FI66353B - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-amino-(laegre-alkyl)-3,4-difenyl-1h-pyrazoler - Google Patents

Description

g M <">SÄrÄÄ 6635 3 {51) KvJl/ImXX3 C 07 D 231/12 SUOMI-FINLAND (ϊΐ) 773836 19.12.77 (23) AtoHM-GMgM.hg 19.12.77 (41) TMh>HMwtai»WMi »ilmi 21.06.78,

Pitntti- ja rakbfearihalMM ^ ta hMUrffaim ».

PMMMxoch laglrtarityralwn ” *mUm Mk*a&mLiaem fJuSunt 29.06.84 {32X31K31) >n**f —9·φ4ρ*Μ 20.12.76 USA(US) 752316 (71) Sterling Drug Inc., 90 Park Avenue, New York, N.Y., USA(US) (72) Denis Mahlon Bailey, East Greenbush, New York, USA(US) (74) Oy Koi ster Ab (54) AnalogiamenetelmS.terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-amino-(alempl--alkyyli)-3,4-difenyyli-IH-pyratsolien valmistamiseksi - Analogi-förfarande för framstäi Ining av terapeutiskt användbara 1-amino--(lägre-alkyl)-3,4-difenyl-1H-pyrazoler

Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-amino-(alempi-alkyyli)-3,4-difenyyli-lH-pyratsolien valmistamiseksi , joilla on kaava I

C6HS |j jTC6H5

kN.N

(CH,) -N=B i n jossa n on 2 ja N=B on dietyyliamino; tai n on 3 ja N=B on amino, me-tyyliamino, dimetyyliamino tai dietyyliamino, ja niiden happoadditio-suolojen valmistamiseksi.

Uudet l-amino-alempi-alkyyli-3,4-difenyyli-lH-pyratsolit ovat käyttökelpoisia antidepressiivisinä ja analgeettisinä aineina.

S

2 66353

Rosenthal, Arch. Intern. Pharmacodynamie, 9_6 (19 53) 2 20-2 30 esittää 1-(2-aminoetyyli)-3,5-difenyyli-lH-pyratsolin, jolla on paikallisesti käytettävän puudutusaineen aktiivisuutta; Grandberg et.ai., Zh. Obsch. Khim. 31 (1961) 3700-3705; C.A. 57 (1957) 9839 esittävät 1-(3-aminopropyyli)-3,5-difenyyli-lH-pyratsolin, jolle ei ole esitetty mitään käyttöä; Torf et ai., Biol. Aktivn. Soedin, Akad. Nauk SSR, 1965, 171-174; C.A. _63 (1965) 16329d esittävät 1-(2-dietyyliaminoetyy-li)-3,5-difenyyli-lH-pyratsolin, jolle ei ole kuvattu mitään käyttöä; Jones et al.,J.0rg. Chem. 1J3 (1954) 1428-1434 esittävät erilaisia 1-(2-aminoetyyli)-3-fenyyli-lH-pyratsoleja, jotka on tutkittu ja havaittu inaktiivisiksi mahanesteen eritystä kiihottavina aineina ja histamiinin kaltaisina aineina; ja Biichi et ai., Helv. Chim. Acta., 38, (1955) 680-679 esittää 1-(2-dimetyyliaminoetyyli)-2-fenyyli-4-metyyli-ΙΗ-pyratsolin, jolla on esitetty olevan analgeettista aktiivisuutta.

Kuitenkaan mikään tunnetuista tutkimuksista ei esitä tässä hakemuksessa esitettyä l-amino-alempi-alkyyli-3,4-difenyyli-lH-pyrat-solien spesifistä ryhmää, joiden toivotut antidepressivisten ja anal-geettisten aineiden aktiivisuudet johtuvat tietyistä tarkoista rakenteellisista piirteistä.

Ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa n on 3 ja N=B on joko dimetyyliamino tai metyyliamino, ovat erityisen käyttökelpoisia antidepressiivisinä aineina, kun taas yhdisteet, joissa n on 3 ja N=B on amino tai dietyyliamino ja ne yhdisteet, joissa n on 2 ja N=B on di-etyyliamino, ovat käyttökelpoisia analgeettisina aineina.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että

a) pelkistetään vedyllä ammoniakin, metyyliamiinin, dimetyy-liamiinin tai dietyyliamiinin läsnäollessa katalysaattorilla yhdiste, jolla on kaava III

