CZ286949B6 - Nové benzomorfany, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents
Nové benzomorfany, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286949B6 CZ286949B6 CS19922075A CS207592A CZ286949B6 CZ 286949 B6 CZ286949 B6 CZ 286949B6 CS 19922075 A CS19922075 A CS 19922075A CS 207592 A CS207592 A CS 207592A CZ 286949 B6 CZ286949 B6 CZ 286949B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- hydroxy
- methyl
- benzomorphane
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 76
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 242
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 195
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 107
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 92
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 47
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 35
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 34
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 19
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 14
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 13
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 167
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 63
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002585 base Substances 0.000 description 36
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 31
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 13
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 11
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBEMORIANHKPTH-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-methoxypropanoyl chloride Chemical compound CO[C@H](C)C(Cl)=O NBEMORIANHKPTH-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 8
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 7
- NBEMORIANHKPTH-VKHMYHEASA-N (2s)-2-methoxypropanoyl chloride Chemical compound CO[C@@H](C)C(Cl)=O NBEMORIANHKPTH-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N azane;chloroform;methanol Chemical compound N.OC.ClC(Cl)Cl OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N N-methyl-D-aspartic acid Natural products CNC(C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHRUWHJSVMOZTQ-SNVBAGLBSA-N [(2r)-2-methoxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CO[C@H](C)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IHRUWHJSVMOZTQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCOCC YKWNUSJLICDQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- QUAAWGLADWBIPT-DFWYDOINSA-N (2S)-2-methoxypropanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@@H](C)C(O)=O QUAAWGLADWBIPT-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- YTTFFPATQICAQN-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-methoxypropan-1-ol Chemical compound CO[C@H](C)CO YTTFFPATQICAQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- ICPWFHKNYYRBSZ-GSVOUGTGSA-N (2r)-2-methoxypropanoic acid Chemical compound CO[C@H](C)C(O)=O ICPWFHKNYYRBSZ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KJZZTCSJZCYCQS-RFVHGSKJSA-N [(2r)-1-phenylpropan-2-yl]-prop-2-ynylazanium;chloride Chemical compound Cl.C#CCN[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 KJZZTCSJZCYCQS-RFVHGSKJSA-N 0.000 description 2
- IHRUWHJSVMOZTQ-JTQLQIEISA-N [(2s)-2-methoxypropyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CO[C@@H](C)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IHRUWHJSVMOZTQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 229940051805 benzomorphan derivative analgesics Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- QUAAWGLADWBIPT-AENDTGMFSA-N (2R)-2-methoxypropanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@H](C)C(O)=O QUAAWGLADWBIPT-AENDTGMFSA-N 0.000 description 1
- GVSTYPOYHNVKHY-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-methoxybutanoic acid Chemical compound CC[C@@H](OC)C(O)=O GVSTYPOYHNVKHY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- BDSSZTXPZHIYHM-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-phenoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)OC1=CC=CC=C1 BDSSZTXPZHIYHM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XMTKNMQAPNHLJP-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-phenylmethoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 XMTKNMQAPNHLJP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- GVSTYPOYHNVKHY-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-methoxybutanoic acid Chemical compound CC[C@H](OC)C(O)=O GVSTYPOYHNVKHY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ICPWFHKNYYRBSZ-VKHMYHEASA-N (2s)-2-methoxypropanoic acid Chemical compound CO[C@@H](C)C(O)=O ICPWFHKNYYRBSZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- XWAVPOFYNPXXEL-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)OCC1=CC=CC=C1 XWAVPOFYNPXXEL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XMTKNMQAPNHLJP-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-phenylmethoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)OCC1=CC=CC=C1 XMTKNMQAPNHLJP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000006079 1,1,2-trimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006059 1,1-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006033 1,1-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006060 1,1-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004893 1,1-dimethylethylamino group Chemical group CC(C)(C)N* 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006062 1,2-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006035 1,2-dimethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006063 1,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006065 1,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxyethane Chemical compound COCCCl XTIGGAHUZJWQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006080 1-ethyl-1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006074 1-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006082 1-ethyl-2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006037 1-ethyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006075 1-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006028 1-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006048 1-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006030 1-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006052 1-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006055 1-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000006067 2,2-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006069 2,3-dimethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006070 2,3-dimethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000006076 2-ethyl-1-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006077 2-ethyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006078 2-ethyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropanoic acid Chemical compound COC(C)C(O)=O ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHRUWHJSVMOZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COC(C)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IHRUWHJSVMOZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QETCSIRGOWNFJE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC(OC)=CC4=CC=C1C2=C43 QETCSIRGOWNFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBPAQKQBUKYCJS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)C(C)O WBPAQKQBUKYCJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HWZUQAKHJDKBOE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HWZUQAKHJDKBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006032 3-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHELIGKVOGTMGF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-phenyltetrazole Chemical compound ClC1=NN=NN1C1=CC=CC=C1 DHELIGKVOGTMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 244000186140 Asperula odorata Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 235000008526 Galium odoratum Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007379 Muscle Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical group BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJLNVTRVZXMIPJ-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound N.ClCCl.CC(C)O PJLNVTRVZXMIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N azanium;azane;2,3,4-trihydroxy-4-oxobutanoate Chemical class [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O NGPGDYLVALNKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N ethyl (2S)-lactate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](C)O LZCLXQDLBQLTDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 244000243234 giant cane Species 0.000 description 1
