DE2756852A1 - 1-amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl- 1h-pyrazole - Google Patents
1-amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl- 1h-pyrazoleInfo
- Publication number
- DE2756852A1 DE2756852A1 DE19772756852 DE2756852A DE2756852A1 DE 2756852 A1 DE2756852 A1 DE 2756852A1 DE 19772756852 DE19772756852 DE 19772756852 DE 2756852 A DE2756852 A DE 2756852A DE 2756852 A1 DE2756852 A1 DE 2756852A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- diphenyl
- acid
- pyrazole
- diethylamino
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft 1-Amino-niedrig-alkyl-5,4-diphenyl-1H-pyrazole,
die als Antidepressiva und Analgetika geeignet sind.
Rosenthal, Arch. Intern. Pharmacodynamie, £6, 220-230 (1953)
beschreibt 1-(2-Aminoäthyl)-3,5-diphenyl-1H-pyrazol mit lokalanästhetischer
Wirkung; Grandberg et al, Zh. Obsch. Khim. £1_,
3700-3705 (1961); CA. £7_, 9839 (1957) beschreiben 1-(3-Aminopropyl)-3,5-diphenyl-1H-pyrazol
ohne eine Verwendungsangabe zu geben; Torf et al, Biol. Aktivn. Soedin, Akad. Nauk SSR,
1965. 171-174, C.A. J53_, I6329d (1965) beschreiben 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-3,5-diphenyl-1H-pyrazol,
ohne eine Verwendungsmögllchkeit anzugeben; Jones et al., J. Org. Chem. Jj?, 1428-1434
(1954) beschreiben verschiedene 1-(2-Aminoäthyl)-3-phenyl-1H-pyrazole,
die untersucht wurden und sich als gastrosekretorische
Stimulantien und histaminische Mittel inaktiv erwiesen haben und Büchi et al, HeIv. Chim. Acta, 38, 670-679 (1955) beschreiben
1-(2-Dimethylaminoäthyl)-3-phenyl-4-methyl-1H-pyrazol, dem
eine analgetische Wirksamkeit zugeschrieben wird.
Bisher ließ sich jedoch kein Hinweis auf die erfindungsgemäße Gruppe von 1-Amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl-1H-pyrazolen
finden, die ihren Strukturmerkmalen eine nützliche antidepressive und analgetische Wirkung verdanken.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
C6H5
(CH2Jn-N=B
die chemisch bezeichnet werden als 1-[3-(N=B)-propyl]- und
1-[2-(N=B)-Äthyl]-3,4-diphenyl-1-H-pyrazole, worin η die Bedeutung
von 2 hat und Ii=B Diäthylamino darstellt; oder worin η die Bedeutung von 3 hat und N=B Amino, Methylamino, Dimethyl-
809825/ 1026
amino oder Diäthylamino bedeutet. Sie Spezies, worin η die Bedeutung
von 3 hat und N=B entweder Dimethylamine oder Methylamino
darstellt, sind besonders geeinget als antidepressive Mittel, wohingegen solche, worin η die Bedeutung von 3 hat und
N=B Amino oder Diäthylamino darstellt, und die, worin η die Bedeutung von 2 und N=B Diäthylamino bedeutet, als anaigetisehe
Mittel wirksam sind.
Die Verbindungen der Formel I werden durch Reduktion eines ^-[i-(3»4-Diphenyl-1H-pyrazolyl)]-niedrig-alkanamid mit der
Formel II, worin η und N=B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und n1 die nächstniedrige ganze Zahl in Bezug auf
η darstellt mit einem Alkaiimetall-aluminiumhydrid hergestellt:
V>TJ°"'
(CH2)n,?-N
2)n,?-N=B
II
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel
durchgeführt, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise in Dioxan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,
bei Temperaturen von etwa -100C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Methode ist besonders vorteilhaft
zur Herstellung von Verbindungen, worin n1 die Bedeutung
von 2 hat und n" 3 darstellt. Die Ausgangsmaterialien der Formel II werden durch Umsetzung von 3,4-Diphenyl-pyrazol
mit. einem niedrig-Alkylacrylat in Anwesenheit einer starken Base, Verseifen des resultierenden Esters, Umwandlung der resultierenden
Säure in das entsprechende Säurechlorid und Umsetzung des letzteren mit einem geeigneten Amin in Anwesenheit
eines Säureakzeptors, z.B. von Pyridin, hergestellt.
Eine weitere Methode zur Herstellung der Verbindungen der
809825/1026
Formel I umfaßt die Reduktion eines 1-(Cyano-niedrig-alkyl)-?,4-diphenyl-1H-pyrazols
der Formel III mit V/asserstoff über einem Raney-Nickel-Katalysator in Anwesenheit von Ammoniak, unter
Bildung der entsprechenden Verbindungen, worin N=B Amino darstellt. Wünscht man die Verbindungen, worin N=B Methylamino,
Dimethylamino oder Diäthylamino bedeutet, so führt man die Umsetzung in Anwesenheit von Methylamin, Dimethylamin bzw. Diäthylamin
durch. Die Methode wird durch die folgende Gleichung
)n,C=N (CH2)n-N=B
III I
dargestellt, worin η und n1 die vorstehend angegebenen Bedeutungen
aufweisen und N=B Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino darstellt. Die Reduktion führt man in einem unter
den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrig-Alkanol, bei Raumtemperatur und
bei Wasserstoffdrücken im Bereich von etwa 3»52 bis etwa
6,33 kg/cm (50 bis etwa 90 psi) durch. Das Verfahren ist
besonders vorteilhaft zur Herstellung von Verbindungen, worin η die Bedeutung von 3 hat.
Die Ausgangsmaterialien der Formel III, worin n1 die Bedeutung
von 2 hat, stellt man durch Umsetzung von 3,4-Diphenylpyrazol
mit Acrylnitril in Anwesenheit einer starken Base her.
Eine dritte Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht in der Reaktion eines 1-[3-(Tosyloxy)-propyl]-
oder 1-[2-(Tosyloxy)-äthyij-3,4-diphenyl-1H-pyrazols
mit der Formel IV mit einem geeigneten Amin H-N=B, wie durch die folgende Gleichung dargestellt
809825/ 1026
(CH2JnOTs (CH2)n-N=B
IV j
worin η und N=B die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Die Umsetzung führt man durch Erwärmen eines Gemische der Verbindungen der Formel IV mit dem Amin in einem organischen Lösungsmittel,
das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, beispielsweise Acetonitril, oder ein niedrig-Alkanol, bei einer
Temperatur von etwa 100 bis etwa 15O0C durch.