C6H5 |j-j|-C6HS

HI

(CH2)n,CtN

jossa n’ on n-1;

b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava IV

3

V

66353 CKHr —.-n— CcHr

N Γ 5 IV

I! ι (CH0) OTs . . 1 η jossa Ts on tolueenisulfonyylioksi, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava H - N=B;

c) saatetaan kaavan V

• < • · . i » .ι···· 1 . CcHr I ----- .1 CcHr 6 1 H 6 5 v

... ‘ · · I N

\N/ • i

H

mukaisen yhdisteen vahvan emäksen suola reagoimaan halogeeni-(alempi-alkyyli)amiinin, X-(CH2)n~N=B, kanssa, jossa X on halogeeni;

d) pelkistetään alkalimetallialuminiumhydridillä yhdiste, jolla on kaava II

CcH5—--- CKH, 6 5 6 5 0

I H

(CH2)n,C-N=B

jossa n* on 2, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 3, tai e) pelkistetään joko muurahaishapolla tai vedyllä katalysaattorin läsnäollessa seosta, jossa on l-(3-aminopropyyli)-3,4-difenyyli-ΙΗ-pyratsolia ja vähintään kaksi mooliekvivalenttia formaldehydiä, ' i jolloin.saadaan yhdiste, jossa n on 3 ja N=B on dimetyyliamino; • ' ’ * · * ’ · 5 % ja, jos halutaan, muutetaan saatu vapaa emäs happoadditio- ' \ % 4 suolaksi,.

t 4 66353

Menetelmävaihtoehdossa d) pelkistetään alkalimetallialumium-hydridillä kaavan II mukainen ί·*~/1-( 3,4-difenyyli-lH-pyratsolyyli/-(alempi-alkaani)amidi. Reaktio suoritetaan mieluummin orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktion olosuhteissa, esim. dioksaa-nissa, dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa lämpötila-alueella -10°C:sta käytetyn liuottimen kiehumapisteeseen saakka. Menetelmä soveltuu erityisesti valmistettaessa yhdisteitä, joissa n' on 2 ja n on 3. Kaavan II mukaiset halutut lähtöaineet valmistetaan siten, että 3, 4-difenyylipuratsoli reagoi alemman-alkyyli-akrylaatin kanssa voimakkaan emäksen läsnäollessa, saippuoidaan muodostunut esteri, muutetaan muodostunut happo vastaavaksi happokloridiksi ja viimeksi mainitun annetaan reagoida sopivan amiinin kanssa happoakseptorin, esim. pyridiinin läsnäollessa.

Menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti pelkistetään kaavan III mukainen l-(syaani-alempi-alkyyli)-3,4-difenyyli-lH-pyratsoli vedyllä Raney nikkelikatalysaattorin päällä ammoniakin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaavat yhdisteet, joissa N=B on amino. Jos halutaan yhdisteitä, joissa N=B on metyyliamino, dimetyyliamino tai dietyyli-amino, silloin reaktio suoritetaan vastaavasti metyyliamiinin, di-metyyliamiinin tai dietyyliamiinin läsnäollessa. Pelkistys suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa, esim. alemmassa alkanolissa, ympäristön lämpötilassa ja vedyn paineessa noin 344,5 - 620,1 kPa. Menetelmä soveltuu erityisesti valmistettaessa yhdisteitä, joissa n on 3.

Kaavan III mukaiset lähtöaineet, joissa n' on 2, valmistetaan siten, että 3,4-difenyylipyratsoli reagoi akrylonitriilin kanssa voimakkaan emäksen läsnäollessa.

Menetelmävaihtoehdossa b) saatetaan kaavan IV mukainen l-/"3-tosyylioksi)-propyyli/- tai 1-/2-(tosyylioksi)-etyyli/-3,4-difenyyli-lH-pyratsoli reagoimaan sopivan amiinin, H-N=B:n kanssa. Reaktio suoritetaan kuumentamalla kaavan IV mukaisen yhdisteen seosta amiinin kanssa orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa, esim. asetonitriilissä tai alemmassa-alkanolissa, lämpötila-alueella noin 100-150°C.

Kaavan IV mukaiset välituotteet valmistetaan formyylidesok-sibentsoiinin /"Russell et ai., J. Am. Chem. Soc. 7Ί5, ( 1954) 5714-5718/ kondensaatioreaktiolla ^-hydroksialkyylihydratsiinin kanssa, mitä 5 66353 seuraa muodostuvan l-(3-hydroksipropyyli)-3,4-difenyyli-lH-pyratso-lin tai l-(2-hydroksietyyli)-3,4-difenyyli-lH-pyratsolin reaktio tolueenisulfonyylihalogenidin kanssa pyridiinin läsnäollessa.

Menetelmävaihtoehdossa c) saatetaan 3,4-difenyyli-lH-pyratsoli reagoimaan voimakkaan emäksen, esim. natriumhydridin kanssa orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteissa, esim. tetrahydrofuraamissa, dioksaanissa tai dietyyli-eetterissä, ja muodostuva natriumsuola saatetaan reagoimaan sopivan halogeeni-alempi-alkyyliamiinin kanssa samassa liuotinjärjes-telmässä sen palautusjäähdytyslämpötilassa.

Menetelmävaihtoehdossa e) suoritetaan l-(3-aminopropyyli)- 3,4-difenyyli-lH-pyratsolin ja vähintään kahden formaldehydiekviva-lentin seoksen pelkistäminen joko muurahaishapolla tai vedyllä katalysaattorin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan mieluummin orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reatio-olosuhteissa, esim. alemmassa alkanolissa, kuten etanolissa. Parempana pidetyssä menetelmässä reaktioseos pelkistetään katalysaattorin päällä 344,5-620,1 kPa:n vedyn paineessa ja ensisijainen katalysaattori on platina-oksidi .