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000006328 iso-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000859 kill neurons Toxicity 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- YNXURHRFIMQACJ-UHFFFAOYSA-N lithium;methanidylbenzene Chemical compound [Li+].[CH2-]C1=CC=CC=C1 YNXURHRFIMQACJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000002763 pyramidal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
- C07D221/26—Benzomorphans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Abstract
Benzomorfany obecného vzorce I jsou látky, které je možno použít ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, k léčení mozkové ischemie různého původu, epilepsie a také neurodegenerativních onemocnění.ŕ
Description
Benzomorfany, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká skupiny nových benzomorfanů, vhodných pro léčení ischemie mozku, epilepsie a neurodegenerativních onemocnění. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Některé benzomorfanové deriváty, zejména určité 6,7-benzomorfanové deriváty byly popsány v EP 00 4 960. Tyto látky mají analgetické účinky a/nebo jsou schopné antagonizovat účinky morfinu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří benzomorfany obecného vzorce I
(I) kde
X znamená atom kyslíku nebo síry,
R1 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aromatický zbytek o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina a/nebo nejméně 1 atom halogenu,
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aromatický zbytek o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina a/nebo atom halogenu, přičemž substituenty jsou stejné nebo různé, dále přes alkylový řetězec o 1 až 6 atomech uhlíku vázaný arylový zbytek o 7 až 14 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina a/nebo atom halogenu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R4 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,
R5 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,
R6 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, aromatický zbytek o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina a/nebo atom halogenu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,
R aR nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, O-benzoylový nebo O-alkylkarbonylový zbytek s alkylovou částí s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním atomem halogenu, přičemž atomy halogenu mohou být stejné nebo různé, dále kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -NH-alkyl nebo -N(alkyl)2 s alkylovou částí vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, přičemž alkylové části mohou být stejné nebo různé, -NH-acyl nebo -N-acyl(alkyl), přičemž acyl znamená benzoyl nebo alkylkarbonylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a alkylová část
-N-acylalkylové skupiny obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem stejných nebo různých atomů halogenu, jakož i stereoizomery těchto sloučenin a jejich adiční soli s kyselinami za předpokladu, že v případě, že
X znamená atom kyslíku,
R1 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkenyl o 3 atomech uhlíku nebo alkinyl o 3 atomech uhlíku,
R2 znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 nebo 4 atomech uhlíku,
R3 znamená vodík nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R4 znamená methyl,
R5 znamená methyl,
R6 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, jeden ze substituentů
R7 nebo R8 znamená atom vodíku, pak zbývající substituent R7 nebo R8 v poloze 2' má význam, odlišný od atomu vodíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny o 1 až 3 atomech uhlíku nebo O-acylové skupiny.
Jednou z výhodných skupin sloučenin podle vynálezu jsou ty benzomorfany vzorce I, v nichž
X znamená atom kyslíku nebo síry,
R* znamená methyl, ethyl, propyl, izopropyl nebo fenyl,
R2 znamená methyl, ethyl, propyl, izopropyl, alkyl, propargyl, fenyl nebo benzyl,
-2CZ 286949 B6
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R4 znamená methyl, ethyl, propyl nebo izopropyl,
R5 znamená methyl, ethyl, propyl nebo izopropyl,
R6 znamená methyl, ethyl, propyl, izopropyl nebo fenyl,
R7 znamená atom fluoru nebo chloru, hydroxyskupinu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, O-benzoyl nebo O-alkylkarbonyl s přímým nebo rozvětveným alkylovým zbytkem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaným jedním nebo větším počtem stejných nebo různých atomů halogenu,
R8 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, jakož i stereoizomery těchto sloučenin a jejich adiční soli s kyselinami.
Velmi výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty benzomorfany obecného vzorce I, v nichž
X znamená atom kyslíku,
R1 znamená methyl nebo ethyl,
R2 znamená methyl nebo ethyl,
R3 znamená atom vodíku,
R4 znamená methyl nebo ethyl,
R5 znamená methyl nebo ethyl,
R6 znamená methyl nebo ethyl,
R7 znamená hydroxyskupinu, methyl, methoxyskupinu, O-benzoyl nebo O-alkylkarbonyl s alkylovou částí s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jedním nebo větším počtem stejných nebo různých atomů halogenu a
R8 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i stereoizomery těchto sloučenin a jejich adiční soli s kyselinami.
Zvláště výhodnou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou ty benzomorfany vzorce I, v nichž
X znamená atom kyslíku,
R1 znamená methyl,
R2 znamená methyl,
-3CZ 286949 B6
R3 znamená atom vodíku,
R4 znamená methyl,
R5 znamená methyl,
R6 znamená methyl,
R7 znamená hydroxyskupinu, methyl, methoxyskupinu nebo acetoxyskupinu,
R8 znamená atom vodíku, methyl, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, přičemž substituent R7 se nachází v poloze 3', substituent R8 se nachází v poloze 2' a atom uhlíku v poloze 2 má konfiguraci R, jakož i adiční soli těchto látek s kyselinami.
Podstatou vynálezu jsou jednotlivé izomery, jejich směsi jakož i odpovídající fyziologicky vhodné adiční sole s kyselinami jak anorganickými, tak organickými. Výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, methansulfonovou, ethansulfonovou, toluensulfonovou, benzensulfonovou, mléčnou, malonovou, jantarovou, maleinovou, fumarovou, jablečnou, vinnou, citrónovou nebo benzoovou.
Pokud není v jednotlivých případech uvedeno jinak, mají obecně použité definice následující význam:
Ci-C6alkyl popř. Ci-Cg-alkyl obecně znamená rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 popř. 8 atomy uhlíku, který popřípadě může být substituován jedním nebo více atomy halogenu, výhodně fluorem, které mohou být stejné nebo rozdílné. Jako příklady je možno jmenovat následující uhlovodíkové zbytky:
methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl /izopropyl/, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1dimethylethyl, pentyl, l-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, l-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2— trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-l-methylpropyl a l-ethyl-2-methylpropyl. Výhodné jsou -pokud není uvedeno jinak- nižší alkylové zbytky s 1 až 3 atomy uhlíku jako je methyl, ethyl, propyl, izopropyl.