Sie Zwischenprodukte der Formel IV stellt man durch Kondensation
von Formyldesoxybenzoin [Russell et al, J. Am. Chem. Soc. JL·*
57H-5718 (1954)] mit einem oMiydroxyalkylhydrazin und anschließende
Umsetzung des resultierenden 1-(3-Hydroxypropyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazols
oder 1-(2-Hydroxyäthyl)-3,4-dipfcenyl-1H-pyrazols mit einem Toluolsulfonylhalogenid in Anwesenheit
von Pyridin durch.
Eine weitere Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindungen der Formel I besteht darin, ein 3»4-Dipnenyl-1H-pyrazol mit
einer starken Base, beispielsweise Natriumhydrid in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen
inert ist, beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan oder Diäthyläther,
umzusetzen und das resultierende Natriumsalz mit einem geeigneten Halogen-niedrig-alkylamin in dem gleichen Lösungsmittelsystem
bei dessen Rückflußtemperatur umzusetzen. Die Verfahrensweise wird durch folgende Gleichung dargestellt:
| C6H | 5 | X- | (CH2 | >n-» | =B | 6 |
| + | ||||||
| V | 0 9 | 825 | /10 | 2 | ||
| 8 | ||||||
Π jT- C6H5 -·■>
C6H5 Ti [T 0^
t[ U + X-(CH^)-N=B Μ Ν
(CH2)n-N=B
worin η und N=B die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen
und X Halogen darstellt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin η die Bedeutung von 3hat und N=B Dimethylamine
darstellt, besteht in der Reduktion eines Gemische von 1-(3-Aminopropyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazol und von mindestens
zwei Äquivalenten Formaldehyd, entweder mit Ameisensäure oder mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators. Die Umsetzung
führt man vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
in einem niedrig-Alkanol, wie Äthanol, durch. Eine bevorzugte Methode besteht in der Reduktion des Reaktionsgemischs mit
Wasserstoff über einem Katalysator bei einem Wasserstoffdruck von etwa 3,52 bis etwa 6,33 kg/cm2 (50 bis 90 psi); ein bevorzugter
Katalysator ist Platinoxid.
Wie vorstehend angezeigt, wird zur Herstellung der Endprodukte der Formel I entweder eine Alkylierung von 3,4-Diphenylpyrazol
durch Michael-Addition eines niedrig-Alkylacrylats oder von Acrylnitril durchgeführt [hier als Methode (a) bezeichnet];
die Alkylierung von 3,4-Diphenylpyrazol mit einem Halogen-niedrig-alkylamin
in Anwesenheit eines Säureakzeptors durchgeführt [hier als Methode (b) bezeichnet]; oder eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe
in die 1-Stellung von 3,4-Diphenylpyrazol durch Kondensation von Formyldesoxybenzoin mit einem tO-Hydroxyniedrig-alkylhydrazin
eingeführt [hier als Methode (c) bezeichnet]. Die verschiedenen Umwandlungen werden schematiach in
folgendem Diagramm dargestellt:
809825/ 1026
• (b)/ X-(CH-) -N=
H X
6H5 _. C6H5
11
(CH2), -)
* ■ (COOR
(O)
CHO O + H0NNH(CH0)
(CH2)nOH
worin η, N=B und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen.
Aus dem vorstehenden Schema ist ersichtlich, daß alle drei Methoden zur Bildung eines Gemischs der 3»4-Diphenyl- und
4,5-Diphenylprodukte führt. Bei den Methoden (a) und (b) resultieren
diese Gemische aus der Alkylierung von einer der beiden möglichen tautomeren Formen des Diphenylpyrazol-Ausgangsmaterials.
Bei der Methode (c) resultiert diese Mischung aus der mangelnden Reaktionsselektivität von Keton- und Aldehydcarbonylgruppen
des Pormyldesoxybenzoin-Ausgangsmaterials. Allgemein gesehen führt die Alkylierung mit einem niedrig-Alkylacrylat
oder mit Acrylnitril [Methode (a)] zu etwa 8556
des 3,4-Diphenylisomeren; die Alkylierung mit einem Halogenniedrig-alkylamin
[Methode (b)] führt zu einem 5O:5O-Gemisch der Isomeren; und die Methode (c) scheint die Bildung des
3,4-Isomeren zu begünstigen. Auf jeden Fall müssen die 3»4-
und 4t5-Isomeren an irgendeinem Punkt der Gesamtsynthese unabhängig
von der angewendeten Methode getrennt werden.
Die Struktur-Zuordnung der 3,4- und 4,5-Dipnenylisomeren erfolgt
auf der Basis ihrer Ultraviolett- und NMR-Spektren sowie aufgrund ihres Verhaltens bei der Gaschromatographie.
So läßt sich eine beständige und unzweideutige Beziehung zwischen den Isomeren im Ultraviolett-Spektrum erkennen. Ein Glied
809825/1026
jedes Isomerenpaars zeigt Absorptionsmaxima bei 223 nm und
bei 249 -2 nm, wohingegen das andere Absorptionsmaxima bei 227 -2 und 252 ^1 nm in 95^-igem Äthanol zeigt. Darüberhinaus
sind die Extinktions-Koeffizienten im allgemeinen für das 227/252 Glied des Paares höher. So können die Ultraviolett-Spektren
zur Identifizierung eines Isomeren verwendet werden, sobald einem speziellen Isomeren der gesamten Reihe eine bestimmte
Struktur zugeordnet wurde.
Eine derartige Zuordnung kann unter Anwendung der NMR-Daten erfolgen. Elguero und Jacquier [J. CMm. Phys. 6,3, 1242 (1966)]
haben gezeigt, daß in stark polaren Lösungsmitteln, beispielsweise Hexamethylphosphordiamid das Proton in der 3-Stellung
eine Reihe von 1,4-disubstituierten Pyrazolen jeweils feldaufwärts
vom Proton in 5-Stellung fiel. V/endet man dies auf die vorliegende Reihe an, so können die 3,4-Diphenylsubstituenten
der Reihe mit UV-Maxima bei 227/252 und die 4,5-Diphenylsubstitution
der Reihe 233/249 zugeordnet werden, da in den NMR-Spektren die gleiche Absorption feldab von dem Proton in
5-Stellung für das 3,4-Diphenylisomere gehalten wird und die feldaufwärts liegende Absorption von der 3-Stellung nicht
vorliegt. Umgekehrt erhält man die gleiche Absorption feldauf von dem Proton in 3-Stellung für das 4,5-Diphenylisomere, während
die feldab liegende Absorption von dem Proton in 5-Stellung nicht vorhanden ist.
