DE1545771A1 - 2-Aminoaethylpyrrol-3-yl-ketone und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Description
Hamburg, den 23. Januar 1969 10165
Anmelder ι
Endo Laboratories
1000, Stewart Avenue, Garden Oity, lew Zork 11533, U.ü.A.
2~Aminoäthylpyrrol-3-yl-ketone und Verfahren zu
ihrer Herstellung
Die Erfindung bezieht sich auf neue 2-Aminoäthyl~ pyrrol-3-yl^ketone, die die naohatehende allgemeine
IOrmel A besitzen, sowie auf deren Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe.
Die erfindungBgemäß hergestellten Produkte sind
wertvolle Pharmazeutika, die insbesondere eine auf
das Zentralnervensystem einwirkende Aktivität aufweisen und beispielsweise als Tranquilizer und
Mittel gegen Depressionen eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäß herstellbaren 2-Aminoäthylpyrrol
3-yl-ketone haben ^gende^ormel ι
9{ h
z
O- O ·-■ OH0 H
i \
(Formel A)
worin it, für ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe
mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenyl-, Benzyl-, 2,3- oder 4-Pyridyl-Rest,
R2» R, und R. für einen Alkyl-, Alkenyl- oder
Cycloalkyl-Rest mit maximal 8 Kohlenstoffatomen, eine Halogenphenyl- oder eine Alkoxyphenyl- oder
Benzyl-Gkruppe stehen, und wobei ferner
R, und R. miteinander verbunden sein können, so daß si· einen alixyolisohen Ring mit maximal 8
Kohlenstoffatomen bilden, und worin Rc für ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Alkenyl-
oder Oyoloalkylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen,
oder einen Phenyl- oder Benzyl-Rest, und
Rg für ein Waaserstoffatom oder eine Methylgruppe
stehtn, wobei wiederum
Rc und Rc miteinander so verbunden sein können,
daS eit einen Hing mit maximal 6 Kohlenstoffatomen
bilden}
in der formel (A) bedeuten außerdem X und Xt Wasserstoff,
in der formel (A) bedeuten außerdem X und Xt Wasserstoff,
einen nitdertn Alkylreai;,
einen niederen Hydroxyalkylroet,
einen niederen Aoyloxyalkylrtet,
31/1E1Ö - 3 -
BAD ORIGINAL
einen niederen Öarbamyloxyalkylrest,
einen niederen rhenylalkylrest oder
einen Gyoloalkylrest,
wobei wiederum X und Y miteinander so verbunden sein können, daß sie einen heterocyclischen Ring mit im
Maximum 8 Kohlenstoffatomen bilden, wiei
Piperidyl,
mit niederem Alkylrest substituiertes Piperidyl,
mit zwei niederen Alkylresten substituiertes
Piperidyl,
mit niederem Alkoxyrest substituiertes Piperidyl, Hydroxypip e ridyl,
mit niederem Acyloxyrest substituiertes
Piperidyl,
Pyrrolidyl,
mit niederem Alkoxyrest substituiertes Pyrrolidyl,
Hydroxypyrrolidyl,
Morpholin,
mit niederem Alkylrest substituiertes Morpholin,
!Ehiamorpholin,
mit niederem Alkylrest substituiertes Dimorpholin,
mit zwei niederen Alkylresten substituiertes Shiamorpholin,
mit niederem Alkoxyrest substituiertes Shiamorphöliri,
Piperazyl,
mit niederem Alkylrtst substituiertes Piperazyl,
mit zwei Alkylresten substituiertes Piperazyl,
Ö09831/1619
mit niederem Alkoxyrest substituiertes Piperazylf
Phenylpiperazyl,
Hydroxyalkylpiperazyl,
Hydroxyalkylpiperazyl,
mit niederem Acyloxy- und niederem Alkyirest substituiertes Piperazyl, und
mit Carbamyloxy- und niederem Alkylrest substituiertes
Piperazyl·
Die Ausdrücke "niederer Acylrest", "niederer Alkylrest"
und "niederer Alkoxyrest" sind sowohl für geradkettige
als auch für verzweigtkettige Reste mit im Maximum 5 Kohlenstoffatomen verwendet.
Als Säuren, mit denen sich die Säureadditionssalze (die
pharmazeutisch verträglich sind) herstellen lassen, können sowohl anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff
säure, Schwefelsäurt, Salpetersäure, Phosphorsäure und Perchlorsäuren, als auch organische
Säuren, wie Oxalsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Äthandisulfonsäuren
eingesetzt werden»
Das erfindungsgemäße "Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der formel (A) kann unter Einsatz der Mannich-Reaktion,
mit den Ausgangasubutanzen Pyrrol-3-yl-kttonin
der formel B, wie sie nachstehend aufgeführt ist, und Aminen der formel C, wie si« nachstehend aufgeführt ist
(vorzugsweise in form ihrer Sals·, wie beispielsweise
SaIζsäuresalze oder dgl·), gemäß folgendem Reaktionssenema
I durchgeführt werden«
Ö Ö 6 8 3 1 / 1 S 1 Ö BAD ORiGSHAL
-S-Reaktionssohema I
Ii I
0 C
R2
(Formel B)
(Formel B)
(Formel A)
OH2O
+ HF
Anion
(Die freie Base entspricht dar Formel 0)
.H+Anion"" + HgO
Die Symbole R1, R2, R5, R,, R^ und Rg in formel B und X
und Y in Formel 0 haben die im Zusammenhang mit der Formel
A angegebene Bedeutung.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man auch so vorgehen, daß man als
Ausgangsmaterialien Pyrrol-Verbindungen der Formel D,
wie sie nachstehend aufgeführt ist, und ß-Halogenpropionylhalogenide
der Formel S, wie sie nachstehend aufgeführt ist, einsetzt, die dann in einer ersten Verfahrensstufe
miteinander reagieren und ß-Halogenäthylpyrrol-3-yl-ketone
der Formel F bilden« Y/enn man diese
Verbindungen der Formel F in einer zweiten Verfahrensstufe dann mit einem Amin der Formel G umsetzt,
dann erhält man die erfindungsgemäß herstellbaren dubstanzen.
Diese Art der fieaktionaführung läßt sich geliiilß
dem nachstehenden Reakfeionsachema II veranschaulichen
ί
809831/1519
BAD ORIGINAL 6 -
η;
(Formel D)
-6-
Reaktionsschema II 1. Verfahrensatufe
+ 01.000-OHoOl-
(Formel E)
B,
Ä-i-
CH2CI
(Formel F)
2. Verfahrensstufe
Verbindung der Formel F + Verbindung der Formel C ->
Verbindung der Formel A.
In der 1. Verfahrensstufe läßt sich dia Reaktion zweckmäßig
mit Hilfe ¥on Aluminiumehlorid durchführen. Man
kann jedoch auoh nach dem Schema einer Grignard-Reaktion arbeiten.
In der zweiten Reaktionsstufe läßt man zweckmäßig die Halogenäthylketon-Verbindung der Formel F mit einem
Überschuß von Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise
Methanol oder Butanol, reagieren.
man als Amin der Formel O ein flüchtiges Amin einsetzt, dann ist es zweckmäßig, das erfindungsgemäße
Verfahren im Autoklaven durchzuführen, damit sich ohne
»0*831/1519
Schwierigkeiten Reaktionstemperaturen in der Größenordnung von 65 bis 120° C einstellen lassen.
Diese Reaktionsfolge ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn Produkte hergestellt werden sollen, in denen X
oder J V/asserstoffatome darstellen.