Alkenyl obecně představuje uhlovodíkový zbytek se 3 až 6 atomy uhlíku, který je přímý nebo rozvětvený a obsahuje jednu nebo více, výhodně jednu, dvojnou vazbu, který popřípadě může být substituován jedním nebo více atomy halogenu, výhodně fluorem, které mohou být stejné nebo rozdílné.
Jako příklady je možno uvést:
-4CZ 286949 B6
2- propenyl /allyl/, 2-butenyl, 3-butenyl, l-methyl-2-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, l-methyl-2butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, l-methyl-3-butenyl, 2-methyl-3-butenyl,
3- methyl-3-butenyl, l,l-dimethyl-2-propenyl, l,2-dimethyl-2-propenyl, l-ethyl-2-propenyl, 5 2-hexenyI, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyI, 5-hexenyl, l-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2- pentenyl, 3-methyl-2-pentenyl, 4-methyl-2-pentenyl, l-methyl-3-pentenyl, 2-methyl-3pentyl, 3-methyl-3-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, l-methyl-4-pentenyl, 3-methyMpentenyl, 4-methyl-4-pentenyl, l,l-dimethyl-2-butenyl, l,l-dimethyl-3-butenyl, 1,2— dimethyl-2-butenyl, l,2-dimethyl-3-butenyl, l,3-dimethyl-2-butenyl, l,3-dimethyl-310 butenyl, 2,2-dimethyl-3-butenyl, 2,3-dimethyl-2-butenyl, 2,3-dimethyl-3-butenyl, l-ethyl-2butenyl, l-ethyl-3-butenyl, 2—ethyl—1 -butenyl, 2-ethyl-2-butenyl, 2-ethyl-3-butenyl, 1,1,2— trimethyl-2-propenyl, l-ethyl-l-methyl-2-propenyl a l-ethyl-2-methyl-2-propenyl.
Výhodný je allylový zbytek.
Alkinyl obecně znamená přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec se 3 až 6 atomy uhlíku a s jednou nebo více trojnými vazbami.
Výhodně jím je nižší alkinylový zbytek /propargyl/ se 3 atomy uhlíku a trojnou vazbou, který 20 může být popřípadě substituován jedním atomem halogenu - výhodně fluorem - nebo více atomy halogenu, které mohou být stejné nebo rozdílné.
Acyl představuje obecně benzoyl nebo alkylkarbonylový zbytek - jak s přímým, tak rozvětveným nižším alkylem s 1 až asi 6 atomy uhlíku, které jsou navázány přes karbonylovou 25 skupinu, přičemž alkylový zbytek může být popřípadě substituován jedním nebo více atomy halogenu, které mohou být stejné nebo rozdílné. Výhodně obsahují alkylové zbytky až 4 atomy uhlíku. Jako příklady je možno uvést: acetyl, trifluoracetyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, butylkarbonyl jakož i isobutylkarbonyl. Zvláště výhodný je acetylový zbytek.
Acyloxy představuje acylovou skupinu navázanou přes kyslík, kde acyl má výše uvedený význam.
Aryl obecně představuje aromatický zbytek se 6 až 10 atomy uhlíku, které ve složené formě, přičemž aromát může být substituován jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, 35 alkoxyskupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/nebo jedním nebo více atomy halogenu, které mohou být stejné nebo rozdílné. Výhodným arylovým zbytkem je fenyl.
Aralkyl představuje obecně přes alkylenový zbytek navázaný arylový zbytek se 7 až 14 atomy uhlíku, přičemž aromát může být substituován jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, 40 alkoxyskupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/nebo jedním nebo více atomy halogenu, které mohou být stejné nebo rozdílné. Výhodné jsou aralkylové zbytky s 1 až 6 atomy uhlíku v alifatické části a 6 atomy uhlíku v aromatické části. Pokud není uvedeno jinak jsou výhodnými aralkylovými zbytky benzyl, fenetyl a fenylpropyl.
Alkoxy obecně představuje přes kyslíkový atom navázaný přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 8 uhlíkovými atomy. Výhodný je ní alkoxylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku. Zvláště výhodná je methoxyskupina.
Amino představuje, pokud není uvedeno jinak, skupinu NH2, která může být popřípadě 50 substituována jedním nebo dvěma Ci-Cg-al kýlovým i, arylovými nebo arylkylovými zbytky, které mohou být stejné nebo rozdílné.
Alkylamino představuje například methylamino, ethylamino, propylamino, 1-methylethylamino, butylamino, 1-methylpropylamino, 2-methylpropylamino nebo 1,1-dimethylethylamino.
-5CZ 286949 B6
Dialkylamino představuje například dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, di-/l-methylethyl/-amino, di-/l-methylpropyl/amino, di-2-methylpropylamino, ethylmethylamino, methylpropylamino.
Halogen představuje, pokud není uvedeno j inak, zejména fluor, chlor a brom,
1. Farmakologické charakteristiky
Je známo, že systemická aplikace glutamátu ničí u myší neurony v mozku /S.M. Rothman a T.W. Olney, Trends in Neurosciences 10 /1987/ 299/. Tento nález mezi jiným vede k závěru, že glutamát hraje určitou úlohu při neuredegenerativních chorobách /R-Schwarcz a B. Meldrun, The Lancent 11/1985/ 140/.