In den NMR-Spektren geht eine völlig regelmäßige unvorhersagbare
Beziehung zwischen den Gliedern eines Paares auch aus den chemischen Verschiebungen der Methylenprotonen in Nachbarschaft
zu den Stickstoffatomen in der 1 - Stellungdes Pyfolringes hervor. Das 3,4-Diphenylisomere findet sich immer
feldabwärts des 4>5-Diphenylisomeren.
Schließlich spiegeln die Retentionszeiten der Isomeren bei
der Gaschromatographie die vorstehende Zweiteilung, die aus den Spektraldaten hervorgeht wider, wobei das 3,4-Isomere in
allen Fällen die längere Retentionszeit aufweist.
809825/1026
Wegen der Anwesenheit einer basischen Aminogruppe reagiert die
durch die Formel I dargestellte freie Basenform mit organischen und anorganischen Säuren unter Bildung von Säureadditionssalzen.
Sie Säureadditionssalzformen werden aus jeglichen organischen oder anorganischen Säuren hergestellt. Man erhält sie in üblicher
Weise, beispielsweise entweder durch direktes Vermischen der Base mit der Säure oder, falls dies nicht geeignet ist,
durch Auflösen von entweder der Base und der Säure, getrennt in Wasser, oder einem organischen Lösungsmittel und Vermischen
der beiden Lösungen oder durch Auflösen von sowohl der Base als auch der Säure zusammen in einem Lösungsmittel. Das resultierende
Säureadditionssalz wird durch Filtrieren isoliert, wenn es in dem Reaktionsmedium unlöslich ist oder durch Verdampfen
des Reaktionsmediums, wobei das Säureadditionssalz als Rückstand verbleibt. Sie Säurereste oder Anionen dieser
Salzformen sind selbst weder neu noch kritisch und können daher jegliches Säureanion oder jede säureartige Substanz
sein, die zur Salzbildung mit der Base geeignet ist.
Beispiele für Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen sind Ameisensäure, Essigsäure, Isobuttersäure, a-Mercaptopropionsäure,
Trifluoressigsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure,
Succinamidsäure, Gerbsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Brenzschleimsäure, Citronensäure, Milchsäure,
Glykolsäure, Gluconsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Penicillin,
Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure,
Anthranilsäure, Cholsäure, 2-Pyridincarbonsäure, Pamoasäure, 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, Picrinsäure, Chinasäure, Tropasäure,
3-Indolessigsäure, Barbitürsäure, SuIfaminsäure, Methansulfonsäure,
Äthansulfonsäure, Isäthionsäure, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäure, Butylarsonsäure, Methanphosphonsäure,
saure Harze, Fluorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Perchlorsäure,
Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Arsensäure und dergleichen.
809825/1026
Alle Säureadditionssalze sind als Quellen für die freie Basenform durch Reaktion mit einer anorganischen Base geeignet.
Es ist so ersichtlich, daß falls eines oder mehrere der Charakteristika,
wie Löslichkeit, Molekulargewicht, physikalische Erscheinungsform, Toxizität oder dergleichen einer bestimmten
Base oder eines Säureadditionssalzes davon diese Form für den jeweiligen Gebrauchszweck ungeeignet machen, sie leicht
in eine andere geeignetere Form ungewandelt werden kann. Für pharmazeutische Zwecke werden seblstverständlich Säureadditionssalze
von relativ atoxischen pharmazeutisch brauchbaren Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Milchsäure,
Weinsäure und dergleichen verwendet.
Wie vorstehend aufgezeigt, haben sich bei pharmakologischen Standarduntersuchungen die Verbindungen der vorstehenden Formel
I, worin η die Bedeutung von 3 hat und N=B Methylamino oder Dimethylamino bedeutet sowie deren Säureadditionssalze
als nützliche antidepressive Mittel erwiesen, wohingegen sich die Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin η
die Bedeutung von 3 hat und N=B Amino oder Diäthylamino bedeutet und solche, worin η die Bedeutung von 2 und N=B Diäthylamino
darstellt, als Analgetika geeignet erwiesen haben.
Die Verbindungen der Formel I können in gleicher Weise wie übliche Antidepressiva und Analgetika verabreicht werden,
d.h. entweder parenteral oder oral in jeglicher üblichen pharmazeutischen Form, wie beispielsweise in der Form von
Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Kapseln und dergleichen.
Die günstigen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden durch pharmakologische Standard-Testmethoden demonstriert,
die vom Durchschnittsfachmann durchgeführt werden können, so daß die jeweilige Bestimmung der numerischen biologischen
Daten ohne großen experimeteilen Aufwand zugeordnet werden kann.
Die zur Bestimmung der antidepressiven Wirksamkeit der erfin-
809825/ 1026
dungsgemäßen Verbindungen angewendete Methode wird wie folgt beschrieben: Männliche Mäuse (Swiss-Webster von laconic Farms)
mit einem Gewicht von 19-24g wurden in vier Gruppen von jeweils 9 bis 10 Mäusen aufgeteilt. In die ersten drei Gruppen
wurden Testverbindungen in den jeweiligen Dosierungen von 64, 16 bzw. 4 mg/kg, gelöst entweder in Wasser als wasserlösliche
Säureadditionssalze oder als Suspension in 1# Tragantgummi
verabreicht. Die vierte Gruppe erhielt lediglich den Träger. Vier Stunden nach der Medikation wurden alle Kontroll-
und Testtiere mit 50 mg/kg (i.p.) Tetrabenazin mediziert
und in einen Photozellen-Aktivitäts-Käfig [beschrieben von Harris et al, Psychon. Sei., £, 267 (1966)], ausgerüstet mit
einem Digitalzähler zur Aufnahme der Anzahl der Vorgänge, bei denen ein Lichtstrahl, der auf eine Photozelle fiel,
während der Testperiode unterbrochen wurde, eingebracht. 30 Minuten nach der Tetrabenazin-Verabreichung wurden die
Phtozelleneinheiten aktiviert und die Photozellenzählung während einer Dauer von 50 Minuten durchgeführt. Die Verbindungen
wurden anschließend als entweder aktiv oder inaktiv bezeichnet, wobei die Aktivität als ein beträchtlicher Unterschied
(0,05 Niveau oder darunter, zweizählig bzw. "two-tailed") zwischen den Photozellenzählungen an den mit den Mitteln behandelten
Gruppen und den Kontrollgruppen nach dem Kruskal-Wallis statistischen Wahrscheinlichkeitstest definiert wurde.
