung von 20 g p-Chlorphenylmercaptoäthylchlorid (Kp.   150-154 C/5   mm Hg) mit 20 ml Hydrazinhydrat   (100So),   wie in Beispiel   l,   wurde das Hydrochlorid von   ss- (p-Chlorphenylmercapto)-   äthylhydrazin als weisser, kristalliner Festkörper erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei   93-95   C   schmolz. 



   Beispiel 3   : ss- (p-Methoxyphenylmercapto)-äthylhydrazin   und sein Hydrochlorid :
Durch Umsetzung von 20 g p-Methoxyphenylmercapto-äthylchlorid mit 20 ml Hydrazinhydrat   (100%),   wie in Beispiel   l,   wurde das Hydrochlorid von ss-(p-Methoxyphenyl-mercapto)-äthylhydrazin als leicht in Wasser lösliche kristalline, weisse Substanz erhalten, die einen Fp.   109-110  C   aufwies. 



   Beispiel 4   : ss- (o-Cresoxy)-äthylhydrazin   und sein Hydrochlorid :
Durch Umsetzung von 20 g   ss- (o-Cresoxy)-äthylbromid   mit 20 ml Hydrazinhydrat   (100%),   wie in Beispiel   l,   wurde das Hydrochlorid von   ss- (o-Cresoxy)-äthylhydrazin   als weisse, kristalline Substanz mit einem Fp.   106-108   C erhalten.   



   Beispiel   5 : ss-Phenylmercaptoisopropylhydrazin   und sein Oxalat :
Durch Umsetzung von 41 g   l-Phenylmercapto-2-chlorpropan   mit 41 ml Hydrazinhydrat (100%), wie in Beispiel   l,   und unter Verwendung von Oxalsäure an Stelle von Chlorwasserstoff wurde das Oxalat von ss-Phenylmercaptoisopropylhydrazin erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol   (90%)   wurde eine weisse, kristalline Substanz mit Fp.   145-147'C erhalten.   



   Beispiel 6 : ss-(p-Chlorphenylmercapto)-isopropylhydrazin und sein Hydrochlorid : 
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    (p-Chlorphenylmercapto) -2-chlorpropan(100%),   wie in Beispiel   1,   wurde das Hydrochlorid von ss- (p-Chlorphenylmercapto)-isopropylhydrazin als weisse, kristalline Substanz mit Fp.   150-151'C erhalten.   



   PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Hydrazinderivate der allgemeinen Formel 
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 dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in der   RI, R2   und X die obige Bedeutung haben und Y ein Halogenatom ist, mit Hydrazin umgesetzt wird, worauf die dabei entstandene Hydrazinverbindung entweder als freie Base oder als saures Salz isoliert wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindung ein ss- (p-Chlorphenylthio)-äthylhalogenid eingesetzt wird.