Dále jsou látky jako např. kyselina quisqualinová, kainová, ibotová, glutaminová a N-methylD-asparagová /NMDA/ známy jako exogenní popř. endogenní neurotoxiny. Vzhledem k jejich neorotoxicitě působí tyto substance selektivně na jednotlivé buňky, takže je možno u zvířat vyvolat specifickými mozkovými lézemi funkční poruchy. Tyto jsou srovnatelné s poruchami, které vznikají při epilepsii a jiných neruodegenerativních chorobách - jako je například Huntingtonova a Alzheimerova choroba.
Pokusy in vivo a in vitro ukázaly, že v mozku dochází k poškození buněk hypoglykemií, hypoxií, anoxií a ischemií a dochází k funkčním poruchám částečně založených na zvýšené synaptické aktivitě, přičemž má zvláštní význam glutamatergní synapse. Substance a ionty, které potlačují aktivitu glutamátových receptorů a s receptory spojených iontových kanálků - jako např. kompetitivní a nekompetitivní antagonisté excitatomích aminokyselin jakož i ionty hořčíku chrání mozkové buňky před hypoxickým a ischemickým poškozením. Tyto nálezy ukazují, že glutamát-receptor hraje důležitou úlohu při zprostředkování ischemických poškození.
Biochemické a elektrofyziologické studie ukazují, že receptor-iontový kanálek je vysoce citlivý vůči výkyvům koncentrace hořčíku. Při poklesu koncentrace hořčíku dochází v hippocampu ke spontánním epileptickým projevům, které mohou být potlačeny antagonisty excitatomích aminokyselin.
S překvapením bylo nyní nalezeno, že benzomorfany obecného vzorce I blokují NMDA-kanálek a vykazují neuroprotektivní účinnost.
Výroba takových benzomorfanových derivátů je známa zDE-PS 2105743 a DE-OS 28 28 039 jakož i z literatury /H. Merz a K. Stockhaus, J. Med. Chem. 22 /1979/ 1475. Rovněž je již známo, že takové sloučeniny mají analgetickou účinnost a mohou být použity jako nenávyková analgetika i antitusiva/DE-PS 21 05 743/.
Jako testovací systém pro průkaz NMDA-antagonistické účinnosti benzomorfanových derivátů sloučí řez hippocampu. Elektroda se stimuluje ovčí kolaterální v perfuzní komůrce umístěny řez hippocampu a odvádí se celkový potenciál vzniklý extracelulámě na pyramidových buňkách CAI-oblasti /H.L.Haas, B. Schaerer a M. Vosmansky, J. neuroscience Meth. 1 /1979/ 323/.
Neuroprotektivní účinnost benzomorfanových derivátů spadajících do obecného vzorce I byla mimoto prokázána také ve vztahu k syntéze proteinů a uvolňování neurotransmiterů v řezu hippocampu.
Testy vazby receptorů dále ukazují, že objevené benzomorfanové derivátyjsou nekompetitivními antagonisty glutamát receptorů.
-6CZ 286949 B6
Dále byla prokázána neuroprotektivní účinnost benzomorfanových derivátů obecného vzorce I na myši- in vivo- potlačením N-methyl-D-asparagovou kyselinou vyvolané letality /J.D.Leander a spol., Brain Research 448 /1988/ 115/ a potlačením ischemií vyvolaných úmrtí buněk na myši a gerbilech.
Výsledky těchto testů jsou uvedeny v následující tabulce spolu s výsledky, které byly získány testem na vazbu na MK-801-receptor podle publikace Wang, Knight a Woodruff, Joumal of Neurochemistry 50, 274 -281, 1991.
(I)
X = O, R1 = ch3, r2 = ch3, r3 = h, r4 = ch3, r5 = ch3, r6 = ch3
| poloha R7 | Stereochemie | MK801ki/nMol | NMDA Tox 1D5O mg/kg s.c. |
| 2'-OC(O)CH3 | (-H1R,5S,2S) | 11,4 | 0,7 |
| 2'-OH | (—)—( 1R,5S,2”R) | 10,0 | 0,6 |
| 3'-OH | (-)-(lR,5S,2R) | 7,1 | 0,5 |
| Γ-ΟΗ | (-)-(lR,5S,2R) | 34,2 | 5,7 |
| 4'-OH | (-H1R,5S,2R) | 539 | 7,0 |
| 2'-OC(O)CH3 | (-)-(lR,5S,2''R) | 9,4 | 0,6 |
| 2'-OCH3 | (—)—(1R,5S,2R) | 32,5 | 7,0 |
| 2'-H | (-H1R,5S,2R) | 29,9 | 7,4 |
| 2'-CH3 | (-H1R,5S,2R) | 169,1 | 21,0 |
| 2'-F | racem. směs | 266,0 | - |
r8 = h pol.-R7 pol. - R8
| 3'-OH | 2'-CH3 | (-)-(1 R,5S,2S) | 21,0 | 2,1 |
| 3'-CH3 | 2'-OH | (—)—(1R,5S,2S) | 332 | - |
| 3'-OH | 2'-OH | (-)-(1 R,5S,2S) | 82 | - |
X = O, R1 = CH3, R2 = CH = CH2, R3 = H, R4 = CH3, R5 = CH3, R6 = CH3 poloha -R7
2'-OH (—)—(1R,5S,2S) 624
X = O, R1 = CH3, R2 = CH2-CH3, R3 = H, R4 = CH3, R5 = CH3, R6 = CH3 poloha -R7
2'-OH (-)-(1 R,5S,2R)
188
Tyto výsledky poskytují podklad pro úvahu, že benzomorfanové deriváty obecného vzorce I mohou být použity při neurodegenerativních onemocněních jakož i mozkové ischemii různého původu. Sem spadají například: status epilepticus, hypoglykémie, hypoxie, anoxie, mozkové trauma, edém mozku, amyotropní laterální sklerosa, Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba, hypotonie, srdeční infarkt, mozková mrtvice a perinatální asphyxie.