Die zur Bestimmung der analgetischen Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen verwendeten Methoden wurden in der Literatur beschrieben: Der durch Acetylcholin induzierte abdominale
Konstriktionstest, der einen primären analgetischen Klassierungstest zur Messung der Fähigkeit eines zu untersuchenden
Mittels zur Unterdrückung der durch Acetylcholin induzierten abdominalen Konstriktion bei Mäusen darstellt und
von Collier et al, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap. ,32, 295 (1968) beschrieben wurde und der durch Phenyl-p-chinon induzierte
Schmerztest, der ebenfalls ein primär analgetischer Klassierungstest ist und dazu bestimmt ist, die Fähigkeit
eines zu untersuchenden Mittels zur Verhinderung von durch
809825/1026
Phenyl-p-chinon induziertem Schmerz an Mäusen zu messen und
der von Pearl und Harris, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 154,
319-323 (1966) beschrieben wurde.
Die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden nach den Synthesemethoden, durch Elementaranalyse und durch Ultraviolett-,
Infrarot- und kernmagnetische Resonanzspektren bestimmt. Der Verlauf der Reaktionen und die Homogenität der
Produkte wurden durch DünnschichtChromatographie überwacht.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Schmelzpunkte sind, falls nicht anders angegeben, nicht
korrigiert.
Herstellung der Zwischenprodukte
Herstellung 1
Zu einer Lösung von 22 g (0,1 Mol) 3,4-Diphenyl-pyrazol in
150 ml Dioxan wurden 10 ml Triton B (Benzyl-trimethylammoniumhydroxid)
gefügt und die Lösung wurde anschließend tropfenweise mit 26,3 ml (0,4 Mol) Acrylnitril versetzt, wobei die
Temperatur bei 40-450C gehalten wurde. Das Gemisch wurde
weitere 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und durch Zugabe von 3 ml Essigsäure angesäuert und in 700 ml Eis/Wasser
gegossen. Das Gemisch wurde anschließend mit 200 ml Äthylacetat und etwa 1 Teelöffel Natriumchlorid behandelt, geschüttelt
und filtriert, um die unlösliche Ausfällung zu entfernen. Die organische Schicht wurde aus dem Filtrat abgetrennt
und die wäßrige Schicht zweimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem
Natriumbicarbonat und anschließend mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle
behandelt, filtriert und zur Trockne verdampft, wobei man ein rotes Öl erhielt, das aus 60 ml Methanol kristallisierte.
Man erhielt so 13,82 g eines Materials vom P. = 90-1030C,
das bei der gaschroraatographisehen Analyse die Anwesenheit
von zwei Isomeren im Verhältnis von 13/87 zeigte und aus
809825/1026
des 4,5-Diphenyl-isomeren und 87$ des 3,4-Diphenyl-isomeren
von 1-(2arCyanoäthyl)-diphenyl-1H-pyrazol bestand.
Bei einem anderen Ansatz wurde eine dünne Suspension von 7,7 g (0,14 Mol) Kaliumhydroxid und 805 g (3,65 Mol) 3,4-Diphenyl-pyrazol
in 3,4 1 Äthanol rasch gerührt, wobei mit 292 ml (4,4 Mol) Acrylnitril während 2 Stunden zugetropft wurden.
Bei vollständiger Zugabe wurde weitere 2 Stunden gerührt, wobei in einem äußeren Eisbad gekühlt wurde, worauf das Gemisch
zwei Tage bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Das Gemisch wurde anschließend erneut auf O0C gekühlt und der Peststoff
wurde gewonnen und getrocknet, unter Bildung von 723 g eines Materials vom P. = 103-1080C. Durch Umkristallisieren aus
Äthanol erhielt man 681 g vom P. = 108-1110C (Erweichung bei
1060C), das sich durch Dampfphasenchromatographie als 92-93$
des 3,4-Isomeren und 6-7$ des 4,5-Diphenyl-isomeren von
1-(2-Cyanoäthyl)-diphenyl-1H-pyrazol erwies.
Zu einer Lösung von 28 g (0,127 Mol) 3,4-Diphenyl-pyrazol in
130 ml Dioxan fügte man 11 ml Triton B. Die Lösung wurde anschließend
tropfenweise bei Raumtemperatur mit 45 ml Methylacrylat während etwa 15 Minuten versetzt. Das Gemisch wurde
1 Stunde 45 Minuten weiter gerührt, mit Essigsäure auf den pH-Wert 5,5 angesäuert und anschließend auf Eis gegossen.
Das Gemisch wurde in der vorstehend unter Herstellung 1 beschriebenen Weise aufgearbeitet, wobei man 40 g eines Gemischs
von Methyl-ß-[1-(3,4-diphenyl-1H-pyrazolyl)-]-propionat
und Methyl-ß-[1-(4,5-diphenyl-1H-pyrazolyl)]-propionat in
Porm eines Öls erhielt.
Das erhaltene rohe Gemisch wurde in etwa 80 ml Methanol gelöst, die Lösung wurde mit 130 ml einer 2-n-Lösung von Kaliumhydroxid
in Methanol behandelt, worauf 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt wurde. Die. Masse des Lösungsmittels wurde anschließend im
Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit verdünnter Chlor-
809825/1026
Wasserstoffsäure und Äthylacetat behandelt. Beim Kühlen bildete
sich aus dem Gemisch eine weiße Masse, die mit Wasser trituriert und deren pH-Wert mit Chlorwasserstoffsäure auf 2 eingestellt
wurde. Das feste Material wurde durch Filtrieren gewonnen unter Bildung von 40,1 g eines Gemische, das im wesentlichen
aus etwa 85$ ß-[i-(3,4-Diphenyl-1H-pyrazolyl)]-prooionsäure
und 15$ ß-[i-(4,5-Diphenyl-1H-pyrazolyl)]-propionsäure
bestand. Das rohe Material wurde mit Acetonitril aufgeschlämmt und filtriert unter Bildung von 50,1 g des rohen
3,4-Diphenyl-isomeren vom F. = 184,5-1870C.