Wenn man die Mannich-Basen der Formel A erfindungsgemäß
herstellt, dann setzt man zweckmäßig die imine in Form ihrer Salze ein, obwohl es auch gelegentlich möglich
ist, freie Amine zu verwenden. Die Salzverbindungen der Amine lassen sich aus dem Amin und einer Säure
(HX, worin X^ eine anionische Wertigkeit bedeutet),
die sowohl eine anorganische äs auch eine organische
Säure 38in kann, bilden«
Formaldehyd kann man in Form des Paraformaldehyds oder
in Form einer wässrigen Lösung einsetzen.
Bs ist zweckmäßig, die Reaktion in geeigneten Lösungsmitteln,
wie beispielsweise niederen Alkoholen, wie Methanol oder Butanol, oder in Wasser, Essigsäure oder
Oellosolve (2-Ätho:*yäthanol) durchführen. Man kann bei
Temperaturen, die niedriger als Raumtemperatur sind, bis zu Rückflußtemperaturen arbeiten} im allgemeinen
empfiehlt es sich, die Reaktion bei etwas erhöhter Temperatur durchzuführen*
- 8 -OFHGlNAL INSPECTED 8ÖÖ831/151Ö
■Herstellung von Pyrrol-3-yl-ketonen.
Die Pyrrol-3-yl-ketone der Formel B können duroh Reduktion eines alpha-Oximinoketons in Gegenwart eineB 1,3-Deketons
gemäß folgendem Reaktionsschema III gewonnen werden»
H H 0 RK 'Rc
\ / ι ι5
\ / -I E, - ., . GO-OH
C C — GH ° ■■■
n ρ ."6 HOAc' R^ " R9
L/ ' JtIp *r -α <-
(Formel B)
Während des Reduktionsprozesses erfolgt Kondensation zu
dem gewünschten Endprodukt. Diese Verfahrensart ist besonders
dann zweckmäßig, wenn als 1,3-Diketon eine symmetrische Verbindung eingesetzt wird· Verwendet man
als 1,3-Deketone asymmetrische Verbindungen, so erhält
man Mischungen·
Wenn die Bildung solcher Mischungen vermieden werden soll» muß man in etwas abgeänderter Art arbeiten, und
zwar in der Weise, daß man 2,4,5-trisubetituierte oder
1,2,4»5-tetrasubstituierte Pyrrole einsetzt und diese
acyliert. Die Acylierung dieser Verbindungen kann In
beliebiger bekannter ixt durchgeführt werden; eine dieser für die Acylierung bekannten Reaktionen ist
die Friedel-Graft's-Reaktion bei der Säurechloride
8ÖÖÖ31/1S1Ö -9-
ORKaINAL !NSPEGTEO
oder Säureanhydride in geeigneten Lösungsmitteln? wie
beispielsweise Schwefelkohlenstoff, ITitrobenzol oder
Tetraohloräthan, mit dem Pyrrol in Gegenwart von wasserfreiem
Aluminiumohiorid als Katalysator zur Beaktion
gebracht werden» gemäß folgendem Beaktionssehema*
IV
fs R3
R p ti ■■ ' " ft
+ 01.CO.GH AlGl5 . It . Άί
B2 B6 B4 B2.
B1 R
(Ioimel B).
Eine weitere Methode aur Herstellung von
der PorKifel 3 besteht darin» daS man ein Magnesium- oder
Oadmium-Grignard-Bei'lTat des Pyr^ola mit einem Säurechlorid
umsetzt.
Man kann auch gemäß einer weiteren Methode das Pyrrol in einem inerten !lösungsmittel, wie beispielsweise Ither
oder Chloroform, mit einem Nitril in Gegenwart von Chlorwasserstoff umsetzen, wobei aioh ein Imino-Dtrivat
bildet, aus dem man durch dydrolyse das Pyrroi-3-»ylketon
gewinnt»
\Yenn B1 in der formel B Wasserstoff bedeutet, dann kann
,man auch N-Alkyl- oder N-Arylalkyl-Zwischenprodukte aus
2,4,5-triaubstituierten Pyrrol-3-yl-ketonen gemäß folgendem
Beaktionsschema V herstellenι
ö Ö 9 8 3 1 / 1 S 1 9 BAD ORldlNAl- - 10 -
- ίο -
ΙΓΊ1
Γ5
-OH
B)
'Metall
1) Alkali-\Hydrid
/oder
(Amid
/oder
(Amid
2)
6 1
Bai Behandlumg mit AlkaliMetall., :"ic seispielsweiae
Lithium, Kalium odei' Nateüaa, oder ait einemjSDkalimetallhydrid
oder einem -amid, wie beispielsweise Lithiumhydrid oder Natriumamid, erhält man ein 1-Metall-Derivat,
das dann mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat (E, X) reagiert, so daß man das gewünschte Produkt erhält·
Die tri- und tetra-substituierten Pyrrole als solch·,
die die Formel D aufweisen, lassen sich gemäß an sich bekannter Arbeitsweisen gewinnen· jüs hat sich gezeigt,
daß es zweckmäßig ist, in der Weise zu arbeiten, daß man zunächst alpha-Oximino-ketone mit Acylessigsäur·-
estern reduktiv kondensiert und dann mit heißer Schwefelsäure
hydrolysiert und decarboxyliert, wenn man
909831/1519 "
BAD OFHGiNAIr
- ii -
2,4,5-tri-substituierte Pyrrole herstellen will,
545771
Diese Reaktionsfolge kann, wie nachstehend aufgeführt,
illustriert werden»
Reaktionsschema Vl
!OEt
ÖH
Ti
E.
OBt
R2
H H
(Formel D)
, R5 und R. haben die zuvor im Zusammenhang mit der
Formel A angegebene Bedeutung*
- 12 -
909331/1519
Die 2,4>5-tri-substituierten Pyrrole der lormel D werden
durch. Behandlung mit geeigneten Mitteln, mit denen sich das in 1-Stellung befindliche Wasserstoffatom
substituieren läßt, z.B. mit Alkyl- oder Arylalkylhalogeniden oder -sulfaten, in 1,2,4,5-tetra-substituierte
Pyrrole übergeführt. Eine andere Möglichkeit zur Gewinnung der tetra-substituierten Verbindungen
ist die jüngst von B. Helferioh und W.Klebert (Ann.
657:79 (19-62) beschriebene Arbeitsweise.
Die Pyrrol-3-yl-ketone (Verbindungen der Formel B)
sind Glieder einer Gruppe von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen, die als krampflösende Mittel und Sedativa
eingesetzt werden können, und die folgende Strukturformel B*aufweisen»
O *
G-
13I
rJ (Formel
worin R,* ein Yfeisserstoffatom odei* eine niedere Alkylgruppe
mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder einen
2-, 3- oder 4-Pyridyl-Btst,
Rr^t ftz* ι R ft Wasserstoff atome oder Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkyl-ffruppen mit nioht mehr als 8 C-Atomen oder Phenyl- oder Benzyl-Reste, Und 909831/1519
Rr^t ftz* ι R ft Wasserstoff atome oder Alkyl-, Alkenyl- oder Cycloalkyl-ffruppen mit nioht mehr als 8 C-Atomen oder Phenyl- oder Benzyl-Reste, Und 909831/1519
ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkenyl-'
BAD ORIGINAL
Gruppe mit nioht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, eine Cyoloalkylgruppe mit nicht mehr als
G-Atomen, oder einen Benzyl- oder Phenäthyl-Eest bedeuten.
Verbindungen der Formel A (entweder als solche oder, wie beschrieben, in Form ihrer Säureadditionssalze)
können in die für pharmazeutische Präparate übliohe
Yerbrauohsform mittels eines !Prägermaterials verarbeitet
werden, wobei die aktive Substanz auf der Basis der Verbindung A aufgebaut ist. Solche pharmaaeutischen
Zubereitungen stellen Tabletten, Kapseln, Sirup, Injektionslösungen, Suppositorien und dgl. dar. In dieser
Weise kann die aktive Substanz (Formel A) in Dosen von 10 bis 200 mg, z.B. in Form von Tabletten oder
Kapseln, die solche Dosen von 10 - 200 mg enthalten, verabreicht werden. In Sirupform setzt man die aktive ·
Substanz gewöhnlich in Konzentrationen von 2-20 mg/ml einj für parenteral injizierbare Lösungen verwendet
man die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen in Konzentrationen von 10 - 50 mg/mlj in Suppoaitorien
setzt man 10 - 200 mg ein.