2. Přípravky
Benzomorfanové deriváty obecného vzorce I jakož i jejich adiční soli s farmakologicky přijatelnými kyselinami mohou být převedeny známými postupy do běžných přípravků - jako jsou tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulze, suspenze a roztoky za použití inertních farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Podíl farmaceuticky účinné sloučeniny /a/ obvykle leží v oblasti 0,5 až 90 % hmotnostních celkového složení, to znamená v množstvích která umožní dosáhnout požadovaného rozsahu dávky.
Přípravky mohou být vyrobeny například zpracováním účinné látky s rozpouštědlem a/nebo nosičem, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například při použití vody jako ředidla mohou být popřípadě použita organická rozpouštědla jako látky umožňující rozpouštění popř. pomocné látky pro usnadnění rozpouštění.
Jako pomocné látky je možno například uvést vodu, farmaceuticky přijatelná organická rozpouštědla jako parafiny /např. ropné frakce/, látky rostlinného původu /např. podzemnicový nebo sezamový olej/, mono- nebo polyfunkční alkoholy /např. ethanol nebo glycerin/, nosiče jako např. přírodní minerální moučky /např. kaolin, diatomická hlinka, talek, křída/, syntetické minerální moučky /např. vysoce dispergovaná kyselina křemičitá a silikáty/, cukr/např. třtinový, mléčný a hroznový cukr/, emulgační činidla /např. lignin, sulfitové louhy, methylcelulóza, škroby a polyvinylpyrrolidon/ a kluzné látky /např. stearát hořečnatý, talek, kyselina stearová a laurylsulfát sodný/.
Aplikace se provádí běžným způsobem, výhodně parenterálně - zejména při infuzi intravenózně. V případě orálního použití mohou tablety samozřejmě mimo uvedených nosičů také obsahovat přísady jako např. citrát sodný, citrát vápenatý, a dikalciumfosfát spolu s různými látkami usnadňujícími rozpad jako jsou škroby, zejména bramborový škrob, želatina a podobně. Dále mohou být pro tabletování použita kluzná činidla jako je stearát hořečnatý, laurylsulfát sodný a talek. V případě vodných suspenzí mohou být účinné látky mimo výše uvedených pomocných látek smíseny s různými chuťovými přísadami, které zlepšují chuť přípravku, nebo s barvivý.
V případě parenterálního použití mohou roztoky účinné látky obsahovat vhodné kapalné nosičové materiály.
Dávkování pro orální použití je v rozsahu 1 až 300 mg, výhodně 5 až 150 mg.
Přesto může být popřípadě vhodné uvedené množství změnit a sice v závislosti na tělesné hmotnosti popř. typu aplikace, na individuálním vztahu k léčivu, druhu jeho přípravku a době popř. intervalu, ve kterém se podává. V některých případech tak může být vhodné začínat s menšími dávkami, než jsou uvedeny, zatímco v jiných případech musí být výše uvedené hranice překročeny. V případě aplikace větších množství se doporučuje rozdělit je do menší dávek v průběhu dne.
Dále mohou být sloučeniny obecného vzorce I popř. jejich adičních soli s kyselinami také kombinovány s jinými účinnými látkami.
| CZ 286949 B6 |
Příklady přípravků
Tablety
1. Tableta obsahuje následující složky:
| účinná látka vzorce I kyselina stearová dextróza celkem | 0,020 dílů 0,010 dílů 1,890 dílů 1,920 dílů |
Výroba:
Látky se v uvedeném množství vzájemně smísí a směs se lisuje do tablet, které mají každá hmotnost 1,92 g a obsah účinné látky 20 mg.
Roztok pro ampule
| Složení účinná látka vzorce 1 chlorid sodný voda pro injekce | 1,0 mg 45,0 mg do 5,0 ml |
Výroba:
Účinná látka se rozpustí ve vodě při vlastním pH nebo popřípadě při pH 5,5 až 6,5 a smísí se s chloridem sodným jako isotonickou látkou. Získaný roztok se apyrogenně zfiltruje a filtrát se za aseptických podmínek naplní do ampulí, které se nakonec sterilizují a zataví. Ampule obsahují 1 mg, 5 mg a 10 mg účinné látky.
Čípky:
jeden čípek obsahuje:
| účinnou látku vzorce I kakaové máslu /t.t. 36 až 37 °C/ kamaubský vosk | 1,0 díl 1200,0 díl 5,0 díl |
Výroba:
Kakaové máslo a kamaubský vosk se spolu roztaví. Při 45 °C se přidá účinná látka a míchá se tak dlouho, až je dosaženo úplné disperze. Směs se nalije do formy odpovídající velikosti a čípky se vhodně zabalí.
3. Způsob syntézy
Výroba benzomorfanových derivátů, které slouží jako výchozí materiál v různých způsobem syntézy, které jsou typu 2, je známa buď ze stavu techniky /DE-A 20 27077, CA 74 /197IP 12584x, EP-B 4960, CA 93 /1980/ 4941 f/, neboje popsána v následujících příkladech.
Substituenty R9 a R10 jsou přitom buď identické s požadovanými substituenty R7 a R8, nebo mohou být později na tyto substituenty převedeny.