Letzteres (7 g> 0,024 Mol) wurde in 50 ml Chloroform aufgeschlämmt
und die Aufschlämmung wurde zu 3,22 g (0,027 Mol) Thionylchlorid gefügt. Das Gemisch wurde etwa 1 Stunde unter
Rühren unter Rückfluß erwärmt, anschließend mit Aktivkohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum
von dem Filtrat entfernt. Der Rückstand wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde tropfenweise unter
Rühren zu einer Lösung von 25 ml 6n-Dimethylamin in Tetrahydrofuran gefügt, wobei die Temperatur bei etwa 0-100C gehalten
wurde. Nach beendeter Zugabe konnte sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen, wurde anschließend 1 Stunde unter
Rückfluß erwärmt und in 150 ml Eiswasser gegossen und in drei Anteile von jeweils 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die
vereinten Äthylacetatextrakte wurden mit Wasser und anschließend mit 10% Kaliumcarbonat und schließlich mit Salzlösung
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne gebracht und ergäben 6 g eines blaßgelben Öls.
Dieses wurde an 500 g Siliciumdioxidgel in Äthylacetat unter EIuieren mit Äthylacetat chromatographiert. Nach Entfernen
von etwa 750 mg Material wurde das Eluieren mit 5$ Methanol
in Äthanol fortgesetzt unter Bildung von 3,50 g Material vom Rf = 0,31, das aus ß-[i-(3,4-Diphenyl-1H-pyrazolyl)]-Ν,Ν-dimethylpropionamid
in Form einer gelben gummiartigen Masse bestand.
809825/1026
Eine Lösung von 105 g (0,47 Mol) Fomnyldesoxybenzoin und einer
moläquivalenten Menge von 2-Hydroxyäthylhydrazin in 450 ml
absolutem Äthanol wurde unter Rückfluß 2 1/2 bis 3 Stunden erwärmt, anschließend gekühlt und der ausgefällte Feststoff
wurde durch Filtrieren gewonnen. Das Filtrat wurde zur Trockne gebracht unter Bildung eines braunen UIs, das sich in Chloroform
löste, mit Wasser gewaschen und anschließend zur Trockne verdampft wurde unter Bildung von 53 g eines fast weißen
Materials vom F. = 99-1050C. Dieses wurde aus einer Lösung
von etwa 40 ml Äthylendichlorid und 100 ml Pentan unter Bildung von 46,5 g 1-(2—Hydroxyäthyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazol
vom F. = 1O2-1O3°C umkristallisiert, das sich durch Gaschromatographie
als etwa 97-98$ reines 3,4-Diphenyl-isomeres erwies.
Eine Lösung von 32,6 g (0,12 Mol) davon in 130 ml Pyridin wurde mit einer Lösung von 24,5 g (0,13 Mol) p-Toluölsulfonylchiorid
in 75 ml Pyridin vermischt und die Lösung wurde in einem Kühlschrank etwa 18 Stunden gelagert. Der Feststoff, der sich
abschied, wurde durch Filtrieren gewonnen und das Filtrat wurde in etwa Vol. Eis/Wasser gegossen. Das Gemisch wurde bei
etwa O0C 2 Stunden lang stehengelassen, anschließend wurde
die Flüssigkeit von dem gummiartigen Feststoff abdekantiert und dieser wurde mit Äther aufgeschlämmt, wobei man einen
Feststoff erhielt, der mit kaltem Methanol aufgeschlämmt wurde unter Bildung von 15 g 1-[2-(4-Toluolsulfonyloxy)-äthyl]-3,4-diphenyl-1H-pyrazol
vom F. = 109-1100C in Form eines weißen Feststoffs,
Herstellung der Endprodukte
Beispiel 1
A. Zu einer Aufschlämmung von 13,8 g (0,05 Mol) 1-(2-Cyanoäthyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazol,
beschrieben vorstehend unter Herstellung 1, in einer Lösung von 100 ml Methanol, das wasserfreies
Ammoniak enthielt, wurde eine geringe Menge Raney-Nickel-Katalysator
gefügt und das Gemisch wurde in einer Parr-Schüttel-
8098 2 5/1026
Vorrichtung bei einem Wasserstoffdruck von 3,52 kg/cm (50 psi)
reduziert. Nach 3 Tagen wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat zur Trockne gebracht, wobei ein Rückstand hinterblieb,
der in 40 ml Isopropanol und 30 ml Isopropylacetat gelöst wurde. Die Lösung wurde mit 20 ml 5,7n Chlorwasserstoff in
Äthanol versetzt und der Peststoff, der sich abschied, wurde gewonnen, mit weiterem Lösungsmittel gespült und getrocknet,
wobei man 15,2 g 1-(3-Aminopropyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazoldihydrochlorid vom P. = 177-1880C erhielt, das sich im Gaschromatogramm
als zu 94$ reines Isomeres erwies.
B. Nach einer Arbeitsweise gleich der vorstehend in Teil A beschriebenen wurden 27,3 g (0,1 Mol) des 87$ reinen 1-(2-Cyanoäthyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazols,
beschrieben unter Herstellung 1, in einer Lösung von Methylamin in Äthanol mit
Wasserstoff über einem Raney-Nickel-Katalysator bei 3,52 kg/cm
(50 psi) reduziert und das Produkt wurde nach Isolierung wie vorstehend unter Teil A beschrieben in das Hydrochloridsalz
umgewandelt, das aus Äthanol umkristallisiert wurde. Man erhielt so 5,9 g 1-[3-(N-Methylamino)-propyl]-3,4-diphenyl-1H-pyrazol-hydrochlorid
vom P. = 124-1320C.
C. Nach einer Arbeitsweise gleich der vorstehend in Teil A beschriebenen wurden in drei getrennten Ansätzen 100 g
(0,36 Mol) Anteile von dem 92-93$ reinem 1-(2-Cyanoäthyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazol,
beschrieben vorstehend unter Herstellung 1, in einer Lösung, die 110-120 g Methylamin in
960 ml Äthanol enthielt, über 5 g 10$ Palladium-auf-Aktivkohle
reduziert und das Produkt wurde zunächst in das Oxalatsalz (P.. = 140-1430C) umgewandelt, das anschließend erneut in die
freie Base umgewandelt wurde, worauf letztere in das Dihydrochloridsalz überführt wurde, das aus Isopropanol umkristallisiert
wurde unter Bildung einer Gesamtausbeute aus allen drei
Ansätzen von 262 g an 1-[3-(N,N-Dimethylamino)-propyl]-3,4-diphenyl-IH-pyrazol-dihydrochlorid
vom P. = 183-1850C (Erweichung 175 C). Letzteres zeigte im Dunnschicntchromatogramm
809825/ 1026
einen Gehalt von insgesamt 1-2# Verunreinigungen (vergl. Beispiel
2).