In vergleichbarer üfeise können Verbindungen der Pormel
B- (entweder als solche oder in JOrm von mit pharmazeutisch
verträglichen Säuren gebildeten Säureadditionsprodukten) als pharmazeutische Präparate in Gebrauohsform
zubereitet werden, indem die aktive Sub st ana (die
auf einer Verbindung B* basiert) mit SJsägtima^erialien
Ö09831/1519 -
ORIGINAL INSPECTED
zusammen verarbeitet wird» Solche pharmazeutischen Präparate können als !Tabletten, Kapseln, Sirup, Injektionslösungen,
Suppositorien und dgl· zubereitet werden. Die Dosen an aktiver Substanz betragen
zwischen 25 und 300 mg.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Öelsius-Graden angegeben.
2-Dimethylaminoäthyl-2,4i5-trimethylpyrrol-3-yl-ketonhydrochlorid
Gemäß der von Fischer und Bartholomäus (Zeitschrift Physiol. Chemie, 77, 197 (1915) beschriebenen Methode
wurde Methyl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-keton, Schmelzpunkt
207 - 209Ö» hergestellt. 15»1 g (0,1 Mol) des Ketone, 12,3 g Dimethylaminhydrochlorid (0,15 Mol)
und 4,5 g Paraformaldehyd (0,15 Mol) wurden in 250 ml wasserfreiem Äthanol am Rückfluß behandelt. Nach 24
Stunden wurden weitere 1,5 g p-Formaldehyd hinzugegeben·
Nachdem insgesamt 48 Stunden lang am Rückfluß behandelt worden war, wurde die Lösung im Sa Vakuum
auf einem Wasserbad zur Trockene eingedampft, und der feste" Rückstand wurde aus Äthanol, unter Zugabe
tob Aktivkohle» kristallisiert. Nach zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol betrug der Schmelzpunkt
197 - 198,5°·
. -15 909831/1519 original inspected
Befiel 2
2-Piperidincethyl-2, 4» S-trimethylpyrrol^-yl-ketonhydroChlorid
~
Es wurden 15,1 g (0,1 Mol) Methyl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-keton,
16,0g Piperidinhydrochlorid (0,13 Mol) und 4,5 g Paraformaldehyd (0,15 Mol) in 250 ml
wasserfreiem Äthanol am Hackfluß behandelt. Bach 24 Stunden wurden weitere 1,5 g Paraformaldehyd hinzugegeben,
und die Mischung wurde nochmals 48 Stunden lang am Rückfluß behandelt. Dann wurde die Lösung
auf einem Wasserbad im Vakuum zur Trockene eingedampft,
und der ölige Rückstand wurde mit Aceton vermengt, wobei er fest wurde. Das feste Produkt wurde
mehrmals aus Isopropanol umkristallisiert, und daraus kristallisierte das Produkt mit Lösungsmittel, das
bei 100 - 110° abgegeben wurde. Fach Umkristallisation aus wasserfreiem Äthanol-Aceton-Gemisoh wurde ein
Produkt mit einem Schmelzpunkt von 184 - 185° erhalten·
2-P3srrolidinoäthyl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-ketonhydro ohlo rid
_—__—-_ «___
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 2 beschrieben
aus Methyl^^^-trimethylpyrrol^-yl-keton, Pyrrolinhydrochlorid
und Paraformaldehyd hergestellt. Zur Reinigung wurde das Salz wiederholt aus Isopropanol
umkristallisiert und danach zunächst aus einem Äthanol-ORiGINAL INSPEGTEO
909831/1519 Ίί.
-■16 -
Äther-Gemisch und dann aus Äthanol kristallisiert. Das
Produkt kristallisierte in Form eines Halbhydrates, das das Hydratwasser selbst beim !Trocknen auf 110
bei 1 mm behielt; der Schmelzpunkt lag bei 150 - 155°·
2,5-Dimethyl-4-äthylpyrrol-3-yl~2-dimethylaminoäthylketon
Gemäß der von Yecchi (Gazz.Ohim.ltal. 44» 473 (1914)
beschriebenen Arbeitsweise wurde 2,5-Dimethyl-4-äthy1-pyrrol-3-yl-methylketon,
Schmelzpunkt 170 - 171° hergestellt. 16,5 g (0,1 Mol) des Ketone, 12,3 g Dimethylaminhydrochlorid
(0,15 MOL) und 4,5 g Paraformaldehyd (0,15 Mol) wurden in 250 ml wasserfreiem Äthanol am
Rückfluß behandelt. Nach 24-stündiger Behandlung wurden weitere 1,5 g Paraformaldehyd hinzugegeben» und
die Mischung wurde dann insgesamt 48 Stunden am Rückfluß behandelt. Anschließend wurde die Lösung im
Vakuum zur Trockene eingedampft, der Rückstand wurde
mit Aceton behandelt, das unlösliche Material wurde abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Bs
wurde in Wasser gelöst, und anschließend wurde ein Überschuß an Ammoniak zugegeben, und die Base schied
sich als öl ab, das beim Stehen über Nacht im Eissohr
ank sich verfestigte. Na©h wiederholter Kristallisation
aus einem Benzol-Heptan-Gemisch und aus Heptan
allein resultierte ein Produkt mit einem Sohmelzpunkt
von 72,5 - 73,5°.
ORIGINAL INSPECTED
909831/1519 .17 _
2,4-Diäthyl-5~methylpyrrol-3-yl-2-(1-dimethylamino)-propyl-ketonhydrochlorid
'
Aus 3»5-Heptandion und 2-Qximino-3-pentanon wurde 2,4-Diäthyl-5-methylpyrrol~3-yl-äthylke"ton,
Schmelzpunkt 144°, gewonnen. Diese Substanz wurde wie in Beispiel 1
"beschrieben in eine Mannich-Base übergeführt und als
Hydro Chlorid-SaI ζ duroh Kristallisation aus Isopro- -,
panol gereinigt; das anfallende Produkt hatte einen
Schmelzpunkt von 159 - 160°.
In vergleichbarer Weise kann man gemäß der von bischer
und Bartholomäus (Berichte, 45, 1983 (1912)) beschriebenen Methode Xthyl-2-äthyl-4,5-dimethylpyrrol-3-ylketon
herstellen und in 2-lthyl-4»5-dimethylpyrrol-3-yl-2-(l-dimethylamino)-propylketon
umsetzen·
2,4-Dimethyl-5-i30propylpyrrol-3-yl-methylketon
In 700 ml 70#iger Essigsäure wurde 51»6 g (0,4 Mol) 4-Methyl-3-oximino-2-pentanon, Siedepunkt bei 52 mm
128°, und 40 g 2,4-Pentandion (0,4 Mol) gelöst. Unter
starkem Rühren wurden 60 g Zinkstaub in kleinen Portionen zugegeben. Die Mischung erhitzte sich spontan*
Nach der Zugabe des Zinkstaubs wurde die Mischung ein· Stunde lang unter Rühren am Rückfluß behandelt, dann
auf Eis aufgegossen, der Niederschlag wurde abfiltriert f mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus
- 18 809831/1519 -
. .