Läsnäolevasta emäksisestä aminoryhmästä johtuen vapaa emäs-muoto, joka on esitetty edellä kaavassa I reagoi orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa muodostaen happoadditiosuoloja. Happoadditiosuolamuodot valmistetaan mistä tahansa orgaanisesta tai epäorgaanisesta haposta. Ne valmistetaan tavanomaisella tavalla, esimerkiksi joko sekoittamalla suoraan emäs hapon kanssa, tai kun tämä ei ole tarkoituksenmukaista, liuottamalla jompi kumpi tai molemmat happo sekä emäs erikseen veteen tai orgaaniseen liutotimeen, tai liuottamalla sekä emäs että happo yhdessä liuottimeen. Tuloksena oleva happoadditiosuola eristetään suodattamalla, jos se on liukenematon reaktioväliaineeseen., tai haihduttamalla reaktioväli-aine, jolloin happoadditiosuola on jäännöksenä. Happamet osat tai j amiinit näissä suolamuodoissa eivät itsessään ole uusia tai kriitillisiä, ja sen tähden voi mikä tahansa happoamiini tai hapon tapainen aine pystyä suolanmuodostukseen emäksen kanssa.

Mallihappoihin, jotka muodostavat happoadditiosuoloja kuuluvat muurahaishappo, etikkahappo, isovoihappo, ct-merkaptopropio-nihappo, trifluoroetikkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo, meri-pihkahappo, meripihkahapon puoliamidi, parkkihappo, glutamiinihap- j 66353 po, viinihappo, oksaalihappo, pyrolimahappo, sitruunahappo, maitohappo, glykolihappo, glukonihappo, sokerihappo, askorbiinihappo, penisilliini, bentsoehappo, ftaalihappo, salisyylihappo, 3,5-di-nitrobentsoehappo, antraniilihappo, sappihappo, 2-pyridiinikarbok-syylihappo, pamoiinihappo, 3-hydroksi-2-naftoehappo, pikariinihappo, kiniinihappo, troopahappo, 3-indolietikkahappo, barbituurihappo, sulfamiinihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, isotio-nihappo, bentseenisulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo, butyyli-arsonihappo, metaanifosforihappo, happamet hartsit, fluorivety-happo, kloorivetyhappo, bromivetyhappo, jodivetyhappo, perkloori-happo, typpihappo, rikkihappo, fosforihappo, arseenihappo ja vastaavat .

Kaikki happoadditiosuolat ovat hyödyllisiä vapaiden emäs-muotojen lähteitä reagoidessaan epäorgaanisen emäksen kanssa. Täten arvostetaan sitä, että tietyn emäksen tai siitä muodostetun happoadditiosuolan yksi tai useammat ominaisuudet, sellaiset kuin liukoisuus, molekyylipaino, fysikaalinen olomuoto, myrkyllisyys tai vastaavat ominaisuudet tekevät muodon sopimattomaksi käsillä olevaan tarkoitukseen, se voidaan helposti konvertoida toiseen sopivampaan muotoon. Farmaseuttisiin tarkoituksiin käytetään tietenkin suhteellisen myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttyjä happoja, esimerkiksi kloorivetyhappoa, maitohappoa, viinihappoa tai vastaavaa .

Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa lääkkeenä samalla tavoin kuin tunnetut antidepressiiviset tai analgeettiset aineet, so. joko parenteraalisesti tai oraalisesti missä tahansa tavanomaisessa farmaseuttisessa muodossa, kuten esim. liuoksina, suspensioina, tabletteinä, kapseleina tai vastaavassa muodossa.

Tämän keksinnön yhdisteiden hyödylliset ominaisuudet osoitettiin helposti suoritettavien, tavanomaisten farmakologisten standardimenetelmien avulla, niin että lukuisten biologisten tietylle koeyhdisteelle tarkkojen miitaustulosten varsinainen määrittäminen voitiin suorittaa ilman laajaa kokeilua.

Koemenetelmä, jota käutetään määritettäessä keksinnön yhdisteiden antidepressiivistä aktiivisuutta, kuvataan seuraavasti: Swiss-Webster uroshiiret (Taconic Farms), jotka painoivat 19-24 g, jaettiin neljään 9-10 hiirtä käsittävään ryhmään. Kolmelle ensimmäiselle ryhmälle annettiin koeyhdistettä seuraavat annokset, vastaavasti kullekin ryhmälle, 64, 16 ja 4 mg/kg liuotettuna veteen vesiliukoisena happoadditiosuolana tai suspensiona l-%:isessa tra- 7 66353 ganttikumissa. Neljäs ryhmä sai ainoastaan liuottimen. Neljän tunnin kuluttua lääkeen antamisesti kaikki kontrolli- ja koe-eläimet lääkittiin 50 mg/kg (i.p.) tetrabenatsiinia ja asetettiin valo-kennoaktiivisuuslaitteeseen /Harris et ai. ovat kuvanneet laitteen Psychon. Sei., 4^ (1966) 2677, joka oli varustettu digitaalisella laskimella, joka rekisteröi, kuinka monta kertaa valokennoon osuva valonsäde katkeaa kokeen aikana. Koe aloitettiin 30 minuutin kuluttua tetrabenatsiinin annon jälkeen, valokennoyksiköt aktivoitiin ja valokennonkatkaisujen lukumäärä rekisteröitiin yli 50 minuuttia kestävänä ajanjaksona. Yhdisteet rekisteröitiin joko aktiivisina tai inaktiivisina, aktiivisuus määritettiin merkittävänä erona (0,05 taso tai vähemmän, kaksiosainen) lääke- ja kontrolliryhmien valokennonkatkaisujen lukumäärien välillä, Kruskal-Wallis todennäköisyystestin mukaan.