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 0,42 g(0,011 Mol) Lithiumaluminiumhydrid
in 50 ml Tetrahydrofuran wurden 3,5 g (0,011MoI)
ß-[1-(3,4-Diphenyl-1H-pyrazolyl)]-N,N-dimethylpropionamid gefügt
und das Gemisch wurde gerührt und etwa 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend
durch vorsichtigen Zusatz von 0,4 ml Wasser gefolgt von 0,6 ml 10#-igem Natriumhydroxid und anschließend von 1 ml weiterem
Wasser zersetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, anschließend filtriert und das Fitrat wurde im Vakuum zur Trockne gebracht.
Der Rückstand, der aus 3,0 g eines gelben Öls bestand, wurde in Isopropylacetat gelöst und die Lösung wurde mit 4 ml
einer 6n-Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt. Der Feststoff, der sich abschied, wurde gesammelt und aus Isopropanol
umkristallisiert, das eine weitere Menge an Chlorwasserstoff in Äthanol enthielt. Man erhielt so 1,2 g 1-[3-(N,N-Dimethylamino)-propyl]-3,4-diphenyl-IH-pyrazol-dihydrochlorid
vom F. = 170-1740C
Ein Gemisch von 29,5 g (0,073 Mol) 1-[2-(4-Toluolsulfonyloxy)-räthyl]-3,4-diphenyl-1H-pyrazol
und 103 ml Dimethylamin in 400 ml Acetonitril wurde in einem Autoklav 9 Stunden auf
120-1300C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde aus dem Autoklav
mit Acetonitril gewaschen und das Gemisch wurde im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde in 800 ml Äthylacetat
suspendiert und die Suspension wurde mit Wasser, das eine geringe Menge an Natriumhydroxid enthielt, gewaschen.
Die organische Schicht wurde anschließend mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne gebracht unter Bildung
von 28 g eines brauen Öls, das im Vakuum destilliert wurde. Die bei 81-100°C/0,01 mm gewonnene Fraktion (15,3 g) wurde
in Diäthyläther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol versetzt. Der Feststoff, der sich abschied,
809825/1026
wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man 10,5 g 1-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl]-3,4-diphenyl-iH-pyrazol-hydrochlorid
vom F. = 147-1480C erhielt.
Ein Gemisch von 4,2 g (0,1 Mol) Natriumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran
und 22,0 g (0,1 Mol) 3,4-Diphenylpyrazol in 150 ml Tetrahydrofuran wurde unter Rühren erwärmt, bis man eine klare
lösung erhielt. Das Gemisch wurde anschließend mit 14,9 g N-(3-Chlorpropyl)-N,N-diäthylamin versetzt. Die Lösung wurde
30 Stunden unter Rückfluß erwärmt, anschließend filtriert und im Vakuum zur Trockne gestrippt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat
aufgenommen, in verdünnte Chlorwasserstoffsäure extrahiert
und die saure Lösung wurde einmal mit Äthylacetat gewaschen und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Das wäßrige Gemisch
wurde dann mit Äthylacetat extrahiert und die organischen Extrakte wurden zweimal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet
und zur Trockne gebracht, wobei man 20,4 g eines gelben Öls erhielt. Letzteres wurde in Diäthyläther gelöst, mit einer
moläquivalenten Menge methanolischen Chlorwasserstoff behandelt und der Peststoff,' der sich beim Kühlen abschied, wurde
gewonnen und getrocknet unter Bildung von 20,2 g des rohen Hydrochlorids. Letzteres wurde erneut in die freie Base umgewandelta,
die in Chloroform gelöst wurde und die Chloroformlösung wurde viermal mit 125 ml-Anteilen Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wurde anschließend getrocknet, zur Trockne gebracht und der Rückstand wurde erneut in Diäthyläther
gelöst und wieder mit überschüssigem methanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Man erhielt so 16,5 g eines 1:1-Gemischs
von 1-[3-(N,N-Diäthylamino)-propyl]-3»4-diphenyl-1H:r
pyr'azol-hydrochlorid und der entsprechenden isomeren 4,5-Diphenyl-Verbindung
vom P. = 143-1460C.
Letztere (800 mg) wurde in Methanol gelöst und auf Siliciumdioxidgel-Dünnschichtchromatographie-Platten
von 20 χ 40 cm aufgetragen. Die Platten wurden mit einer 19:1-Lösung von
95$ Äthanol/konzentr.Ammoniumhydroxid eluiert und das obere
809825/1026
Drittel der Platte, das das Material mit dem höheren Rf-Wert
enthielt, wurde von den unteren zwei Dritteln abgetrennt und beide Abschnitte wurden getrennt mit einer 1:1-Lösung von
Chloroform/Methanol extrahiert. Die Fraktion mit dem höheren Rf-Wert zeigte im Gaschromatogramm 97-99% reines 4,5-Diphenylisomeres
und die Fraktion mit dem niedrigeren R^-Wert zeigte 87/18 des 3,4-/4,5-Isomeren-Gemischs. Die Fraktion mit dem
höheren R^-Wert, die man ursprünglich als Öl erhielt, wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert unter Bildung von 75 mg
1-[3-(N,N-Diäthylamino)-propyl]-4,5-diphenyl-1H-pyrazol-hydrochlorid
vom F. = 148-1490C, das sich durch Gaschromatographie als 99,8% reines 4,5-Isomeres erwies.
Die Fraktion mit niedrigerem R^-Wert ergab bei wiederholter
ümkristallisation aus Aceton/Hexan 103 mg 1-[3-(N,N-Diäthylamino
)-propyl]-3,4-diphenyl-IH-pyrazol-hydrochlorid vom
F. = 165-1660C, das sich im Gaschromatogramm als 98% reines
3,4-Isomeres erwies. (Es sei gemerkt, daß die Hydrochloridsalze
der beiden Isomeren die Chromatographie und die Abtrennung durchliefen, trotz der Anwendung von konzentriertem
Ammoniumhydroxid beim Eluieren.)
Eine Lösung von 11,5 g (0,04 Mol) 1-(3-Aminopropyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazol
und 60 ml 35% wäßrigem Formaldehyd in 125 ml Äthanol wurde in einer Parr-Schüttelvorrichtung über
500 mg Platinoxid bei einem Wasseretoffdruck von 3»52 kg/cm
(50 psi) reduziert. Die Reduktion wurde nach der Aufnahme
von 2,04 kg/cm (29 psi) unterbrochen, es wurden weitere 500 mg
Katalysator zugesetzt und die Reduktion wurde fortgesetzt, bis weitere 2,74 kg/cm (39 psi) aufgenommen worden waren.