..Li
Toluol umkristallisiert; Schmelzpunkt 163 - 164°·
2,4-Dimethyl-5-iaopropylpyrrol-3-yl-2-dimethylaminoäthyl-keton-hydroohlorid
Diese Verbindung wurde wie in Beispiel 1 beschrieben aus 2,4-Dimethyl-5-isopropylpyrrol-3-yl-methylketon,
Dirnethylaminhydrοchlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
Das Hydrochloridsalz wurde durch Umkristallisieren aus Äthanol und wasserfreiem Isopropanol gereinigt.
Die Kristalle enthielten Lösungsmittel, die beim Trocknen bei 100° im Vakuum abgegeben wurden;
Schmelzpunkt 151 - 155°.
5-Butyl-2.4-dimethylpyrrol-3-yl-methy!keton
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6, beschrieben aus 3-0ximino-2-heptanon, Schmelzpunkt 55-57°, und
2,4-Pentandion, Schmelzpunkt 134°, hergestellt.
5-Butyl-2,4-dimethylpyrrol-3-yl-2-dimethylaminoäthylketon-hydroohlorid
________«___^___
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 5-Butyl-2,4-dimethylpyrrol-3-yl-methylketon, Dimethylaminhydroohlorid
und Paraformaldehyd hergestellt« Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol wurde das
Hydroohloridsalz, das bei 158 - 160° schmilzt, gewonnen. ■
- 19 -909831/1619 original
5-Butyl-2,4-dimethylpyrrol-3-yl-2-piperidinoäthylketon
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 5-i3utyl~2,4-dimethylpyrrol-3-yl-methylketon, Piperidin-hydroChlorid
und Paraformaldehyd hergestellt. Die freie Base wurde aus Cycloliexan kristallisiert und
hatte einen Schmelzpunkt von 80-83 ·
4~Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-methylketon
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 2-0ximino-3-heptanon, Siedepunkt bei 4 mm 85 - 86°,
und 2,4-Pentandion, Schmelzpunkt 124 - 126°, hergestellt.
4-Butyl-2,S-di
ketpn-hydroohlorid
ketpn-hydroohlorid
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben,
aus 4'-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-methylketon>
Dimethylaminhydrochiοrid und Paraformaldehyd hergestellt.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol hatte das Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 157 - 160°.
4-Butyl-2,5-dimβthylpyrrol-3-yl-2-piperidinoäthylketon
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus 4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-methylketon,
Piperidinhy-drochlorid und Paraformaldehyd hergestellt·
- 20 ORiGINAL INSPECTED 9 09831/1519
Nach dem Umkristallisieren aus Xthanol hatte das
Hydrochlorid einen Schmelzpunkt von 117 ~ 120°·
Wenn man, wie in Beispiel 1 beschrieben, arbeitet, so lassen sich die folgenden verwandten Verbindungen
aus 4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-methylketon und
dem Hydrochlorid der entsprechenden heterooyclischen Base herstellen:
4 Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-2-(4-hydroxypiperidino)
äthylketoni
4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-2- (4-phenyl-'l-piperazyl)-äthylketon;
4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-2-(4-carbamyloxyäthylpiperazyl)-äthylketon·
2,4"Dimethyl--5-iaobutylpyrrol»3--yl--methyl"ke ton
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben»
aus 5-Methyl-3-oximino«2-h«c&non, Siedepunkt 75° bei
3 Bim» und 2,4-Pentandion mit «inen Schmelzpunkt von
150 - 152° gewonnen.
2, 4·-Dimethyl-5-isobutylpyrrol-3-yl*2-dimethylamino-&thyl~kitonhydroohlorid
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 besahrieben,
aus 2,4-3
diaethylaminhydrochlorid und Paraformaldthyd htrgeeteilt.
ORIGINAL INSPECTED - 21 - .-
Das Hydroohloridsalz, umkriatallisiert aus Äthanol»
hatte einen Schmelzpunkt von 161 - 163°.
2 f 5-Dime thyl-4-i 8obutlypyrrol~3-yl-iBe thylke ton
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 2-0ximino-5-methyl-3-he:&anon, Siedepunkt bei 38 mm
130°, und 2,4-Pentandion hergestellt· Nach Umkrietallisation
aus verdünnter Essigsäure und aus Wasser fielen farblose Kristalle an, die einen Schmelzpunkt
von 184 - 187° hatten·
2-Dimethylaminoäthyl-4-isobutyl-2,5~dimethylpyrrol--3--ylketonhydrochlorid
w _„__—»___„
In 300 ml Ethanol wurden unter 3-feiJksto.tfatiaosphäre
21 g (0,15 Mol) 4-Isobutyi-2t5~diffi'3thylpyri!o!~3-ylmethylketon,
20,4 g Dimethylaainhydrochlorid (0,25
Mol) und 7,5 g Paraformaldehyd (0,25 Hol) am KiiokfluB
behandelt. Haoh 20 Stunden wurden weitere 3 g Paraformaldehyd
hinzugegeben, und as wurde weiter insgesamt 40 Stunden am Btiokfluß feshandelt« Die lösung wurde
dann ±m Bakuum zur !Brooken« eingedampft» der HUokatand
wurde aaharf bei ?0° and 15 mm getrocknet, und
der zurückbleibende faste r-^jcff wai"l% 45 MiroiteK. lang
mit 250 ml Aceton sei Mefc£lu£ beäan^.elt» laea Abkühlen
auf Zimmertemperatur wurde vcn ä%m Isüaußgsaittei abfiltrierti
der Hüokstand wurde auf dem filter mit
frischen Aceton gewaschen, anschließend getrocknet und wiederholt aus wasserfreiem Äthanol umkristallisiert,
Schmelzpunkt 188 - 188,5°·
2,5-Dimethyl-4-isol3utylpyrrol-3-yl-2-piperidinoäthylketon-hydroohlorid
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 17 beschrieben,
aus 4-Isobutyl-2,S-dimethylpyrrol-^-yl-iaethylketon,
Piperidinhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
Aus wasserfreiem Xthanol wurde umkreistallisiertj
Schmelzpunkt 179 - 181°.
Wie in Beispiel 17 beschrieben, wurde aus Ii-uiethylpiperazinhydrochlorid
das 2,5-Bimethyl-4~isobutylpyrrol-3-yl~2~(N-methylpiperasyl)-äthylketonhydrochlorid
gewonnen·
4-B enzyl-2-m*thyl-5-phenylpyrrpl~3-yl-mathylkaton
Biese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben,
aus 2-Oximino-l,3-dipi3,0tiyl~a-p3?opari02i \mü 2,4-Pentan-,
dion hergestellt· iiaah UffikriatallisioTf^n aua Toluol
hatte das -Produkt einen SchmelzpuElui töti 164 - 165°
| 20
yypiylpyrro
äthyl-katonl^ydroohiorid
äthyl-katonl^ydroohiorid
- 23 - . -909831/1519
BAD 0FHG5NAL
aus 4-Benzyl-2-meth.yl-5-pilenylpyrΓol-3-yl-mβthylketon,
Dime thylaminhydroclilorid und Paraformaldehyd gewinnen; Schmelzpunkt 125 - 130°.
2-Dimethylaminoäthyl-2,4-d:ijnethyl-5-phenylpyrrol-3-ylkcton
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 4 beschrieben, aus Methyl-2j 4-dimethyl-5-phenylpyrrol-3-yl-keton
(P. G·· Haines und A.Eisner, J.AnuChem.Soc. 72, 4618
(1950))· Dimethylaminhydrochlorid und p·-Formaldehyd
hergestellt; Schmelzpunkt 123 - 126°.
2t5-Dimethyl-4-propylpyrrol--3-yl-methylketon
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben,
aus 2-Oximino-3-hexanon und 2,4-Pentandion hergestellt,
Schmelzpunkt 148 - 149°.