Koemenetelmät, joita käytetään keksinnön yhdisteiden anal-geettisen aktiivisuuden määrittämiseen, on kuvattu yksityiskohtaisesti aiemmassa tutkimuksessa ja ovat seuraavat: Asetyylikolii-nilla aikaansaatu vatsankuristuskoe, joka on ensisijainen analgeet-tinen seulontakoe, jolla mitataan koeaineen kykyä estää asetyyli-koliinilla hiirillä aiheutettu vatsankuristuminen, ja jota ovat kuvanneet Collier et ai., Brit. J. Pharmacol. Chemotherap. 32^ j (1968) 295, ja fenyyli p-kinonilla aiheutettu kiputesti /Pearl ja Harris, J. Pharmacol. Exptl. Therap. 154 319-323 (1966)7, myös analgeettinen seulontakoe, joka on laadittu mittaamaan koeaineen kykyä estää fenyyli p-kinonilla hiirille aiheutettua kipua.

Tämän keksinnön yhdisteiden rakenteet on selvitetty synteesien avulla, alkuaineanalyyseillä, UV-, infrapuna- ja NMR-spektrien avulla. Reaktioiden kulkua ja tuotteiden homogeenisuutta seurattiin ohutkerroskromatografian avulla.

Seurravat esimerkit kuvaavat keksintöä. Sulamispisteet ovat korjaamattomia, jollei toisin ole merkitty. , Väliaineiden valmistus

Valmistustapa 1

Liuokseen, jossa on 22 g (0,1 moolia) 3,4-difenyylipyrat-solia 150 mlrssa dioksaania, lisättiin 10 ml Triton B:tä (bent-syylitriammoniumhydroksidi) ja liuokseen lisättiin pisaroittain 26,3 ml (0,4 moolia) karylonitriiliä lämpötilan pysyessä 40-45°C:ssa Seosta sekoitettiin lisäksi 20 minuuttia ympäristön lämpötilassa, tehtiin happameksi lisäämällä 3 ml etikkahappoa ja kaadettiin 700 mlraan jää-vesiseosta. Seosta käsiteltiin sitten 200 ml:11a etyyli- ί i 8 66353 asetaattia ja noin yhdellä ruokalusikallisella natriumkloridia, ravistettiin ja suodatettiin liukenemattoman sakan poistamiseksi. Orgaaninen kerros eristettiin suodoksesta ja vesifaasi ekstrahoit-tiin kahdesti etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset ekstrak-tit pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla, sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä, käsiteltiin hiilellä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin punainen öljy, joka kiteytettiin 60 ml:sta metanolia. Tällöin saatiin 13,82 g ainetta, sp. 90-103°C, josta kaasukromatografinen analyysi osoitti kahden isomeerin läsnäolon suhteessa 13/87 siten, että 13 % oli 1-(2-syanoetyyli)-difenyyli-1H-pyratso-lin 4,5-difenyyli-isomeeriä ja 87 % 3,4-difenyyli-isomeeriä.

Toisessa ajossa laiha suspensio 7,7 g (10,14 moolia) ka-liumhydroksidia ja 805 g (3,65 moolia) 3,4-difenyylipyratsolia 3,4 l:ssa etanolia sekoitettiin nopeasti käsitellen samanaikaisesti 292 ml:lla (4,4 moolia) akrylonitriiliä, jota lisättiin pisa-roittain yli kahden 'tunnin pituisena aikana. Kun lisäys oli suoritettu, sekoitusta jatkettiin kahden tunnin ajan samanaikaisesti jäähdyttäen ulkoisessa jäähauteessa ja seoksen annettiin sitten seisoa kaksi päivää ympäristön lämpötilassa. Seos jäähdytettiin vielä kerran 0°C:seen ja kiinteä tuote kerättiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 723 g ainetta, jonka sulamispiste oli 103-108°C. Jälkimmäisen uudelleenkiteytys etanolista antoi 681 g ainetta, sp. 108-111°C (pehmenemispiste 106°C), joka kaasukromatografia-analyysin mukaan näytti olevan 92-93 % 1-(2-syanoetyyli)-difenyy- li-1H-pyratsolin 3,4-isomeeriä ja 6-7 % 4,5-difenyyli-isomeeriä.