Die Reduktion wurde erneut unterbrochen, zusätzlicher Formaldehyd und Katalysator wurden erneut zugesetzt und die Re-
duktion wurde bis zu einer endgültigen Aufnahme von 2,18 kg/cm (31 psi) fortgesetzt. Das Gemisch würde in der vorstehend in
Beispiel 1 A. beschriebenen Weise aufgearbeitet und das Produkt
8098 2 5/1026
wurde in das Hydrochloridsalz umgewandelt, wobei man zwei Fraktionen von insgesamt 6,6 g 1-[3-(N,N-Dimethylamino)-propyl]-3,4-diphenyl-1H-pyrazol-dihydrochlorid,
4,0 g vom P. = 178-1910C und 2,6 g vom P. = 185-1910C erhielt.
Die beim anti-Tetrabenazin-Test (TB). beim Acetylcholin-Test
(Ach) und beim durch Phenylchinon-induzierten Schmerztest (PPQ) mit den 3,4-Diphenyl-Verbindungen gemäß der Erfindung erhaltenen
Ergebnisse sind in der nachstehenden !Tabelle aufgeführt. Alle 3,4-Diphenyl-Verbindungen werden durch die Nummern der
vorstehenden Beispiele bezeichnet, wo deren Herstellung beschrieben wurde; alle Dosierungen sind in Milligramm je Kilogramm
(mg/kg) angegeben.
TB Ach PPQ
inaktiv (a) ED50=H (s.c.)
aktiv /16, 64
inaktiv /4
inaktiv /4
aktiv /4, 8, 16
inaktiv /2
inaktiv /2
inaktiv (a) 60^/100 (s.c.) EDf-^gO (p.o.)
67^/50 (s.c.) ^O
5336/10 (s.c.)
(
) 5O (p.o.)
4 inaktiv (a) ED5Q=2,2 (s.c.)
(a) untersucht bei 4, 16 und 64 mg/kg (p.o.)
809825/1026
Claims (10)
1.; Verbindung der formel
(CH2)n-N-B
worin η die Bedeutung von 2 hat und N=B Diäthylamino darstellt;
oder worin η die Bedeutung von 3 hat und N=B Amino, Methylamino, Dimethylamine oder Diäthylamino bedeutet
oder ein Säureadditionssalz davon.
2. Verbindung gemäB Anspruch 1, worin η die Bedeutung von 3 hat
und N=B Dimethylamine oder Methylamino ist.
3. Verbindung gemäB Anspruch 1, worin η die Bedeutung von 3 hat
und N=B Amino oder Diäthylamino darstellt oder η die Bedeutung von 2 hat und N=B Diäthylamino ist.
4. 1-[3-(N,N-Dimethylamino)-propyl]-3,4-diphenyl-1H-pyrazol.
5. 1-[3-(N-Methylamino)-propyl]-3
>4-diphenyl-1H-pyraz öl.
6. 1-(3-Aminopropyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazol.
7. 1-[2-(N,N-Diäthylamino)-äthyl]-3,4-diphenyl-1H-pyrazol.
809825/1026
8. 1-[3-(N,N-Diäthylajmino)-propyl]-3,4-diphenyl-1H-pyrazol.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, worin η die Bedeutung von 2 hat und N=B Diäthylamino
ist oder worin η die Bedeutung von 3 hat und N=B Amino, Methylamino, Dimethylamine oder Diäthylamino darstellt
oder eines Säureadditionssalzes davon dadurch gekennzeichnet, daß man
a. eine Verbindung der Formel
III
(CH2)n,C=N
worin η* die Bedeutung von n-1 hat mit Wasserstoff in Anwesenheit
von Ammoniak, Methylamin, Dimethylamin oder Diäthylamin über einem Katalysator reduziert,
b. eine Verbindung der Formel
C6H5 1 Π" C6H5
IV (CH2)nOTs
mit einem Amin H-N=B, wobei Ts Toluolsulfonyloxy darstellt,
umsetzt,
c. ein Salz einer starken Base einer Verbindung der Formel C«H5 I C6H5
809825/1026
mit einem Halogen-niedrig-alkylamin, X-(CHg)n-N=B, worin X
Halogen darstellt, umsetzt,
d. eine Verbindung der Formel
II
worin n1 die Bedeutung von 2 hat, zur Herstellung einer Verbindung,
worin η die Bedeutung von 3 hat mit einem Alkaliraetall-aluminiumhydrid
reduziert oder
e. ein Gemisch von 1-(3-Aminopropyl)-3,4-diphenyl-1H-pyrazol
und von mindestens zwei Moläquivalenten Formaldehyd zur Herstellung einer Verbindung, worin η die Bedeutung von 3 hat
und N=B Dimethylamine darstellt, entweder mit Ameisensäure
oder mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators reduziert;
und gegebenenfalls eine erhaltene freie Base in ein Säureadditionssalz
davon umwandelt.
10.Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine Verbindung
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und einen pharmazeutischen Träger gegebenenfalls mit üblichen Hilfsstoffen.