2-Dimethylaminoäthyl-2,5-dimβthyl-4-pΓOpylpyrrol-3-yl-ke ton-hydro Chlorid
__«__«>_«_______-____«»»^-_
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, !
aus 2,5-Dimβthyl-4-propylpyΓrol-3-yl-mβthylkβton, ■'
Dirnethylamin-hydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt;
Schmelzpunkt 146 bis 148°.
Beispiel 24 '
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben,
- 24 -
aus 2-0ximino-3-octanon, Siedepunkt bei 6 mm 130°, und 2,4-Pentandion, hergestellt. Umkristallisiert aus
öyclohexan hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 100 - 104°.
4-Amyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl-2-dimethylaminoäthylketonhydroohlorid
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 besohriebeni
aus 4~Amyl-2,5-methylpyrrol-3-yl-keton, Dimethylaminhydrochlorid
und Paraformaldehyd hergestellt. Das Hydrochloridsalz wurde aus wasserfreiem Äthanol
umkristallisiert} Schmelzpunkt 160 - 161°.
5~0yoloyentyl-2,4~dimethylpyrrol-3-yl-mtthylketon
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus l-Cyclopentyl-l-oximino-2-propanon, Schmelzpunkt
100 - 102°, und 2,4-Pentandioa hergestellt. Umkristallisiert
wurde aus wasserfreiem Jtthanolj Schmelzpunkt
164,5 - 165,5°.
5-Cyelopentyl-2,4-dimethylpyrrol<-3-yl-2-dimtthylaainoäthyl-ketonhydroohlorid
Diesi Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 beeohrieben,
aus 5-0yclopentyl-2,^-dimtthylpyrrol-Jyl-'etthylketon,
Dimethylaminhydrochlorid und Bare,formald*hyd hergtstellt·
- 25 -909 831/1519 bad original
Beiapiel 28
S-Butyl^-athyl^-methylpyrrol^Wl-athylketon
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 6 beschrieben, aus 3-Oximino-2-heptanon, Schmelzpunkt 55 - 57°, und
3,5-Heptandion hergestellt. Aus Wasser wurden farblose
Kristalle erhalten? Schmelzpunkt 55 - 5Q° $ Siedepunkt
bei 2mm 134 - 136°.
2- (l-Benzylme thylamino )-propyl-5~butyl-2-äthyX-4-iä® thylpyrrol-3~yl--ketonhydroohlorid
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 besehrieben,
aus 5-Butyl-2-äthyl-4-methylpyrrol~;5-yl-äthylkQfeoHs
Benaylmethylaminhydroohlorid und Paraformaldehyd
hergestellte
2~Μθ thyl-4,5,6,7»-tetrahydroindol-3-yl-2-piperidinoäthylketon
ι
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus Methyl-2-methjtl-ür4,5,6,7, -tetrahydroindol-3-yl-keton
(Treibs und Dinelli, Anm. 517, 152 (1935)). Piperidinhydroohlorid
und Paraformaldehyd hergestellt,
2-Dimethylaminoäthyl-2-methyl, 4,5,6,7-tetrahydroindol-3~yl-keton
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus Methyl-2-methyl-4,5,ö^f-tetrahydroindol-O-yl-keton,
- 26 -BAD ORiGINAt 90 98 31/1519
Dimethylaminhydrochlorid und Paraformaldehyd hergestellt.
Propyl-2, 4> 5-triuiethylp3arol~3-yl -keton
23 g Butyrylchlorid und 2o g Almniniumchlorid wurden
zu 20 g 2,3,5,-'i1rimethylpyrrol in 200 g Schwefelkohlenstoff
hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde der Schwefelkohlenstoff abdekantiert und das verbleibende dunkelrote Harz wurde mit lasser zersetzt. Das dunkle Produkt,
das sioh abschied, wurde durch Titration gesammelt, getrocknet und mit Heptan in einem Soxhlet-Apparat
extrahiert. Der schwarze Biickstand wurde verworfen.
Die Heptanlö'aung wurde konzentriert und abgekühlt
und das kristalline Produkt, das sich, abschied, wurde
gesammelt und aus Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt
121°.
2- (1-Dimethylamilno) -butyl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-ylketon-hydrochlorid
Diese Verbindung wurde, wi· in Beispiel 1 beschrieben,
aus Propyl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-keton, Birnethylaminhydrochlorid
und Paraformaldehyd hergestellt. Das Hydrochlorid wurde aus einem Gemisch von ithanol und
Aceton umkristallisiertj Schmelzpunkt 166 - 168°.
Wenn man anstelle des Dirnethylaminhydrochlorids das
909831/1519 - 27 -
8AD
4-wethylpiperidinhydroehlorid einsetzt, dann kann man
2-£\- (4-Me thylpiperidiiio )-butyl_7-2,4,5-trimethylpyrrOl-3-yl-ketonhydrocfalorid
herstellen·
ti
Amyl~2, 4 t 5~Trimethylpyrrol-3--yl~keton
Diese Verbindung wurdet wie in Beispiel 32 beschrieben,
aus 2,3,5,-Trimethylpyrrol, Hexanoylchlorid und
Aluminiumchlraid hergestellt\ dühmelzpunkt 92 - 94°·
2-(1-Diäthylamino)-heayl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl~
keton-'hydro chlo rid
Diese Verbindung wurde» wie in Beispiel 1 beschrieben,
aus Amyl~2f4»5-trimethylpyrrol-3-yl-ketonf Diäthylaminhydrochlorid
und Paraformaldehyd hergestellt.
Baispiel 36
l3opropyl-2, 4t 5-trimatttylpygrol«»3~yl--keton
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 31 beschrieben,
aus 2,3»5-irimethylpyrrol, Isobutyrylohlorid und
Aluminiumchlorid hergestelltf Schmelzpunkt 131 ·
2- (1-Dime thylaaiiao~2-eetliyl} -propyl-2,4»5 -trime thyl-Byrrol-3-yl-ketoahyAroolilogid
Diese Verbindung wurde» wie In Beispiel 1 beschrieben,
unter zeitlich verlängerter Behandlung am Rückfluß aus
«· 28 —■
BAD ORIGINAL
Isopropyl 2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-keton, Dimethylaminhydrochlorid
und Paraformaldehyd hergestellt.
Äthyl-415-dimeth.yl~2~propyl~3-Qarbox.vlat
In 800 ml 7Q#iger Essigsäure wurden 100 g (0,63 Mol)
Ithylbutyrylacetat und 64 g (0,63 Mol) 2-Oximino-3-butanon
gelöst. Unter heftigem Rühren wurden in kleinen Portionen 90 g Zinkstaub hinzugegeben. Die
Mischung erhitzte sioh spontan und etwa zum Ende der Zugabe hin fing sie an zu sieden. Nach Zugabe des
Zinkstaubs wurde die Mischung 30 Minuten lang unter gutem Rühren am Rückfluß behandelt, dann auf 500 g
Eis aufgegossen und die Hauptmenge der Säure mit festem Natriumbicarbonat neutralisiert. Es bildete sich
ein fester Niederschlag, der nach Stehen über Nacht abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Zwecks
Reinigung wurde der Ester im Vakuum destilliert, Siedepunkt bei 0,3 mm 117 - 118°, dann wurde mehrmals aus
Cyclohtxan umkristallisiert. Es bildeten sich farblose leuchtende Blättchen, Schmelzpunkt 82 - 83°.
4 t 5-Dimethyl-2-propylpyrrol
Zu 25 g des Esters, wie er gemäß Beispiel 38 hergestellt
worden war, wurden portionsweise eine Mischung aus 60 ml
Wasser und 180 ml konzentrierter Schwefelsäure bei
809831/1619 " 29 "
BAD ORKSINAt
"■ 29 ·-·
100° hinzugegeben. Ea anstand eine lebhafte Kohlendioxyilentwioklung,
und die Reaktion wurde durch Erwärmen der Lösung auf einem Wasserbad unter Stiokstoff,
während 1 1/2 Stunde, vervollatändigt. Dann wurde die
Lösung auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 500 g Eis ausgegossen. Nach, dem Stehen über Nacht wurde
eine geringe Menge eines schwarzen, teerartigen Materials abfiltriert, und die Lösung wurde zunächst
mit festem Natriumbicarbonat und dann zum Ende hin mit 50?biger Kaliumhydroxydlösung neutralisiert, wobei
die Temperatur unter 35° gehalten wurde0 Es schied
sich ein Öl ab, das mit 5-mal 150 ml Äther eztrahisrt,
dann über Kaliumhydroxyd getrocknet und durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit wurde; der Rückstand
wurde destilliert. Die verbindung ist ein farbloses
Öl, das sich am Licht gelblich verfärbt? Siedepunkt bei 16 mm 98 - 99°, A 21,5°, D 1,4975, leicht aromatischer
Geruch.
12 g 41 5~Μβιθthyl~2-propylpyrrol und 15 ial Acetylchlorid
wurden in 120 ml Schwefelkohlenstoff gelöst, und unter Rühren wurden portionsweise 12 g wasserfreies
Aluminiumchlorid hinzugegeben. Es entstand eine heftige Reaktion, und die flüssigkeit kam zum
- 50 9 0 θ 8 31 / 1 S 1 9 BAD ORIGINAL
Rückfluß. Die Mischung wurde 2 stunden gerührt, über
Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum "bei 40 abgedampft
Der Rüokstand wurde auf Bis ausgegossen. j3s bildete
sich eine rote feste Liasse, die abfiltriert wurde,
mit Wasser gewaschen, getrocknet und wiederholt aus Äthanol umkristallisiert wurde, luan erhielt farblose
lange Nadeln, Schmelzpunkt 140 - 141°·
2-Dimethylaminoäthyl-4,5-dimethyl-2-propylpyrrl-3-ylketon-hydrochlorid
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben,
aus 4, 5-Dimethyl-2-propylpyrrol-;>-yl-iiiethylketon,
Dimethylaminhydrochlorid und P^iraf^rmaldehyd hergestellt.
.Beispiel 42
Äthyl-5-butyl-2 t 4-dimeth.7lpyrrol-3-oai'boxylat
In 750 ml 47O#iger ilssigsäure wurden 35,8 g (0,6 ι,ΐοΐ)
5~0ximino~2~heptanon, ochmelzpunkt 55 - 57°, und 78 g
Äthylacetoacetat (0,6 Mol) gelöst, und dann wurden iro.
Verlauf von 10 liinuten unter starkem Rühren portionsweise
90 g Zinkstaub hinzugegeben. Die Mischung wurde heiß und begann zum iinde der Zugabe hin zu sieden·
Die Mischung wurde 30 Minuten lang am Rückfluß behandelt, dann auf 1 kg Eis ausgegossen. Der gebildete
- 31 9 0 9 8 31/1519 BAD OBlGlNAL
feste Stoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
getrocknet und aus Gyclohexan umkristallisiert. Schmelzpunkt 92 - 93°.
5-Butyl-2,4-dimethylpyrrol
Der wie in Beispiel 42 beschriebene Ester (150 g) wurde
portionsweise zu einer Mischung aus 300 ml Wasser und 900 ml konzentrierter Schwefelsäure bei 100° zugegeben.
Die mischung wurde unter Stickstoff auf einem Dampfbad erhitzt, bis die Gasentwicklung aufgehört hatte, was
etwa 1 Stunde dauerte. Die Lösung wurde auf 4 kg Eis ausgegossen. Hach Stehenlassen über nicht wurde ein
schwarzes, teerartiges Material abfiltriert, und die Lösung wurde zunächst mit Hatriumbicarbonat und dann
zum Ende hin mit Natriumhydroxyd neutralisiert. Es schied sich ein öl ab, das in Äther aufgenommen,
über Kaliumhydroxyd getrocknet und im Vakuum destilliert wurde. Man erhielt ein sehwaoh-gelbliehes Öl,
Siedepunkt bei 16 mm 107 - 110°, n 23°, D 1,4910. Das
Öl ist sauerstoffempfindlich und wird an der Luft
braun} man muß es unter Stickstoff halten.
Beispiel 44 5-Butyl-2,4
In 250 ml Schwefelkohlenstoff wurden 25 g 5-Butyl-2,4-
' ' — 32 ·»
BAD ORIGINAL 909831/1519
dimethylpyrrol (Beispiel 43) und 30 ml Propionylchlorid
gelöst, und dazu wurden unter Rühren portionsweise 30 g wasserfreies Aluininiumehlorid zugegeben,
JiS entstand eine heftige Reaktion, und die Flüssigkeit
kam am Mickfluß zum Sieden. Nachdem eine otunde
lang gerührt worden und über Nacht "bei Zimmertemperatur stehen gelassen worden war, wurde das Lösungsmittel
im Vakuum bei 40° abgedampft, und der Rückstand wurde mit 3is zersetzt. iSs schied sich ein
rotes Öl ab, das innerhalb 20 Minuten fest wurde. Die feste Jubstanz wurde abfiltriert, mit '.Yasser gewaschen,
getrocknet und aus Oyclohexan kristallisiert; Schmelzpunkt
88 - ö9°.
5-But/l-2,4-dime thylpyrrol-3-yl-2-(1-thiamorpholiiio)-propyl-keton-hydrochlorici
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 beschrieben, aus S-
Thiamorpholinhydrochlorid und Paraforuialdehyd hergestellt.
l-Benzyl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-methylketon
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel 31 beschrieben, aus l-Benzyl-2,3,5-trimethylpyrrol (Helferich und
Kiepert, Ann. 657, 79 (1962)), Acetylchlorid und
- 33 -
909831/151 9
BAD ORIGINAL
1-54577
Aluminiumchlorid hergestellt,,
47
l-£enzyl-2,4, 5-trimethylpyrrol-3-yl-2-aimeth/lamino~
äthyl-iceton
Diese Verbindung wurdef wi© in Beispiel 1 beschrieben?
aus l-Benzyl-2 13 $ 5-triuiethylpyrrol~3-yl-=inethylketon s
Dimethylaminiiydroohlox'id mid Parafonnaldsliyd hergestellt·
1-Äthyl-2,4»5-tr-iffle thylpy_rrol~3-yl-iae th.y!~keton
Diese Verbindung wurde, wie in Beispiel pl beschrieben,
aus 1-Äthyl,2,3»5-triniethylpyrrol- (xis-as, i/issing und
duchier, Beruht 48 1 186{3 (1*915) )P Aoetylohlorid und
Aluminiumchlorid iierge«teiltc.
-214 f 5
ketoniiydroclilorid
ketoniiydroclilorid
K.Gse Verbindung wurde, wie in Beispiel 1 bcscs
Piperidi »iiijclE&öliici-id Jiiid Paiaforiaaldeiiyd kG3?gP stell t
-2.4-dime thylpyrrol-3~yl -iue ΐΐι,ν Ike ton
Diese Verbindung wurde, wie in .Beispiel 6 beschrieben
aus 3~0xiniino-2. undooanon, äciimelzpunkt' 51,5 - 52,5^f
909831/1519
8AD ORIGINAL _ 34 _
und 2?4 Pentandion hergeetell'«; j öchiaelzpunkt 102,5 103,ü°.
iieiapiel 51
b-OQ tyl-2*4~dime thj, lpyrrol~3-yl-2-dimethylaminoäthylketon
.Γ._..^_ΙΜ . , _____
„
iJiese Yerbinaunjj wurdes wie in Beispiel 1 beschrieben,
aus 5-üctyl-2,4-dimetli7lpyrrol-»3-yl-keton, Dimethylaminhyaroclilorid
und Paraformaldehyd hergeatellt.
5 -Äthyl - 4-Kie thyl- 2-pr optyl pyrrol -3 -yl -pr opylke t on
Dieae Verbindung v/iirde, wie in ueispiel 6 beschrieben,
aus 3-0ximino-2-pentanon und 4»6-.,onandion hergestellt»
oie wurde durch Destillation sersinigt, siedepunkt
165 bei 4 nun, und aus riezan umkristalliaiert,
dohmelzpunkt 70 - 72° β
5-lthyl-4-=Diethyl~2-propylpyrrol-3-yl-2-(l-aiiaethylamino/°buty;lketonhydrociilorid
i
jJiese Verbindung -.,urdej, »le in iseiapiel 1 besehrieben,
aus 5-Äthyl~4--aiethyl-2-«ropylpyrrol-3-yl-ketonf Dimethyl
aminhydroChlorid und Paraformaldenyd hergestellt;
lzpunkt 124 ~ 126,5°·
4,5-jL)imeth.yl-2-propylpyrrol-3-yl~prop.ylk3 ton
Diese Verbindung wurde, wie in -Beispiel 6 beschrieben,
909831/1519 -35-
BAD ORIGINAL
aus 2-0ximino-3~butanon und 4,6-Ronandion hergestellt,
itfach Reinigung durch Destillation bei 167° und 4 min
hatte die Verbindung den Zustand eines viskosen gelben Öls, das bei Zimmertemperatur fest wurde. Lach Kristallisation
aus Hexan betrug der Schmelzpunkt 76 - 77 ·
55
2-(l~Diiaethylamino )-butyl-4 f S-dimethyl^-propylpyrrol-5~ ryl-ketonhydrochlorid
Diese Verbindung wurde, wie in .Beispiel 1 beschrieben,
aus 4, S-Dimethyl^-propylpyrrol-o-yl-propylketon,
Dimethylaminhydrochlorxd und Paraformaldehyd hergestellt,
schmelzpunkt 162 - 164 .
2-Ghloräthyl-2,4,5-trimethjlpyrgol-3-yl-keton
Eine Lösung von 10 g a^jS-Trimethylpyrrol in 100 ml
Schwefelkohlenstoff wurde auf 10° abgekühlt und mit 20 g ß-Chlorpropionylchlorid und 15 g Aluminiumchlorid
behandelt. Nachdem die anfängliche Heaktion aufgehört
hatte, wurde die Mischung leicht auf einem Wasserbad eine dtunde lang erwärmt, dann wurde die ächwefelkohlenstoffschioht
abdekantiert und verworfen. Der Rückstand wurde mit Wasser gerührt, und die feste
Substanz, die sich abschied, wurde gesammelt und aus einem Gemisch aus Äther und Gyclohexan umkristallisiert.
Beim iürwärmen wurde da.s Produkt bei etwa 135
rot, und dann allmählich schwach, ohne daß es bei
- 36 -BAD ORIGINAL 909831/1519
- 3ο einer bestimmten Temperatur zum Schmelzen kam·
2-Cyclohexylaminoäthyl-2,4» 5-trimethylpyrrol-3-yl-ketonhydrochlorid
3 g 2-Chloräthyl-2,4,5-trimethylpyrrol-3-yl-keton,
15 ml Äthanol und 10 ml Gyclohexylamin wurden 2 Stunden lang unter Bückfluß erhitzt. Das überschüssige Lösungsmittel
wurde bei vermindertem Druck entfernt, und der Bückstand wurde mit wäßrigem Ammoniak basisch gemacht
und in Äther extrahiert. Der Äther wurde entfernt· Der Rückstand wurde in einer geringen Menge Methanol
gelöst und mit Wasser gerührt. Das Produkt kristallisierte in Form eines Hydrates. Bs wurde gesammelt, in Äther
gelöst und in das Hydrochlorid übergeführt. Das Hydrochlorid wurde aus Methanol und Aceton umkristallisiert
; Schmelzpunkt 196 - 197°·
In ähnlicher Art kann man 2-Methylamino-2,4>5-trimethylpyrrol-3-yl-ketonhydrochlorid
herstellen, wenn man eine unter Druck mit Äthanol gesättigte Lösung von Methylamin
bei 80° verwendet.
Die erfindungsgemäß hergestellten aktiven Verbindungen können in Porm von Tabletten oder Kapseln mit Dosen
von 10 - 200 mg, in 3?orm von Sirup mit einer Konzentration von 2 - 20 mg/ml, in lOrm von Suppositorien
- 37 909831 / 1 S 1 9
BAD ORIGINAL
mit 10 - 200 mg oder in Ji1Orm von parenteral einzusetzender Injektionslösungen mit Konzentrationen von
10-50 mg/ml gegeben werden. Dies wird in folgenden Beispielen illustriert!
Beispiel 58 Bestandteile mg/Tablette
4-Butyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl.
2-piperidinoäthylketonhydrochlorid 100
Lactose USP (sprühgetrocknet) 170
Stärke USP 10
Magnesiumstearat USP i
Geschmacks Stoffe q..s.
Alle vorgenannten Bestandteile wurden durch ein Siels mit einer lichten Maschenweite von 0,246 mm (60 mesh)
hindurchgegeben und 30 Minuten lang miteinander verarbeitet,
und alsdann direkt auf einer geeigneten Tablettenpresse mit einem Gewicht von 2,06 mg unter
Verwendung eines bikonkaven 11/32" Stempels in Tabletten verpreßt.
Beispiel 59 Bestandteile ' mg .je Kapsel
2-Dimethylaminoäthyl-2,3-dimethyl-4-äthylpyrrol-3-yl-keton
50
Lactose U3P 100
Magnesiumstearat 1
amorphes Silioiumdioxyd (öab-O-Sil) 5
-38-909831/1519
Diese Bestandteile wurden vermischt, miteinander verarbeitet und durch ein Sieb Nr. 1 der iltspatriek-i-aschine
hindurchgegeben, bevor sie in eine zweihälftige harte Gelatine Nr. 3 - Kapsel auf einer üblichen Kapselherstellungsmaschine
in einem Nettogewicht von 126 mg zu Kapseln ausgeformt wurden·
Beispiel 60 Bestandteile mg/ml
2-Dirnethylaminoäthyl~2,4»5-tri-
meth,/lpyrrol-3-yl-ketonhydro-
chlorid 50
Natriumchlorid , a,s· für Isotonicität
Liethylparaben USP . 1,8 mg
Propylparaben US? 0,2 mg
Wasser q.»s·
Die vorstehenden Bestandteile wurden in einer für parenteralen Gebrauch sterilen Lösung kombiniert·
Beispiel 61 Bestandteile · . g/Liter
2-Dirnethylaminoäthyl-2,5-dimethyl-
4-propyl-pyrrol-3-yl-ketoii-
hydrochlorid 10
granulierter Zucker 600
Geschmacksstoffe q..s»
Farbstoffe q.»s. Natriumbenzoat 1
entionisiertes "Jasser q.»s·
90 9831/1513 - 39 -"
BAD ORIGINAL
Die zuvor aufgeführten Bestandteile wurden in Wasser gelöst, kombiniert und auf ein Volumen von einem Liter
aufgefüllt,
Beispiel 62 Bestandteile mg/Suppo sitionen
2-Dime thylaminoäthyl-2-me thyl-4f5f6f7~tetra-hydroindol-3-ylketon
100 mg
Kakaobutter q.s.
Die pharmazeutische Substanz und die Kakaobutter wurden
miteinander kombiniert, gut durchgemischt und in 2 g-Suppositionen
ausgeformte
BAD ORIGINAL
- PATENTANSPRUCH ~
909 8 31/1519
Claims (1)
- RUCHE1. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der formel AiC — CHp N (Formel A)i.R6 rR4. i R2
τ?oder deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, worinR1 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Benzyl- oder Pyridyl-Gruppe,Rp, R, und R. eine Alkyl-, Alkenyl- oder Cyeloalkylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl-, Halogenphenyl-, mit niederem Alkoxyrest substituierte Phenyl- oder Benzylgruppe, oder, wenn R_ mit R. verbunden ist, einen alioyolisohen Ring mit maximal 8 Kohlenstoffatomen, R5 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkenyl-Gruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit maximal 8 Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Methylgrupper oder, wenn Rc mit R/- verbunden ist, diese einen5 O909831/1519 - 41 -Neue Unterlaaen^ft.7iiAiA2Nr.i m* to*X*m*mm>**>*>KBAD ORIQJNALRing mit maximal 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, und X und Ϊ für ein tfasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Hydroxyalkylgruppe, eine niedere Acyloxyalkylgruppe, eine niedere GArbamyloxyalkylgruppe oder eine Phenyl-niedere Alkyloyoloalkylgruppe stehen, oder, sofern X mit Ϊ verbunden ist, einen heterocyclischen Hing mit maximal 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei dieser Ring ein Piperidyl-, mit niederem Alkyl substituierter Piperidyl-, mit zwei niederen Alkylgruppen substituierter Piperidyl-, mit niederem Alkoxyrest substituierter Piperidyl-, Hydroxypiperidyl-, mit niederer Alkoxygruppe substituiertes Piperidyl-, Pyrrolidyl-, mit niederer Alkoxygruppe substituierter Pyrrolidyl-, mit niederer Alkylgruppe substituierter Pyrrolidyl-, Hydroxyipyrrolidyl-, Morpholinyl-, mit niederer Alkylgruppe substituierter Morpholxnyl-, Thiamorpholinyl-, mit niederer Alkylgrupp· substituierter Thiamorpholinyl-, mit zwei niederen Alkylgruppen substituierter Thiamorpholinyl-, mit niederer Alkoxygruppe substituierter Thiamorpholinyl-, Piperazyl-, mit niederer Alkylgruppe substituierter Piperazyl-, mit zwei niederen Alkylgruppen substituierter Piperazyl, mit niederer Alkoxygrupp· substituierter Piperazyl-, PhenylpiperazylT, Hydroxyalkylpiperazyl-, mit niederer Aoyloxygruppe und niederer Alkylgruppe substituierter Piperazyl-,909831/1519D ORJGINAt - 42 -oder, mit Garbamyloxy- und niederer Alkylgruppe substituierter Piperazyl-Ring sein kann, wobei unter "niederer" eine Gruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen verstanden wird,
dadurch, gekennzeichnet, daß mana) Pyrrol-3-yl-ketone der Formel BIi ' G
1π tr (^srmel B) C) V \ it der iOrmel mit iOrmaldehyd in σ Gegenwart von Aminen X (!formel HS
Yoder deren Salzen,worin H^, R2f B^, E., Bc, Hgf 2 und Y die zuvorangegebenen Bedeutungen haben, gemäß der an sich bekannten Mannieh-Beaktion kondensiert oderb) Pyrrole der iOrmel DE. j B2 (itormel D)909831/1519BAD OBiGIMAt ._- 43 mit H-Halogenpropionylhalogeniden der Formel Efs01.GOG-OH2Glumsetzt und anschließend mit einem Amin der Formel G oder einem Salz eines solchen Amins zur Reaktion "bringt, und das Reaktionsprodukt isoliert·BAD ORiGiNAL909831/15192«) Chemische Substan«, Insbesondere zur psyohotherapeutischen Verwendung, gekennzeichnet durch die Formel,0- C— CH,ß1oder deren Salee mit pharmaseutiech rertritgliohen Säuren, worinR1 ein Wasseretoffatom» eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenetoffatomen, eine Phenyl-, Bensyl- oder Pjrridyl-Oruppe,R„, R* und Rj eine Alkyl·» Alkenyl» oder Cyoloalkylgruppe mit m»Tlm«1 θ Kohlenstoffatomen» ein· Phenyl-, Halogenphenyl-, mit niederem Alkexyrest substituierte Phenyl«* oder Beneylgruppe, oder« wenn R- mit R. rerbunden ist» einen alioyolisohen Ring mit msTlwsl 8 Kohlenstoffatomen»909831/1519b «in Vaeeeretoffatom, tin· Alkyl- odtr Alkenylgruppe ait WIaI-I β lonlenetoffatoaea· «in« Oyeleeükylgruppe mit aaxlaal β Kohlenetoffatoaea, •in· Phenyl- oder Beneylgrmppe» und Rg tin Vaeeeretoffatoa od«r «in· Hethylgruppe, odtr, wenn R5 ait Rg Ttrbunden iet« diti« einen RiBf «it »axUal $ lohlenitoffa-fcoetn bedtuttn, und X und T für tin VaeftritoffatoB, tin« nieder· AlkylfTupp·, «in« nieder· Hydroxylgruppe ein« nieder· Aeylexyalkyleruppe, eine nieder· Ooder eine Phenyl-oiedere Alkyl· oyoloalkylfTuppe e-tthen» oder, eofern Z »it T rer -bunde* iet» «inen aettroeyelieohen Ring »it — wt—1 8 tehlenetoffatoaen bedeuten( wobei dieser Ring •in Piperidyl-, ait niedere« Alkyl eubetituierter Piperidyl-, »it ivei niederen Alkylgruppen eubetituierter Piperidyl-, »it niederer Alkylfruppen eubetituierttr Piptridyl-, Hydroxypiperidyl-, mit niederen Alkoxygruppe eubetituierttr fiperidyl·» Pyrrolidyl-, ait niederer AUteiycruppe eubetitmier * ter Pyrrolidyl·*« ait niederer Alkylgruppe eubeti· tuierter Pyrrelidyl-, Hydreypyrelidyl«», Morpholinyl-, ait niederer Alkylgruppe eubetituiertergruppe embetituierter fhiajwrphelinyl-, ait «vel niedere» Alkylgruppen, iubetltulerttr Sblaaorpho« linyl-, ait niederer Alkexygruppe eubetituierter Thiaeorphelinyl-, Piperaeyl-, ait niederer Alkylgruppe eubetituierter Piperaejl-, ait mrel niederemBAD ORIGINAL909831/1519AlkylgEuppen eubetitulerter Piperasyl-'9 ait derer ADcoxygruppe substituiertes Piperaiyl-, Paenylplperaiyl-, Hydrexyalkylpiperaeyl-, »1% niederer Aoylexgrupp« und niederer Alkylgruppe aub*titultrt«v fiptrmeyl-, od*p ei% OÄrb»eyloxy-* «Hi nltdtrtr Alkylgrupp* iubstltultrttr Piptr*«yl-RlBf fein kann, wobei unter "nieder·*" ein« Gruppe alt bis au $ Kohlen·toffatoaen rerstanden wird«5. OheMlsohe Substans naoh Anepruoh 2· bestehend aus 2*Di»ethylamine«**ayl a^J-trimethylpyrrol-J-yl-ketoa.4* Ohealtohe Subntaa· nach Aaepruoh 2, bestehend au· aaim*keton.5« Oheaiaoh· Subetans naoh Aneprueh 2f bestehend au· 4-Butyl-2,5-dlae-Sihyl pyrwl-5-yl 2-diaethylaalnoa.thylketon.6« Ohemlsehe Subetane naoh Anepruoh 2, bestehend aus 4-Butyl~2»5-diaethylpyTrel-3-yl 2-pipe»idlnelthylketen.7, Oheeieehe Subataa· naeh Aneprueh 2, bestehend aus a-Diaethylamiae&thyl 2-«etliyl-4»5 · β # 7-tet*ahydroindol< 5-yl-keton·909831/1519BAD ORIGINAt
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