Valmistustapa 2

Liuokseen, jossa on 28 g (0,127 moolia) 3,4-difenyyli-pyratsolia 130 ml:ssa dioksaania lisättiin 11 ml Triton B:tä. Liuokseen lisättiin pisaroittain ympäristön lämpötilassa 45 ml metyyliakrylaattia 15 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin yksi tunti ja 45 minuuttia, tehtiin happameksi pH viiteen etikkahapol-la ja sitten kaadettiin jäihin. Seosta käsiteltiin valmistustapa 1:ssä kuvatulla tavalla ja saatiin 40 g metyyli/3-/'1-(3,4-difenyy-li-1H-pyratsolyyli)7propionaatin ja metyylip-^l-(4,5-difenyyli-1H-pyratsolyyli)_7propionaatin seos, joka oli öljy. Tämä raaka seos liuotettiin noin 80 ml:aan metanolia, liuosta käsiteltiin 130 ml:11a 2N kaliumhydroksidin metanoliliuosta ja tämän jälkeen palautus jäähdytettiin kaksi tuntia. Pääosa liuottimesta poistettiin sitten tyhjössä ja käsiteltiin laimealla kloorivetyhapolla ja etyy- 9 66353 liasetaatilla. Jäähdytettäessä seoksesta muodostui valkea massa, joka hierrettiin veden kanssa jauheeksi ja sen pH säädettiin kahteen kloorivetyhapolla. Kiinteä aine kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 40,1 g seosta käsittäen varsinaisesti noin 85 % ^-^1-(3,4-difenyyli-1H-pyratsolyyli)7propionihappoa ja 15 %/3-Λΐ-(4,5-difenyyli-1H-pyratsolyyli X7propionihappoa. Raaka materiaali lietettiin asetonitriilin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 30,1 g puhdasta 3,4-difenyyli-isomeeriä sp. 184,5 - 187°C.

Jälkimmäinen (7,0 g, 0,024 moolia) lietettiin 50 ml:aan kloroformia ja liete lisättiin 3,22 g:aan (0,027 moolia) tionyyli-kloridia. Seosta palautusjäähdytettiin sekoittaen noin tunnin ajan, sitten lisättiin hiiltä ja suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä suodoksesta. Jäännös liuotettiin 50 ml:aan tetrahydrofuraa-nia ja liuos lisättiin tiputtaen ja samalla sekoittaen 25 ml:aan 6N dimetyyliamiinia tetrahydrofuraanissa, samanaikaisesti lämpötila pidettiin 0-10°C välillä. Kun lisäys oli loppuun suoritettu, seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan, sitten palautus- i t jäähdytettiin yhden tunnin ajan ja kaadettiin 150 ml:aan jäävettä ja uutettiin kolmella 50 ml:an erällä etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaatti-uutteet pestiin vedellä, sitten 10 % kaliumkarbo-naatilla ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin nat- i t riumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin \ saatiin 6 g vaaleankeltaista öljyä. Jälkimmäinen kromatografoitiin etyyliasetaatissa olevassa silikageelissä etyyliasetaattieluoinnil-la. Kun oli poistettu 750 mg materiaalia, eluointi muutettiin 5-%:isessa metanoli-etanolissa eluoinniksi, jolloin saatiin 3,5 g ainetta, jonka R^=0,31 ja joka käsitti/3-f1-( 3^-difenyyli-IH-py-ratsolyylijy-NjN-dimetyylipropioniamidia keltaisena hartsina.

Valmistustapa 3 105 g (0,47 moolia) formyylidesoksibentsoiinia ja ekvimo- j laarinen määrä 2-hydroksietyylihydratsiinia 450 ml:ssa absoluuttis- j ta etanolia palautusjäähdytettiin 2,5-3 tuntia, sitten se jäähdytettiin ja kiinteä aine, joka saostui, otettiin talteen suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin ja tällöin saatiin ruskea öljy, joka liuotettiin kloroformiin, pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin ja tällöin saatiin valkea aine, jonka sulamispiste oli 99-105°C. Jälkimmäinen uudelleenkiteytettiin liuoksesta, jossa oli 40 ml etyleenidikloridia ja 100 ml pentaania ja tällöin saatiin 46,5 g 1-(2-hydroksietyyli)-3,4-difenyyli-1H-pyratsolia, sp. 102- ! 10 66353 103, joka kaasukromatografisen analyysin mukaan oli noin 97-98 % puhdasta 3,4-difenyyli-isomeeriä.

32,6 g (0,12 moolia) jälkimmäistä 130 ml:ssa pyridiiniä sekoitettiin 24,5 g:aan (0,13 moolia) p-tolueenisulfonyylikloridia 75 ml:ssa pyridiiniä ja liuosta varastoitiin jääkaapissa noin 18 tuntia. Kiinteä aine, joka oli erottunut, otettiin talteen suodattamalla ja suodos kaadettiin noin viisinkertaiseen jää/vesiseokseen. Seoksen annettiin seisoa noin 0°C:ssa kaksi tuntia. Neste dekantoi-tiin kumimaisesta kiinteästä aineesta, joka lietettiin kylmään me-tanoliin ja tällöin saatiin 15 g valkeaa kiinteää ainetta, 1-Z*2-(4-tolueenisulfonyylioksietyyli7-3,4-difenyyli-1H-pyratsolia, sp.

109-110°C.

Lopullisen tuotteen valmistus

Esimerkki 1 A. Lietteeseen, jossa oli 13,8 g (0,05 moolia) 1-(2-syaani-etyyli)-3,4-difenyyli-1H-pyratsolia, kuvattu valmistustapa 1:ssä, 100 ml:ssa metanolia, joka sisälsi vedetöntä ammoniakkia, lisättiin pieni määrä Raney-nikkeli-katalysaattoria ja seos pelkistettiin Parr-täristimessä 34,45 kPa:n vetypaineessa. Kolmen päivän kuluttua seos suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin ja jäljelle jäänyt jäännös liuotettiin 40 ml:aan isopropanolia ja 30 mitään isopropyyliasetaattia. Liuosta käsiteltiin 20 ml:11a 5,7N kloori-vetyä etanolissa ja kiinteä erottuva aine eristettiin, pestiin li-säliuotinmäärällä ja saatiin 15,2 g 1-(3-aminopropyyli)-3,4-di-fenyyli-1H-pyratsolidihydrokloridia, sp. 177-188°C, joka kaasukromatografisen analyysin mukaan oli 94 % puhdasta isomeeriä.

B. Seuraamalla osassa A esitettyä valmistustapaa, 27,3 g (0,1 moolia) 87 % puhdasta 1-(2-P}aanietyyli>-3 ,4-difenyyli-1H-pyratsolia, kuvattu valmistustapa 1:ssä, metyyliaminissa, jossa oli etanolia, pelkistettiin Raney-nikkeli katalysaattorilla 344,5 kPa:n vetypaineessa ja tuote, kohdassa A kuvatun eristyksen jälkeen konvertoitiin hydrokloridisuolaksi, joka uudelleenkiteytettiin etanolista. Tällöin saatiin 5,9 g 1-Z"3-(N-metyyliamino)-propyyli7-3,4-difenyyli-1H-pyratsolihydrokloridia, sp. 124-132°C.

C. Seuraamalla osassa A esitettyä valmistustapaa, kolmessa 11 66353 erillisessä ajossa 100 g:n (0,36 moolia) annoksissa 92-93 % puhdasta 1-(2-syanoetyyli)-3,4-difenyyli-1H-pyratsolia, kuvattu valmistustavassa 1, liuoksessa, joka sisältää 110-120 g dimetyyliemii-nia 960 ml:ssa etanolia, pelkistettiin 5 g:11a 10-%:ista palladium-aktiivihiilikatalysaattoria ja tuote konvertoitiin ensiksi oksa-laattisuolaksi (sp. 140-143°C), joka uudelleen konvertoitiin vapaaksi emäkseksi ja jälkimmäinen konvertoitiin dihydrokloridi-suolaksi, joka uudelleenkiteytettiin isopropanolista ja saatiin kaikista kolmesta ajosta kokonaissaantona 262 g 1-/"3-(N ,N-dimetyy-liamino)propyyli7-3,4-difenyyli-1H-pyratsolidihydrokloridia, sp. 183-185°C (pehmenispiste 175°C). Ohutkerroskromatografiällä arvioitiin jälkimmäisen sisältävän epäpuhtauksia 1-2 % (katso esimerkki 2).

Esimerkki 2

Sekoitettuun lietteeseen 0,42 g (0,011 moolia) litium-alu-miniumhydridiä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin 3,5 g (0,011 moolia)β -Π-(3,4-difenyyli-1H-pyratsolyyliX7-N,N-dimetyylipro-pioniamidia ja seosta sekoitettiin ja palautusjäähdytettiin noin 18 tunnin ajan. Reaktioseos hajotettiin sitten lisäämällä varovasti 0,4 ml vettä ja sitten 0,6 ml 10-%:ista natriumhydroksidia ja tämän jälkeen vielä 1 ml vettä. Seosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten se suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös, käsittäen 3,0 g keltaista öljyä, liuotettiin isopropyyli-asetaattiin ja liuosta käsiteltiin 4 ml:11a 6N kloorivetyä etanolissa. Kiinteä aine, joka erottui, eristettiin ja uudelleenkiteytettiin isopropanolista, joka sisälsi lisämäärän kloorivetyä etanolissa. Tällöin saatiin 1,2 g 1-Z"3-(N ,N-dimetyyliamino)propyyli7- 3,4-difenyyli-1H-pyratsolidihydrokloridia, sp. 170-174°C.

Esimerkki 3

Seosta, joka koostui 29,5 g:sta (0,073 moolia) 1-Γ2-(4-ΐο-lueenisulfonyylioksi)etyyli7-3,4-difenyyli-1H-pyratsolia ja 103 ml:sta dietyyliaminia 400 ml:ssa asetonitriiliä kuumennettiin autoklaavissa yhdeksän tuntia 120-130°C:ssa. Reaktioseos pestiin pois autokautoklaavista asetonitriilillä ja seos haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännös suspendoitiin 800 ml:aan etyyliasetaattia ja 12 66353 suspensiota pestiin vedellä» joka sisälsi pienen määrän natrium-hydroksidia. Orgaanista kerrosta pestiin sitten kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 28 g ruskeaa öljyä, joka tislattiin tyhjössä. Fraktio, joka tislau-tui 81-100°C/0,01 mm (15,3 g), otettiin talteen ja liuotettiin di-etyylieetteriin ja käsiteltiin kloorivety-metanoli -liuoksella. Kiinteä aine, joka erottui, uudelleenkiteytettiin asetonista, jolloin saatiin 10,5 g 1-Z"2-(N,N-dietyyliamino)etyyli_/-3,4-difenyyli-1H-pyratsolihydrokloridia, sp. 147-148°C.

Esimerkki 4

Seosta, jossa oli 4,2 g (0,1 moolia) natriumhydridiä 100 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 220 g (0,1 moolia) 3,4-difenyylipy-ratsolia 150 ml:ssa tetrahydrofuraania kuumennettiin sekoittaen, kunnes saatiin kirkas liuos. Seosta käsiteltiin sitten 14,9 g:11a N-(3-klooripropyyli)-N,N-dietyyliamiinilla. Liuosta palautusjäähdytettiin 30 tuntia, suodatettiin sitten ja tislattiin kuiviin tyhjössä. Jäännös otettiin etyyliasetaattiin, uutettiin laimeaan kloo-rivetyhappoon ja hapanta liuosta pestiin kerran etyyliasetaatilla ja neutraloitiin kaliumkarbonaatilla. Vesipitoista seosta uutettiin sitten etyyliasetaatilla ja orgaaniset uutteet pestiin kahdesti kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 20,4 g keltaista öljyä. Jälkimmäinen liuotettiin dietyylieetteriin, käsiteltiin ekvimolaarisella määrällä metanolipitoista kloorivetyä ja kiinteä aine, joka erottui jäähdyttämisen jälkeen eristettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 20,2 g raakaa hydrokloridia. Jälkimmäinen konvertoitiin uudelleen vapaaksi emäkseksi, joka liuotettiin kloroformiin ja kloroformiliuos-ta pestiin neljä kertaa 125 ml:n annoksella vettä. Orgaaninen kerros kuivattiin sitten ja haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin uudelleen dietyylieetteriin ja käsiteltiin jälleen ylimäärällä metanolista kloorivetyä. Täten saatiin 16,5 g 1:1 seosta 1 — Z~3— (N,N-dietyyliamino)propyyli7-3,4-difenyyli-IH-pyratsolihydroklo-ridia ja vastaavaa 4,5-difenyyli-isomeeriyhdistettä, sp. 143-146°C.

Jälkimmäinen (800 mg) liuotettiin metanoliin ja syötettiin neljälle 20 x 40 cm silikageeliohutkerroskromatografialevylle. Le- 13 66353 vyjä eluoitiin 19:1 liuoksella 95 % etanoli/väkevää ammoniumhydrok-sidia ja levyn ylempi kolmannes, joka sisälsi korkeamman R^-arvon omaavan aineen, leikattiin pois alemmasta 2/3-osasta ja molempia osia uutettiin erikseen liuoksella, jossa oli 1:1 kloroformia/me-tanolia. Korkeamman R^-jakeen kaasukromatografinen analyysi osoitti sen 97-99 % puhdasta 4,5-difenyyli-isomeeriä ja alhaisempi R^-jae osoittautui olevan 82/18-suhteessa 3,4/4,5-isomeerien seos. Korkeampi R^-jae, alkuperäisesti öljynä saatu, kiteytettiin asetoni/ heksaaniseoksesta, jolloin saatiin 75 mg l-Z’S-iNjN-dietyyliamino)-propyyli7-4,5-difenyyli-1H-pyratsolihydrokloridia, sp. 148-149°C, kaasukromatografinen analyysi osoitti sen olevan 99,8 % puhdasta 4,5-isomeeriä.

Alempi R^-jae toistetusti uudelleenkiteytettynä asetoni/ heksaaniseoksesta antoi 103 mg 1-/’3-(N,N-dietyyliamino)propyyli7- 3.4- difenyyli-1H-pyratsolihydrokloridia, sp. 165-166°C, kaasukromatografinen analyysi osoitti sen olevan 98 % puhdasta 3,4-isomee-riä. (Huomautus: molempien osimeerien hydrokloridisuoloille suoritettiin kromatografinen käsittely ja eristäminen huolimatta väkevän ammoniumhydroksidin käytöstä eluoinnissa.)

Esimerkki 5

Liuosta, jossa oli 11,5 g (0,04 moolia) 1-(3-aminopropyy-li)-3,4-difenyyli-1H-pyratsolia ja 60 ml 35-%:ista vesipitoista formaldehydiä 125 ml:ssa etanolia pelkistettiin Parr-täristimessä 500 mg:11a platinaoksidikatalysaattoria 345 kPa:n vetypainees-sa. Pelkistys keskeytettiin, kun oli käytetty 200 kPa:n vetypaine, lisättiin toiset 500 mg katalysaattoria ja pelkistystä jatkettiin, kunnes oli käytetty 269 kPa:n vetypaine. Pelkistys keskeytettiin vielä kerran ja lisättiin formaldehydiä ja katalysaattoria ja pelkistystä jatkettiin, kunnes lopullinen 214 kPa:n vetypaine oli käytetty. Seosta käsiteltiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla ja j tuote konvertoitiin hydrokloridisuolaksi, jolloin saatiin kaksi eri tuotetta yhteensä 6,6 g 1-/"3-(N,N-dimetyyliamino)propyyli7- 3.4- difenyyli-1H-pyratsolidihydrokloridia, 4,0 g, sp. 178-191°C ja 2,6 g, sp. 185-191°C.

i m 66353

Biologiset koetulokset

Tulokset, jotka saatiin anti-tetrabenatsiinilla (TB) ase-tyylikoliinilla (AsK) ja fenyylikinonilla aikaansaaduissa kiputes-teissä (PPQ) keksinnön 3,4-difenyyliyhdisteillä, on esitetty alla olevassa taulukossa. Kaikki 3,4-difenyyliyhdisteet on tunnistettu edellä esitetyillä esimerkkinumeroilla, missä valmistusmenetelmät on kuvattu ja kaikki annokset on ilmaistu milligrammoina kiloa kohti (mg/kg).

Esimerkki TB AsK PPQ

1~Ä Inakt (a) ED^Q = 11 (s.c.) 1 1 B Akt/16,64

Inakt/4 2 Akt/4,8,16 Inakt/2 3 Inakt (a) 60 %/100 (s.c.) ED5Q = 90 (p.o.) 67 %/50 (s.c.) 53 %/10 (s.c.) ED50 = 29 (p.o.) 4 Inakt (a) ED^q = 2,2 (s.c.) (a) testattu 4, 16, 64 mg/kg (p.o.)

Claims (4)

15 Patenttivaatimukset 6635 3

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-amino-(alempi-alkyyli)-3,4-difenyyli-lH-pyratsolien valmistamiseksi, joilla on kaava I M, -1 CKHr 1 Γ 6 5 i IL (CH„) -N=B c n jossa n on 2 ja N=B on dietyyliamino; tai n on 3 ja N=B on amino, metyy-liamino, dimetyyliamino tai dietyyliamino, ja niiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) pelkistetään vedyllä ammoniakin, metyyliamiinin, dimetyy-liamiinin tai dietyyliamiinin läsnäollessa katalysaattorilla yhdiste, jolla on kaava III CeH5 ~[j [Γ C6H5 k /N 111 (CH2)n,CiN jossa n* on n-1; b) saatetaan yhdiste, jolla on kaava IV caHs T-if ce«s (CH„) OTs 2 n jossa Ts on tolueenisulfonyylioksi, reagoimaan amiinin kanssa, jolla on kaava H - N=B; c) saatetaan kaavan V 16 66353 1 if B mukaisen yhdisteen vahvan emäksen suola reagoimaan halogeeni-(alempi-alkyyli)amiinin, X-(CH2) -N=B, kanssa, jossa X on halogeeni; d) pelkistetään alkalimetallialuminiumhydridillä yhdiste, jolla on kaava II C6H5 “Tj Γ" C6H5 IL Ji 11 I μ (CH2)n,C-N=B jossa n* on 2, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa n on 3, tai e) pelkistetään joko muurahaishapolla tai vedyllä katalysaattorin läsnäollessa seosta, jossa on 1-(3-aminopropyyli)-3,4-dife-nyyli-lH-pyratsolia ja vähintään kaksi mooliekvivalenttia formaldehydiä, jolloin saadaan yhdiste, jossa n on 3 ja N=B on dimetyyliamino; ja haluttaessa muutetaan saatu vapaa emäs happoadditio- suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä l-£3-(N,N-dimetyy-liamino)propyyli7-3,4-difenyyli-lH-pyratsoiidihydrokloridin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että β-/1-(3,4-difenyyli-lH-pyratsolyy li )J~ N,N-dimetyyli-propionamidi pelkistetään litiumaluminiumhydridillä ja muutetaan hydrokloridisuolaksi. „ . .v 17 66353

1. Analogiförfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara l-amino(lägre-alkyl)-3,4-difenyl-lH-pyrazoler med formeln I C6H5 -Π-Γ C6H5 K'* <CH,> -N=B 2 n väri n är 2 och N=B är dietylaminö; eller n är 3 och N=B är amino, me-tylamino, dimetylamino eller dietylaminö, och syraadditionssalter där-av, kännetecknat därav, att man a) reducerar en förening med formeln III C6H5 “Ti j|" C6H5 1. m (CH2)n,C=N väri n' är n-1, med väte i närvaro av ammoniak, metylamin, dimetylamin eller dietylamin over en katalysator; b) omsätter en förening med formeln IV C6H5 ~j j[” C6H5 kN-N CV (CH0) OTs 2 n väri Ts är toluensulfonyloxi, med en amin med formeln H-N=B; c) omsätter ett sait av en stark bas av en förening med formeln V cKHc -r-rr CrH, 6 5 (| 6 5 V L ja i H med ett halogen-(lägre-alkyl)amin, X-(CH2)R-N=B, väri X är halogen; i