3.1a
Zavedení některého z požadovaných substituentů na amino funkci benzomorfanového dusíku může být provedeno při acylaci vhodným aktivovaným derivátem karboxylové kyseliny. Odpovídající deriváty karboxylové kyseliny typu IV jsou známy ze stavu techniky nebo jsou ío snadno přístupné pro způsob syntézy.
Pro samotnou acylaci je možno opět volit z mnoha způsobů /C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thiama Verlag Stuttgart, 1978, str. 222 a následující a cit literatura J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vyd., John Wiley and Sons, New York 1985, str. 370 15 a následující a cit. lit.; R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformation - a Guide to
Functional Group Preparations, VCH Verlagsgesellschaft, D-6940 Weinheim 1989, str. 963 a násl. a cit. Lit.; přičemž jsou výhodné reakce s halogenidy karboxylových kyselin /A.L.J.
-10CZ 286949 B6
Beckwith vJ. Zabicki, „The Chemistry of Amides“, Interscience, New York 1970 str. 73/ v rozpouštědle, které je za reakčních podmínek v podstatě inertní - popřípadě za přítomnosti činidel vázajících kyselinu. Jako inertní rozpouštědlo se obecně používají organická rozpouštědla, která se za reakčních podmínek nemění, jako jsou uhlovodíky jako je např. benzen, toluen, xylen - nebo ropné frakce nebo ether - jako např. diethylether, glykoldimethylether /glyme/, diglykoldimethylether - nebo cyklické ethery - jako např. tetrahydrofuran nebo dioxan - nebo halogenované uhlovodíky - jako např. chlorid uhličitý, chloroform nebo dichlormethan.
Výroba požadovaných halogenidů karboxylových skupin je známa ze stavu techniky /HoubenWeyl, methoden der organischen Chemie, díl Vlil a díl E5, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1952 popř. 1985/, pokud nejsou obchodně dostupné. Výhodně přitom reaguje benzomorfanový derivát typu 2 výhodně v halogenovaných uhlovodících - zejména v dichlormethanu - a za přítomnosti terciárního aminu - jako je např. triethylamin - s požadovaným halogenidem kyseliny - zvláště výhodně s chloridem kyseliny. Je však také možné provádět reakci s ohledem na Schotten-Baumannovu variantu - ve vodě nebo ve vodném alkoholu za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu nebo uhličitanu alkalického kovu /viz např. Organikum, kolektiv autorů, VEB Deutsche Verlag der Wissenschaften, 17. vydání, Berlín 1988 str. 407/. V závislosti na použitých eduktech může se dále jako zvláště výhodné ukázat provádění acylace variantou podle Einhoma, kde se použije pyridin jako činidlo, které váže kyselinu i jako reakční medium.
Existuje mimoto možnost provádět acylaci volnou karboxylovou kyselinou /viz např. A.L.J.Beckwith a J.Zabicki, „The Chemistry of Amides, Interscience, New York 1970, str. 105 a násl.; J.A. Mitchell a E.E. Reid, J.Am. Chem. Soc. 53 /1931/ 1879/. Dále může být výhodné použít místo volné kyseliny směsný anhydrid - např. s esterem kyseliny uhličité /C. Ferri, Reaktionen der ogranischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, str. 222 a cit. lit.; A.L.J. Beckwith vJ. Zabicki, „The Chemistiy of Amides, Interscience, New York 1970, str. 86; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vyd., John Wiley and Sons, New York 1985, str. 371 a cit. Lit., R.C.Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, D-6940 Weiheim 1989, str. 981 a cit. lit./.
Při výhodné acylaci halogenidy karboxylových kyselin, zejména chloridy karboxylových kyselin, se může reakční teplota měnit v širokém rozmezí, které je ve spodní části ohraničeno nepatrnou reakční rychlostí a v horní části průběhem nežádoucích vedlejších reakcí. Při provedení se teploty pohybují v oblasti mezi -50 °C až 150 °C, výhodně 0 až 75 °C. Pracuje se přitom účelně za přítomnosti - v o něco větším přebytku - činidla, které váže kyselinu, aby se zabránilo možným vedlejším reakcím eduktu.
3.1b
Pro dosažení aminu typu Vije potřebný následující reakční stupeň redukce amidu kyseliny III.
Takové redukce amidu kyseliny jsou známé ze stavu techniky a mohou být provedeny elektrolytickou redukcí, redukcí alkalickými kovy jakož i katalytickou redukcí /R-Schróter a Houben-Weyl, methoden der organischen Chemie, díl XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, str. 574/ nebo diboranem popř. deriváty borovodíku /J. Fuhrhop a G. Penzlin, Organic Synthesis - Concepts - Methods - Statting Materials, VCH-Verlagsgesellschaft, Weinheim 1986, str. 90/.
Výhodně se redukce provádí komplexními hydridy jako jsou boro- nebo aluminiumhydridy alkalických kovů popř. jejich vhodné deriváty - popřípadě za přítomnosti katalyzátoru /N.G. Gaylord, Reduction with Complex Metal Hydrides, Wiley New York 1965; A. Hájos, Complex Hydrides, Elsevier New York 1979; V. Bažant, M. Čapka, M. Černý, V. Chvalovský, K. Kochloefl, M. Kraus a J. Málek, Tetrahedron Lett. 9 - /1968/ 3303/, přičemž je zvláště vhodný lithiumaluminiumhydrid.
-11CZ 286949 B6
Jako reakční média jsou vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se nemění za používaných reakčních podmínek. Mezi ně patří zejména ether jako např. diethylether, diisopropylether, terč. Butylmethylether, di-n-butylether, glykoldimethylether /glyme/, diglykoldimethylether /diglyme/, cyklické ethery - jako např. dioxan - a zejména výhodně tetrahydrofuran, přičemž volba rozpouštědel se řídí mimo jiné použitými redukčními činidly.