809825/1026
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75231676A | 1976-12-20 | 1976-12-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2756852A1 true DE2756852A1 (de) | 1978-06-22 |
| DE2756852C2 DE2756852C2 (de) | 1988-11-10 |
Family
ID=25025781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19772756852 Granted DE2756852A1 (de) | 1976-12-20 | 1977-12-20 | 1-amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl- 1h-pyrazole |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5377059A (de) |
| AR (1) | AR214655A1 (de) |
| AT (2) | AT363071B (de) |
| AU (1) | AU511482B2 (de) |
| BE (1) | BE862038A (de) |
| CA (1) | CA1098527A (de) |
| CH (5) | CH626067A5 (de) |
| DE (1) | DE2756852A1 (de) |
| DK (1) | DK146624C (de) |
| ES (6) | ES465206A1 (de) |
| FI (1) | FI66353C (de) |
| FR (1) | FR2421887A1 (de) |
| GB (1) | GB1565319A (de) |
| HK (1) | HK36785A (de) |
| IE (1) | IE46612B1 (de) |
| IL (1) | IL53498A (de) |
| LU (1) | LU78723A1 (de) |
| MX (1) | MX4722E (de) |
| NL (2) | NL7713811A (de) |
| NO (1) | NO147108C (de) |
| NZ (1) | NZ185811A (de) |
| PH (1) | PH15728A (de) |
| PT (1) | PT67431B (de) |
| SE (1) | SE443560B (de) |
| ZA (1) | ZA777163B (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0417449A1 (de) * | 1989-07-31 | 1991-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrazol-Derivate als Plättchenaggregationshemmstoffe |
| FR2786188A1 (fr) * | 1998-11-24 | 2000-05-26 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4965825A (en) | 1981-11-03 | 1990-10-23 | The Personalized Mass Media Corporation | Signal processing apparatus and methods |
| US7831204B1 (en) | 1981-11-03 | 2010-11-09 | Personalized Media Communications, Llc | Signal processing apparatus and methods |
| USRE47642E1 (en) | 1981-11-03 | 2019-10-08 | Personalized Media Communications LLC | Signal processing apparatus and methods |
-
1977
- 1977-11-28 CA CA291,869A patent/CA1098527A/en not_active Expired
- 1977-11-29 NZ NZ185811A patent/NZ185811A/xx unknown
- 1977-11-29 IE IE2418/77A patent/IE46612B1/en unknown
- 1977-11-30 IL IL53498A patent/IL53498A/xx unknown
- 1977-12-01 GB GB50129/77A patent/GB1565319A/en not_active Expired
- 1977-12-02 ZA ZA00777163A patent/ZA777163B/xx unknown
- 1977-12-06 AU AU31262/77A patent/AU511482B2/en not_active Expired
- 1977-12-08 MX MX776675U patent/MX4722E/es unknown
- 1977-12-09 PH PH20537A patent/PH15728A/en unknown
- 1977-12-13 NL NL7713811A patent/NL7713811A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-12-16 NO NO774338A patent/NO147108C/no unknown
- 1977-12-16 AT AT0902077A patent/AT363071B/de active
- 1977-12-16 FR FR7738112A patent/FR2421887A1/fr active Granted
- 1977-12-19 PT PT67431A patent/PT67431B/pt unknown
- 1977-12-19 FI FI773836A patent/FI66353C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 ES ES465206A patent/ES465206A1/es not_active Expired
- 1977-12-19 DK DK566277A patent/DK146624C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-12-19 SE SE7714461A patent/SE443560B/sv not_active IP Right Cessation
- 1977-12-20 BE BE1008592A patent/BE862038A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-12-20 DE DE19772756852 patent/DE2756852A1/de active Granted
- 1977-12-20 JP JP15349777A patent/JPS5377059A/ja active Granted
- 1977-12-20 CH CH1568677A patent/CH626067A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1977-12-20 LU LU78723A patent/LU78723A1/xx unknown
- 1977-12-20 AR AR270427A patent/AR214655A1/es active
-
1978
- 1978-09-14 ES ES473365A patent/ES473365A1/es not_active Expired
- 1978-09-14 ES ES473364A patent/ES473364A1/es not_active Expired
- 1978-09-14 ES ES473376A patent/ES473376A1/es not_active Expired
- 1978-09-14 ES ES473367A patent/ES473367A1/es not_active Expired
- 1978-09-14 ES ES473366A patent/ES473366A1/es not_active Expired
-
1980
- 1980-06-06 AT AT0299780A patent/AT363074B/de not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-04-08 CH CH237981A patent/CH627170A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-08 CH CH237881A patent/CH627451A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-08 CH CH238081A patent/CH627171A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-04-16 CH CH254481A patent/CH627172A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-09 HK HK367/85A patent/HK36785A/xx unknown
-
1990
- 1990-10-09 NL NL9002188A patent/NL9002188A/nl not_active Application Discontinuation
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0417449A1 (de) * | 1989-07-31 | 1991-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Arylpyrazol-Derivate als Plättchenaggregationshemmstoffe |
| FR2786188A1 (fr) * | 1998-11-24 | 2000-05-26 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
| EP1004592A1 (de) * | 1998-11-24 | 2000-05-31 | Hoechst Marion Roussel | Derivate von Erythromycin, ihr Verfahren zur Herstellung, und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| AU772171B2 (en) * | 1998-11-24 | 2004-04-08 | Aventis Pharma S.A. | New derivatives of erythromycin, their preparation process and their use as medicaments |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0136658B1 (de) | 1-Benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1518002B2 (de) | Isoflavane und Isoflavene und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3420193A1 (de) | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| EP0132811A1 (de) | In 1-Stellung substituierte 4-Hydroxymethyl-pyrrolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen und Zwischenprodukte | |
| DE2756852A1 (de) | 1-amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl- 1h-pyrazole | |
| CH623044A5 (en) | Process for the preparation of novel anilino-2-oxazolines | |
| DE2507429C2 (de) | Aminosäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE1915230B2 (de) | Hydroxyphenylalkylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel auf deren basis | |
| DE2313256C3 (de) | l^-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2835536A1 (de) | Verfahren zur erzielung eines antioestrogenen effekts bei warmbluetern, hierfuer geeignete zusammensetzungen und verbindungen sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen | |
| DE1668385A1 (de) | Quaternaere Semicarbazon-und Thiosemicarbazon-Salze | |
| DE3101093C2 (de) | ||
| DE2610501A1 (de) | 1,4-disubstituierte piperazinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| AT363075B (de) | Verfahren zur herstellung von neuem 1-(3-(n,ndimethylamino)propyl)-3,4-diphenyl-1h-pyrazol und seinen salzen | |
| DE2348577A1 (de) | L-amino-4-phenyltetralin-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitung | |
| DE2522218A1 (de) | Therapeutische zusammensetzung, methylaminderivate und verfahren zu deren herstellung | |
| AT363073B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1-amino-niedrig-alkyl-3,4-diphenyl-1h-pyrazolen und ihren salzen | |
| EP0478941B1 (de) | Arzneimittel welche substituierte 2-Cyclohexen-1yl-amin-Derivate enthalten und ihre Verwendung zur Bekämpfung von Krankheiten | |
| EP0266563B1 (de) | Verwendung von 1-Benzyl-amino-alkyl-pyrrolidinonen als Antidepressiva | |
| DE1768505B2 (de) | Phenathylaminverbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1643265C3 (de) | Kernsubstituierte 2-Aminomethylbenzhydrole, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen | |
| DE2633890A1 (de) | Neue 7-amino-6,7-dihydro- eckige klammer auf 5h eckige klammer zu -benzocyclohepten-derivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DD292908A5 (de) | Verfahren zur herstellung von thienylessigsaeurederivaten | |
| DE2227842C3 (de) | Diphenylcyclopentane und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2031360A1 (de) | Neue cyclische Verbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: ZUMSTEIN SEN., F., DR. ASSMANN, E., DIPL.-CHEM. DR |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |