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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch wirksamen 1, 1-Dialkyl- -n-butylaminen sowie von ihren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen.
Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 1-Dialkyl-n-butylaminen der allgemeinen Formel
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inwelcherentwederRn-FropylundR Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl oder tert. Butyl bedeuten oder aber Ri Äthyl und R2 n-Butyl oder Isobutyl darstellen, und von deren pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzen, mit Ausnahme von 1, 1-Di-n-propyl-n-butylamin und von dessen Pikrat.
Die pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können die Säureadditionssalze sein, die mit einer anorganischen Säure, beispielsweise Salzsäure, oder mit einer organischen Säure, in welcher die freie Carboxylgruppe an eine gesättigte oder ungesättigte aliphatische Gruppe oder einen aromatischen Rest oder Aralkylrest, welcher gegebenenfalls eine zweite Carboxylgruppe enthält, gebunden ist, wie beispielsweise Fumarsäure, erhalten werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein N-Formylamin der allgemeinen Formel
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in welcher R1 und R2 die obige Bedeutung haben, in einem Lösungsmittel mit einer starken Säure, die ein pharmazeutisch zulässiges Salz bilden kann, wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, unter Bildung des entsprechenden Säureadditionssalzes des l, l-Dialkyl-n-butylaminshydrolysiert, aus welchem man gewünschtenfalls mit einem Alkalimetallhydroxyd wie z. B. Natriumhydroxyd die Base freisetzt und diese sodann gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure umsetzt unter Herstellung eines von dem zuerst erhaltenen Salz verschiedenen, pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes.
Die Behandlung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Säure kann durchgeführt werden, indem die angegebenen Reagenzien bei einer Temperatur von 15 bis 100 C, vorzugsweise von 50 bis 90 C, eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können hergestellt werden, indem man einen tertiären Alkohol der allgemeinen Formel
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ten, ist grösser als jene von Amantadin. Weitere Unterschiede, welche besonders offensichtlich sind, wurden mit den bevorzugten erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen beobachtet, nämlich : 1, 1-Di-n-propyl- -n-butylamin in Form eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes wie beispielsweise des Hydrochlorids oder des sauren Fumarats.
Beispielsweise wurde im kardiovaskulären Bereich beobachtet, dass die bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindung keinerlei unerwünschte Wirkung auf das Elektrokardiogramm ausübt, während eine Dosis von 5 mg/kg Amantadin, welche dem Hund injiziert wurde, Herzarrhythmie Infolge von ventricularen Extrasystolen verursacht. Ebenso wurde gefunden, dass die bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindung die peripheren Wirkungen von Norepinephrin keineswegs verstärkt und kein ganglioplegisches Mittel darstellt, während Versuche, die mit Amantadin durchgeführt wurden, gezeigt haben, dass diese Verbindung die peripheren adrenergen Wirkungen verstärkt und ferner eine ganglioplegische Wirkung ausübt.
Die bevorzugte erfindungsgemäss hergestellte Verbindung, welche keine der bei Amantadin beobachteten unerwünschten Nebenwirkungen hervorruft, verursacht daher keine Störungen des Herzens und Erkrankungen des Blutdruckes.
Wie bereits erwähnt, bewirken bestimmte Typen von anti-Parkinsonschen Mitteln wie beispielsweise Diäthazin, Benztropin usw. häufig unerwünschte Nebenwirkungen anti-cholinerger Natur (Trockenheit des Mundes, Schwierigkeit bei der optischen Akkomodation usw.).
Da der bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung jedwede anti-cholinerge Wirksamkeit fehlt, weist sie diese Nachteile nicht auf.
In ähnlicher Weise fehlen der bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung emetische Eigenschaften und unerwünschte Nebenwirkungen auf das Elektrokardiogramm, so dass sie kein Erbrechen oder Herzarrhythmie, welche zwei häufige Nebenwirkungen von L-Dopa sind, verursacht.
Es wurden pharmakologische Versuche im Hinblick auf die Feststellung der verschiedenen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen durchgeführt, welche, im Ganzen genommen, geeignet sind, diese Verbindungen zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit und zur Besserung von extrapyramidalen Störungen, welche durch Neuroleptika induziert werden, geeignet machen.
I. Hemmung von Reserpin-induzierter und Neuroleptika-induzierter Catatonie (dopaminerge Eigenschaften)
1. Hemmung von Reserpin-induzierter Catatonie
Nachdem ausreichende Dosen Reserpin an die Ratte verabreicht wurden, treten eine Reihe von Symptomen auf, u. zw. insbesondere Ptosis, Catatonie und ein Abfall der Zentraltemperatur. Diese Symptome werden verursacht durch die Erschöpfung des intragranularen Reservevorrates an biogenetischen Aminen bei dem synaptischen Terminal (synaptic terminals).
Die Antidepressiva des tricyclischen Typs ebenso wie die Inhibitoren der Monoamin-Oxydase (I. M. A. 0.) bekämpfen insbesondere das Auftreten von Ptosis und den Abfall der Zentraltemperatur. Auf Catatonie ist die Wirkung dieser Verbindungen zwar nicht nicht-existent, jedoch beträchtlich weniger ausgeprägt.
Im Gegensatz dazu beeinflussen die synthetischen anti-Parldnsonschen Mittel prinzipiell Catatonie, während ihre Wirksamkeit auf Ptosis und Hypothermie nicht-existent oder schwächer ist.
Eine orale Dosis der zu untersuchenden Verbindung in wässeriger Lösung wurde an Gruppen von 10
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die Tiere an den vier Pfoten auf einem horizontal gespannten Draht aufgehängt, welcher 15 cm vom Boden entfernt, befestigt war. Die eatatonischen Tiere sind jene, welche die verliehene Stellung mindestens 30 s beibehalten. Jedem Tier, welches die verliehene Stellung beibehielt, wurde die Wertung 1 verliehen, und jenen Tieren, welche die verliehene Stellung nicht beibehielten, wurde die Wertung 0 verliehen. Die maximale Wertung betrug daher 10 pro Gruppe. Es wurde ein identischer Versuch mitKontrolltieren durchgeführt, welche Reserpin, jedoch keine der zu untersuchenden Verbindung erhielten.
Die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (1) wurden im Vergleich mit Amantadin gemäss dem oben beschriebenen Verfahren getestet. Diese Verbindungen wurden in der Form eines pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalzes hievon, wie beispielsweise des Hydrochlorids oder des Fumarats, untersucht.
1, 1-Di-n-propyl-n-butylamin (Verbindung 1) 1- Äthyl-1 -n- propyl-n- butyl amin (Verbindung 2)
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1-n-Propyl-l-isobutyl-n-butylamin (Verbindung 5) 1-n-Propyl-l-isopropyl-n-butylamin (Verbindung 6) 1-n-Propyl-l-tert. butyl-n-butylamin (Verbindung 7) Die Ergebnisse, welche mit den oben angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie mit
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Amantadin erhalten wurden, sind in Tabelle 1 angeführt. Die Ergebnisse werden in der folgenden Weise angegeben :
0 : entspricht 0% Hemmung von Catatonie im Vergleich zu den Kontrolltieren (nämlich eine Wertung von
10 pro untersuchte Gruppe).
1 : entspricht einer 20 bis 30% gen Hemmung von Catatonie im Vergleich zu den Kontrolltieren (nämlich eine Wertung von 7 bis 8 pro untersuchte Gruppe).
2 : entspricht einer 50% igen Hemmung von Catatonie im Vergleich zu den Kontrolltieren (nämlich eine
Wertung von 5 pro untersuchte Gruppe).
3 : entspricht einer 70 bis 80% eigen Hemmung von Catatonie im Vergleich zu den Kontrolltieren (nämlich eine Wertung von 2 oder 3 pro untersuchte Gruppe).
4 : entspricht einer 100% lgen Hemmung von Catatonie im Vergleich zu den Kontrolltieren (nämlich eine
Wertung von 0 pro untersuchte Gruppe).
Tabelle 1
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Verabreichte <SEP> Dosis <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> Reserpinin <SEP> mg/kg <SEP> induzierten <SEP> Catatonie
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP>
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 20 <SEP> 3
<tb> 4 <SEP> 20 <SEP> 3
<tb> 5 <SEP> 20 <SEP> 2
<tb> 6 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 6 <SEP> 2 <SEP>
<tb> Amantadin <SEP> 100 <SEP> 4
<tb>
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung 1, welche die bevorzugte erfindungsgemäss herstellbare Verbindung darstellt, ebenso wirksam ist wie Amantadin, jedoch bei einer Dosis, welche 20mal kleiner ist als jene von Amantadin.
Die in den Tabellen hinsichtlich der Verbindung 1 angeführten Ergebnisse wurden mit 1, 1-Di-n-propyl- - n-butylamin in Form seines Hydrochlorids erhalten. Auch alle übrigen pharmakologischen Ergebnisse wurden mit Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form ihrer Salze erhalten.
2. Hemmung von Neuroleptika-induzierter Catatonie
Das Blockieren von dopaminergen Rezeptoren durch Neuroleptika im extra-pyramidalen System bewirkt Catatonie bei der Ratte. Catatonie wird von sedativen Eigenschaften unterschieden mittels des Versuches, welcher oben für Reserpin-induzierte Catatonie angewendet wird.
Das gleiche Wertungssystem wird auch im vorliegenden Fall angewendet.
Eine orale Dosis der zu untersuchenden Verbindung in wässeriger Lösung wird an Gruppen von 10 männlichen Ratten des OFA-Stammes, welche etwa 150 bis 200 g wiegen, verabreicht. 30 min später wird eine Dosis von 12,5 mg/kg Prochlorperazin intraperitoneal verabreicht. 3 h nach der Injektion dieser letzteren Verbindung wird die Catatonie gemessen. Ein identischer Versuch wird auch mit Kontrolltieren durchgeführt, welche Prochlorperazin, jedoch keine der zu untersuchenden Verbindungen empfangen hatten.
Die Ergebnisse, welche mit den oben angegebenen Verbindungen im Vergleich zu Amantadin erhalten wurden, sind in der folgenden Tabelle angegeben. Das angewendete Wertungssystem entspricht jenem In Tabelle 1.
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Tabelle 2
EMI5.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Verabreichte <SEP> Dosis <SEP> Hemmung <SEP> der <SEP> Neuroleptikain <SEP> mg/kg <SEP> induzierten <SEP> catatonie
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> 4
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 20 <SEP> 3
<tb> 4 <SEP> 20 <SEP> 3
<tb> 5 <SEP> 20
<tb> 6 <SEP> 6 <SEP> 3 <SEP>
<tb> 7 <SEP> 50 <SEP> 1
<tb> Amantadin <SEP> 100 <SEP> 4
<tb>
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung 1 auch bei diesem Versuch 20mal wirksamer ist als Amantadin und dass die Verbindung 5 fünfmal wirksamer ist als Amantadin.
Ferner verursacht Verbindung 1 bei einer Dosis von nur 1 mg/kg eine 70%ige Hemmung der Neuroleptika-induzierten Catatonie.
Die in den Tabellen 1 und 2 hinsichtlich der Verbindung 1 angeführten Ergebnisse wurden mit 1, 1-Di-n- - propyl-n-butylamin in Form seines Hydrochlorids erhalten. 1, 1-Di-n-propyl-n-butylamin ist in Form seines sauren Fumarats um 20 bis 40% wirksamer als oben angegeben. Beispielsweise wird bei den Versuchen, die Reserpin-induzierte und Neuroleptika-induzierte Catatonie betreffen, mit nur 3 mg/kg 1, 1-Di- -n-propyl-n-butylamin-saurem Fumarat eine Wertung von 4 erhalten.
II. Akute Toxizität
Bei dem akuten Toxizitätstest wird die LD50 an Mäusen auf oralem Wege unter Anwendung der Methode von Lichfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. [19381, 2,192 bis 216) bestimmt. Die Verbindungen in Form ihrer Salze werden in wässeriger Lösung verabreicht, und der Zeitraum der Beobachtung beträgt 10 Tage nach Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung.
Die folgenden Resultate wurden im Vergleich zu Amantadin ermittelt.
EMI5.2
<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> LD <SEP> (in <SEP> mg/kg)
<tb> 1 <SEP> 100
<tb> 2 <SEP> 150
<tb> Amantadin <SEP> 1050
<tb>
Diese Resultate zeigen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen im allgemeinen giftiger sind als Amantadin. Wenn jedoch ein Vergleich zwischen der oben angegebenen LD50 und der wirksamen Dosis zur Erzielung einer Hemmung von Reserpin-induzierter oder Neuroleptika-induzierter Catatonie durchgeführt wird, so sieht man, dass derartige Vergleiche für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stets vorteilhafter als für Amantadin ausfallen.
LD
EMI5.3
In diesem Index stellt Ex20 - 30 die wirksame Dosis zur Erzielung einer 20- bis 30%igen Hemmung der Catatonie dar, wobei dieser Wert durch die Zahl 1 in den Tabellen 1 und 2 repräsentiert wird.
Es wurde das folgende Ergebnis erhalten :
EMI5.4
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Index
<tb> 2 <SEP> 30
<tb>
Der entsprechende Indes für Amantakin ist 1050= 21, woraus zu ersehen ist, dass die erfindungsgemäss 50 erhältliche Verbindung grössere Vorteile bietet als Amantadin.
In ähnlicher Weise wird ein Index bestimmt, worin Et100 die wirksame Dosis zur Erzielung
D100
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einer 100% eigen Hemmung der Catatonie darstellt.
Dieser letztere Wert wird in den Tabellen 1 und 2 durch die Zahl repräsentiert.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten :
EMI6.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Index
<tb> 1 <SEP> 20
<tb> Amantadin <SEP> 10
<tb>
EMI6.2
EMI6.3
<tb>
<tb> 1-Di-n-propyl-n-butylamin-sauremFumaratZeit <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> von <SEP> Reserpin
<tb> 2h <SEP> h <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 15 <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> 3 <SEP> h <SEP> 3 <SEP> h <SEP> 30 <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 5 <SEP> h <SEP>
<tb> Kontrollversuch <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Verbindung <SEP> 1
<tb> 2,
5 <SEP> mg/kg <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Verbindung <SEP> 1
<tb> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Amantadin
<tb> 80 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
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zu untersuchenden Verbindung an alle Tiere mit Ausnahme der Kontrollgruppe verabreicht.
Das Fortschreiten der Catatonie wurde unter Anwendung der gleichen Skala wie bei den oben be- schriebenen Versuchen vermerkt.
Mit der Verbindung 1 sowie mit Amantadin wurden folgende Ergebnisse festgestellt :
Tabelle 4
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<tb>
<tb> Zeit <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung <SEP> von <SEP> Prochlorperazin
<tb> 1h30 <SEP> 2h30 <SEP> 3h <SEP> 3h30 <SEP> 4h <SEP> 5h
<tb> Kontrollversuch <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Verbindung <SEP> 1
<tb> 5 <SEP> mg/kg <SEP> 3 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Amantadin
<tb> 80 <SEP> mg/kg <SEP> 5 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
Diese Ergebnisse zeigen, dass unter den Bedingungen der Heilbehandlung eine Dosis von 5 mg/kg der Verbindung 1 gegen Neuroleptika-induzierte Catatonie rascher wirkt als eine Dosis von 80 mg/kg Amantadin, welche unter den gleichen Bedingungen verabreicht wurde.
Bei diesem Versuch ist infolgedessen die Verbindung 1 mindestens 16mal wirksamer als Amantadin.
EMI7.2
Ferner wurde ein Test durchgeführt, um zu bestimmen, ob die Verbindung 1 cholinolytische Eigenschaften besitzt.
Für diesen Zweck wurde der Magnus-Test (Arch. gen. Physio. [1904], 102) angewendet. Dieser Test besteht in der Bestimmung der Dosis von Acetylcholin, welche bei Zugabe zu dem Bad einen Krampf des isolierten Duodenums der Ratte bewirkt. Der nächste Schritt besteht in der Bestimmung jener Dosis der zu untersuchenden Verbindung, welche bei Zugabe zu dem Bad 30 s vor dem Acetylcholin den Krampf verringert.
Die folgenden Ergebnisse wurden mit der Verbindung 1 im Vergleich zu Atropin erhalten :
Tabelle 5
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<tb>
<tb> Dosis <SEP> in <SEP> g/cm3 <SEP> % <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> Krampfes
<tb> Aeetylcholin <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10'5
<tb> Atropin <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> x <SEP> io-, <SEP> 45
<tb> 0, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 100
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-6 <SEP> 0
<tb> 0, <SEP> ixlo''s <SEP> 0 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 1x10-4 <SEP> 0 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 1x10-3 <SEP> 0 <SEP>
<tb> 0, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-2 <SEP> 36
<tb> 0, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-2 <SEP> 60 <SEP>
<tb>
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Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung 1 20000mal bis 25000mal weniger wirksam ist als Atropin.
Die cholinolytische Wirksamkeit der Verbindung 1 in vitro kann daher bei Vergleich zu Atropin als praktisch nicht-existent angesehen werden.
Die extrem schwache cholinolytische Wirkung der Verbindung 1 muss notwendigerweise bei toxischen Dosen auftreten.
Die Abwesenheit der cholinolytischen Eigenschaften der Verbindung 1 wurde in vivo bei therapeutischen Dosen verifiziert.
Für diesen Zweck wurde folgender Test im Hinblick auf die Bestimmung der anti-Tremorin-Eigenschaften der Verbindung 1 durchgeführt.
Wenn Tremorin in Mäuse injiziert wird, so verursacht es periphere Effekte, d. h. Nässen, Schwitzen, SpeichelabsonderungundDiarrhoee sowie zentrale Effekte, das sind Zittern und Akinesie. Diese Effekte sind auf eine Erhöhung der Menge des intracerebralen Acetylcholins und Serotonins zurückzuführen.
Männliche Mäuse des OF1-Stammes, welche etwa 22 g wiegen, wurden in Gruppen zu je 10 eingeteilt.
Jede Gruppe erhielt auf oralem Wege 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung in wässeriger Lösung.
30 min später wurde eine Dosis von 10 mg/kg Tremorin auf intraperitonealem Wege injiziert, und in verschiedenen Zeitabständen nach dieser Injektion wurden die cholinergen Wirkungen auf jedes Tier gemäss der folgenden Bewertungsskala vermerkt :
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<tb>
<tb> 0 <SEP> : <SEP> keine <SEP> Wirkung
<tb> 1 <SEP> : <SEP> geringe <SEP> Wirkung
<tb> 2 <SEP> : <SEP> durchschnittliche <SEP> Wirkung
<tb> 3 <SEP> : <SEP> starke <SEP> Wirkung
<tb> 4 <SEP> : <SEP> sehr <SEP> starke <SEP> Wirkung
<tb>
Die mit 5 mg/kg Verbindung 1 und 40 mg/kg Amantadin erhaltenen Ergebnisse sind wie folgt :
In Hinsicht auf die peripheren cholinergen Wirkungen, das sind Speichelabsonderung, Nässen und Schwitzen wurde 20,30 und 40 min nach der Injektion von Tremorin für sowohl 50 mg/kg Verbindung 1 als auch 40 mg/kg Amantadin eine Wertung 4 für die Kontrolltiere registriert.
Identische Ergebnisse wurden In Hinsicht auf die zentralen cholinergen Wirkungen, d. s. normales und provoziertes Zittern, erhalten.
Diese Ergebnisse zeigen, dass der Verbindung 1 und dem Amantadin anti-Tremorin-Eigenschaften fehlen, wodurch die Abwesenheit von cholinolytischen Eigenschaften im Falle der Verbindung 1 bei therapeutischen Dosen bestätigt wird.
Es wurden auch Versuche mit der Verbindung 1 durchgeführt, um den Einfluss dieser Verbindung auf periphere noradrenerge Erscheinungen zu untersuchen.
Für diesen Zweck wurde der folgende Versuch durchgeführt :
An eine Katze, die mit Pentobarbital anästhesiert worden war, wurde eine Dosis Norepinephrin, gegeben, welche ausreicht, um den arteriellen Druck zu erhöhen, jedoch nicht ausreicht, um Kontraktion der Nickhaut zu bewirken. Der arterielle Druck wird bei der Halsschlagader unmittelbar nach der Verabreichung der Dosis Norepinephrin gemessen. Danach werden alle 30 min ansteigende Dosen der Verbindung 1 in wässeriger Lösung auf intravenösem Wege verabreicht.
Nach jeder Dosis der Verbindung 1 wird eine weitere Dosis Norepinephrin gegeben, und die folgenden Parameter werden registriert : Die Erhöhung des arteriellen Druckes, die kontraktile Reaktion der Nickhaut infolge des exogenen Norepinephrins ebenso wie die kontraktile Reaktion dieser Nickhaut, die durch die Freisetzung von Norepinephrin induziert wird, welche durch die sub-maximale elektrische Stimulierung des cervicalen sympathetische Nervs provoziert wird.
Die unten angegebenen Ergebnisse wurden mit der Verbindung 1 und mit Amantadin festgestellt :
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Tabelle 6
EMI9.1
<tb>
<tb> Gesamt-Zunahme <SEP> des <SEP> Kontraktile <SEP> Reaktion
<tb> dosen <SEP> Blutdruckes <SEP> der <SEP> Nickhaut
<tb> in <SEP> mg/kg <SEP> in <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> nach <SEP> (in <SEP> mm*)
<tb> Injektion <SEP> von
<tb> Norepinephrin <SEP> ohne <SEP> mit
<tb> elektrische <SEP> elektrischer
<tb> Stimulierung <SEP> Stimulierung
<tb> Verbindung <SEP> 1 <SEP> :
<SEP> 0 <SEP> 26 <SEP> 0 <SEP> 17
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> 18 <SEP> 0 <SEP> 15
<tb> 1 <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 16
<tb> 3 <SEP> 29 <SEP> 0 <SEP> 17
<tb> 5 <SEP> 25 <SEP> 0 <SEP> 16
<tb> 10 <SEP> 22 <SEP> 0 <SEP> 12
<tb> 20
<tb> Amantadin <SEP> 28 <SEP> 20 <SEP>
<tb> 0 <SEP> 0 <SEP> 20 <SEP>
<tb> 1 <SEP> 35 <SEP> 3 <SEP> 20 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 35 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 59 <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> 4 <SEP>
<tb> 10 <SEP> 57 <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP>
<tb>
* Die mm geben das Ansteigen der Kontraktion, registriert auf einem Diagramm, an.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung 1 weder die Wirkungen von exogenem Norepinephrin noch von endogenem Norepinephrin verstärkt.
Anderseits verstärkt Amantadin exogenes Norepinephrin ab 1 mg/kg, da es die Intensität und Dauer der hypertensiven Wirkungen dieses Amins erhöht, und eine Dosis Norepinephrin, welche ansonsten keine Wirkung auf die Nickhaut ausüben würde, provoziert im Gegensatz dazu nach ihrer Verabreichung eine kontraktile Reaktion auf einen Teil der letzteren.
Ferner stimuliert Amantadin selbst die kontraktile Reaktion der Nickhaut, verstärkt jedoch nicht die Wirkungen der elektrischen Stimulierung. Im Gegensatz dazu zeigt Amantadin ganglioplegische Eigenschaften ab 5 mg/kg.
Es wird darauf hingewiesen, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zur therapeutischen Verwendung im allgemeinen in der Form einer pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Masse in einer Dosierungseinheit verabreicht werden, welche der gewünschten Art der Verabreichung entspricht, wobei die Masse als aktiven Bestandteil eine erfindungsgemäss hergestellte Verbindung zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Bindemittel hiefür enthält. Zur oralen Verabreichung kann die Masse die Form von beispielsweise einer überzogenen oder nicht überzogenen Tablette, einer Hart- oder Weichgelatinekapsel, einer Suspension oder eines Sirups aufweisen. Die Masse kann alternativ die Form eines Suppositoriums zur rektalen Verabreichung, oder einer Lösung oder Suspension zur parenteralen Verabreichung aufweisen.
Wenn die Masse in Form einer Dosierungseinheit vorliegt, so kann diese 5 bis 50 mg, vorzugsweise 5 bis 10 mg des aktiven Bestandteils pro Dosierungseinheit zur oralen Verabreichung, 5 bis 50 mg des aktiven Bestandteils pro Dosierungseinheit zur rektalen Verabreichung, oder 1 bis 10 mg des aktiven Bestandteiles pro Dosierungseinheit zur parenteralen Verabreichung enthalten.
Die obigen therapeutischen Massen werden hergestellt, indem zumindest eine der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz hievon mit zumindest einem geeigneten Träger oder Bindemittel hiefür vereinigt wird. Geeignete Träger oder Bindemittel sind beispielsweise Talkum, Magnesiumstearat, Milchzucker, Saccharose, Carboxymethylcellulose, Stärken, Kaolin, Levilit und Kakaobutter.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, auf welches sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
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a) 1-n-Propyl-l-isobutyl-n-butanol In einen Dreihalskolben von 250 cm3, welcher mit einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlass,
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einem Tropftrichter und einem Thermometer ausgestattet ist, werden in einer Stickstoffatmosphäre 2,8 g (0, 2 Mol) Lithium in kleinen Portionen und 100 cm3 wasserfreies und gereinigtes Tetrahydrofuran einge- tragen. Die Suspension des Lithiums in Tetrahydrofuran wird auf -20oC gekühlt, und sodann wird unter
Rühren eine Mischung von 22,8 g (0, 2 Mol) Di-n-propylketon und 30 g (0, 2 Mol) plus 10% Überschuss) Isobutylbromid langsam hinzugefügt.
Der Vorgang der Zugabe dauert etwa 3 h, während welcher Zeit eine Temperatur von etwa -200C auf- recht erhalten wird. Die Lösung wird etwa 12 h bei Zimmertemperatur stehengelassen und sodann eingeengt.
Das so erhaltene Öl wird in Wasser aufgenommen, mit Äther extrahiert und unter vermindertem Druck de- stilliert.
Auf diese Weise erhält man 21 g 1-n-Propyl-l-isobutyl-n-butanol in Form einer klaren Flüssigkeit, welche schwach gelb ist.
Kp. 74 bis 760C/5 mm Hg.
Ausbeute : etwa 60%.
Wenn man das gleiche Verfahren wie oben beschrieben anwendet, jedoch die entsprechenden Ausgangs- materialien einsetzt, so erhält man die folgenden Verbindungen :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Kp. <SEP> OC
<tb> 1-Äthyl-l-n-propyl-n-butanol <SEP> 178-179 <SEP>
<tb> (Ausbeute <SEP> : <SEP> 35%) <SEP> (760 <SEP> mm <SEP> Hg)
<tb> 1-Äthyl-l-isobutyl-n-butanol <SEP> 78-79 <SEP>
<tb> (Ausbeute <SEP> : <SEP> 40%) <SEP> (15 <SEP> mm <SEP> Hg)
<tb> 1, <SEP> 1-Di-n-propyl-n-butanol <SEP> 78-80 <SEP>
<tb> (Ausbeute <SEP> : <SEP> 60%) <SEP> (0, <SEP> 15 <SEP> mm <SEP> Hg)
<tb> 1-n-Propyl-l-isopropyl-n-butanol <SEP> 81
<tb> (15 <SEP> mm <SEP> Hg)
<tb> 1-n-Propyl-l-tert. <SEP> butyl-n-butanol <SEP> 90-92 <SEP>
<tb> (14 <SEP> mm <SEP> Hg)
<tb> 1-Äthyl-l-n-butyl-n-butanol <SEP> 87
<tb> (Ausbeute <SEP> :
<SEP> 35%) <SEP> (11 <SEP> mm <SEP> Hg)
<tb>
EMI10.2
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EMI11.1
<tb>
<tb> Verbindung
<tb> 1, <SEP> 1-Di-n-propyl-n-butylamin-Hydrochlorid <SEP> 220 C
<tb> (Sublimation)
<tb> 1-Äthyl-1-n-propyl-n-butylamin-Hydro <SEP> 180 C
<tb> chlorid <SEP> (Sublimation)
<tb> (Ausbeute <SEP> : <SEP> 25%)
<tb> Rf <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 64
<tb> 1-Äthyl-l-isobutyl-n-butylamin-Hydro-230 C
<tb> chlorid <SEP> (Sublimation)
<tb> (Ausbeute <SEP> : <SEP> 30%) <SEP>
<tb> Rf <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 60
<tb> 1-n-Propyl-l-isopropyl-n-butylamin-Fp. <SEP> 260 C <SEP>
<tb> - <SEP> Hydrochlorid <SEP> (Zers.) <SEP>
<tb> 1-Äthyl-l-n-butyl-n-butylamin-Hydro-Fp. <SEP> 230 C <SEP>
<tb> chlorid <SEP> (Zers.)
<tb> (Ausbeute <SEP> :
<SEP> 30%) <SEP>
<tb> Rf <SEP> = <SEP> 0, <SEP> 60
<tb>
Andere pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze werden aus den obigen Hydrochloriden hergestellt.
A) 1, 1-Di-n-propyl-n-butylamin-saures-Fumarat
Zu einer Lösung von 1, 16 g (0, 01 Mol) Fumarsäure in 20 cm3 Aceton werden langsam 1, 57 g (0, 01 Mol) 1,1-Di -n-propyl-n-butylamin(nD21 = 1, 4349), welche in 10 cm3 Aceton gelöst sind, hinzugegeben ; dieses Amin wurde aus dem oben erhaltenen Hydrochlorid und einer 30%igen wässerigen Lösung von Natriumhydroxyd hergestellt. Die Mischung wird 1 h gerührt, worauf die gebildeten Kristalle abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet werden.
Auf diese Weise erhält man 1,1-Di-n-propyl-n-butylamin-saures-Fumarat in Form eines weissen Pulvers.
Fp. 2160C mit Sublimation.
Ausbeute : 100%.
Wenn man das gleiche Verfahren wie oben beschrieben durchführt, jedoch das Reaktionsmedium 3 h rührt, so erhält man die folgende Verbindung :
EMI11.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Fp.
<tb>
1-n-Propyl-1-tert. <SEP> butyl-n-butylamin- <SEP> 180 C
<tb> - <SEP> saures-Fumarat <SEP> (Sublimation)
<tb>
EMI11.3
Das so erhaltene Amin wird sodann mit Äther extrahiert.
Zu einer Lösung von 1 Mol L- (+)-Weinsäure in Isopropanol wird 1 Mol 1-Äthyl-l-n-butyl-n-butylaminBase hinzugefügt. Das Reaktionsmedium wird 5 min unter Rückflusskühlung erhitzt und gekühlt, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert.
Auf diese Weise wird das Salz von 1-Äthyl-l-n-butyl-n-butylamin und L- (+)-Weinsäure erhalten, wel- ches nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol in Form von farblosen Kristallen, Fp. 1800C unter Sublimation, gewonnen wird.
Nach dem oben beschriebenen Verfahren wird das Salz von 1-Äthyl-l-n-butyl-n-butylamin und D- (-)- - Weinsäure, Fp. 87, 70C nach dem Umkristallisieren aus Wasser, erhalten.