Přitom je obvykle výhodné tyto redukce provádět za přítomnosti redukčních činidel, která výše uvedené komplexní hydridy představují - zejména lithiumalanátu -, která se použijí v rozsahu od 5 do 100 % - výhodně v rozsahu mezi 10 až 50 %.
Reakční složky se obvykle smísí za chlazení ledem nebo při teplotě místnosti a nakonec - podle reaktivity eduktu - se ohřejí na teploty v rozsahu 150 °C - výhodně až 75 °C.
3.2
Další možnost výroby benzomorfanových derivátů typu VI spočívá v reakci benzomorfanového derivátu II se vhodným alkylačním činidlem typu V, přičemž ve vzorce V představuje Z alkylovou skupinu, která je odštěpitelná /leaving group/. Výhodnými odštěpitelnými skupinami jsou halogen - jako např. Cl, Br, I - nebo O-SCb-aryl- jako např. tosylát - nebo alkylsulfonát O-SO2-alkyl- jako např. methansulfonát - nebo halogensulfonát nebo sulfát. Odpovídající alkylační činidla jsou buď obchodně dostupná, nebo je jejich výroba známá ze stavu techniky.
Jako rozpouštědla jsou vhodná všechna inertní rozpouštědla, která se v podstatě za reakčních podmínek nemění a sama neovlivňují reakční složky jako reakční komponenty. K. nim patří zejména např. alkoholy - jako methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol - nebo ether - jako diethylether, di-n-butylether, terč. Butylmethylether, glykoldimethylether /glyme/, diethylenglykoldimethylether /diglyme/, tetrahydrofuran a dioxan - nebo ketok - jako např. methylethylketon nebo aceton - nebo amidy kyseliny - jako např. triamid kyseliny hexamethylfosforečné nebo dimethylformamid.
Mimo to je možné používat směsi jmenovaných rozpouštědel. Zvláště výhodné jsou tetrahydrofuran nebo dimethylformamid nebo jejich směsi. Reakce se výhodně provádí za přítomnosti činidla, které váže kyselinu - jako je např. uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo jejich hydrogenuhličitan.
Reakční teplota se může při provedení reakce měnit v široké, rozmezí, které je ohraničeno ve spodní části velmi pomalou reakční rychlostí a v horní části průběhem vedlejších reakcí. Vhodný reakční teploty leží v intervalu 0 až 150 °C, výhodně mezi 50 až 100 °C.
3.3
Při popřípadě nezbytné přeměně R9 a/nebo R10 na R7 popř. R8 se jedná o mnoho různých reakcí, které není možno shrnout do jednoho reakčního schéma. Takové reakce budou doloženy v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Poznámka: Pokud není uvedeno jinak, znamená výraz ether diethylether
4.1 Sloučeniny typu I - vyrobené podle způsobu 3.1
-12CZ 286949 B6
4.1.1 Příklad 1 /—/—/IR, 5S, 2''R/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9—trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid a/ Acylace
27,8/0,12 mmol/ /±/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu /DOS 20 27 077; CA 74, 125482x /1971// se smísí ve 278 ml absolutního dichlormethanu za přítomnosti 27,9 g /0,275 mmol/ triethylaminu za míchání během asi 30 minut s 19,2 g /0,156 mmol/ chloridu /R/-2methoxypropionové kyseliny. Reakční teplota se přitom udržuje v rozsahu 30 až 35 °C. Potom se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem. Ochladí se a postupně se promyje 175 ml vody, 175 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a ještě dvakrát vždy 175 ml vody. Po sušení síranem sodným a odfiltrování sušidla se roztok odpaří ve vakuu, nakonec při 80 °C a plném vakuu vodní pumpy. Získá se acylační produkt typu 1 jako zbytek po odpaření ve výtěžku 42,3 g přibližně 100% teorie/.
b/ Redukce
Acylační produkt získaný výše uvedeným postupem se rozpustí ve 425 ml absolutního tetrahydrofuranu. Roztok se za míchání a chlazení ledem během jedné hodiny při 10 až 15 °C přikape do suspenze 9,1 g /0,24 mol/ lithiumaluminiumhydridu /lithiumtetrahydridoalanát/ ve 300 ml tetrahydrofuranu. Potom se reakční směs dvě hodiny vaří za míchání pod zpětným chladičem. Potom se za chlazení na ledové lázni a za míchání po kapkách smísí s 25 ml vody a potom se po přídavku dalších 70 ml vody a nasyceného roztoku vínanu amonného /890 ml/ vytřepe v dělicí nálevce. Oddělená tetrahydrofurabová fáze se odpaří ve vakuu a vodná fáze se třikrát extrahuje vždy 175 ml dichlormethanu. Zbytek po odpaření tetrahydrofuranové fáze se rozpustí extrakcí v dichlormethanu a roztok se dvakrát promyje vždy 100 ml vody. Po sušení síranem sodným a odfiltrování sušidla se roztok odpaří, nakonec při 80 °C a úplném vakuu vodní pumpy. Zůstane zbytek /37 g/ asi 100 % teorie/, který je tvořen směsí obou očekávaných diastereomemích sloučenin. Chromatogramy na tenké vrstvě /DC/ ukazují tyto diastereomery při hodnotách Rf 0,42 popř. 0,51 /silikagel 60. chloroform-methanol-konc.amoniak 95:5:0,1/.
Diastereomery je možno rozdělit krystalizací hydrochloridů. Proto se rozpustí základní směs ve 120 ml absolutního ethanolu a okyselí se roztokem kyseliny chlorovodíkové /12 ml 32% kyseliny chlorovodíkové/. Ihned krystaluje titulní sloučenina /Rf = 0,42/, která se odsaje po ochlazení /ledová lázeň/, po částech se promyje ledově chladným ethanolem /40 ml/ a nakonec se suší do konstantní hmotnosti při 80 °C. Výtěžek činí 15,0 g /73,5 % teoreticky maximálně možného množství/. Substance taje při 264 °C za rozkladu a vykazuje specifickou optickou otáčivost /α/ο25 - -116,9° /c = 1, CH3OH/. Vzorek překrystalizovaných ze směsi methanolu a diethyletheru taje stejně při 264 °C /rozkl./ a vykazuje specifickou otáčivost /a/D 25 = -118,6° /c = I, CHjOH/.
4.1.2 Příklad 2 /+/-71S,5R,2''R/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Matečné louhy získané v postupu podle příkladu 1 obsahují zejména diastereomer s hodnotu Rf 0,51. Odpaří se a zbytek /25 g/ se zahřívá se 40 ml isopropanolu jednu hodinu za míchání při teplotě zpětného toku. Takto vzniklá krystalická suspenze se nechá stát při teplotě místnosti asi 12 hodin, potom se odsaje a po částech promyje malým množstvím studeného isopropanolu. Krystalizát je tvořen zejména titulní sloučeninou vedle zbytků diastereomerů /příklad 1/. Titulní
-13CZ 286949 B6 sloučenina se převede na volnou formu báze a přečistí se sloupcovou chromatografií. Za tím účelem se kiystalizát třepe s vodou /75 ml/, dichlormethanem /75 ml/ a přebytkem konc. amoniaku /6 ml, 25%/. Po oddělení fází se vodná vrstva ještě jednou extrahuje 25 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí dvakrát vždy 25 ml vody, potom se suší síranem sodným, po odfiltrování sušidla se odpaří, nakonec při 80 °C a plném vakuu vodní pumpy. Zbytek /15,4 g/ se přečistí sloupcovou chromatografií na 2 kg silikagelu /MN K 60, 230-400 mesh ASTM/, od Macherey a Nagel/ za použití dichlormethanumethanolu-konc. amoniaku 95:5:0,1 jako elučního činidla. Frakce s čistou substancí poskytnou po odpaření zbytek /6,8 g/ který je tvořen bází titulní sloučeniny. Zbytek se rozpustí ve 14 ml absolutního ethanolu a roztok se okyselí 2,5N ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Po přídavku diethyletheru až do trvalého zákalu krystaluje titulní sloučenina. Nechá se stát asi 12 hodin v chladničce, potom se odsaje a promyje nejprve směsí methanol-ethanol 1:2, potom etherem. Po sušení, nakonec při 80 °C, se získá 6,4 g titulní sloučeniny /31,4% teoreticky maximálně možného množství/ s teplotou tání 236 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = +88,0° /c = 1, CH3OH/.
4.1.3 Příklad 3 /+/-/IS,5R,SS/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází se z 9,25 g /0,040 mol/ /±/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu a 6,37 g /0,52 mol/ chloridu kyseliny /S/-2-methoxypropionové, postupuje se analogicky příkladu 1 a získá se titulní sloučenina ve výtěžku 5,1 g /75,0 % teorie/ a hodnotou Rf 0,42, teplotou tání 270 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = +117% = 1, CH3OH/.
4.1.4 Příklad 4 /-/-/lR,5S,2S/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Matečné louhy získané z příkladu B, které se zpracují analogicky příkladu 2, poskytnou titulní sloučeninu ve výtěžku 3,2 g /47,1% teorie/ s teplotou tání 235 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -89,9° /c = 1, CH3OH/.
4.1.5 Příklad 5
5/-/-/1 R,5S,2R/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Postupuje se analogicky příkladu 1, ale místo racemické výchozí sloučeniny se použije 2,31 g /0,010 ml/ enantiomemího /-/-2'-hydroxy-5,9,9.trimethyl-6,7-benzomorfanu s 1,60 g /0,013 mol/ chloridu kyseliny /R/-2-methoxypropionové, získá se tak místo směsi diastereomemích bází nejprve stéricky čistá báze titulní sloučeniny a z této hydrochlorid ve výtěžku 3,0 g /88,4 % teorie/ s teplotou tání 264 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -117,5° /c = 1, CH3OH/.
-14CZ 286949 B6
4.1.6. Příkladů /-/-/1 R,5S,2S/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Provede se v příkladu 5 popsaná syntéza s kyselinou /S/-2-methoxypropionovou, získá se tak titulní sloučenina ve výtěžku 2,9 g /85,3 % teorie/ s teplotou tání 235 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -89,7° /c = 1, CH3OH/.
4.1.7 Příklad 7 /-/-/lR,5S,2R/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází se ze 4,62 g /0,020 ml/ /-/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomofranu a 3,20 g /0,026 mol/ chloridu kyseliny /R/S/-2-methoxypropionové, se získá analogicky příkladu 1 směs očekávaných diastereomemích bází, které se dělí sloupcovou chromatografií analogicky příkladu 2. Pomaleji se pohybující substance /Rf = 0,42/ a pak jak bylo tamtéž popsáno krystaluje jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 2,1 g /61,8 % teorie/ s teplotou tání 264 °C /rozk./ a specifickou otáčivostí /α/ο25 = -117,9° /c = 1, CH3OH/.
4.1.8. Příklad 8 /-/-/lR,2S,2''S/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází se z rychleji se pohybující substance /Rf = 0,51/ oddělené v příkladu 7 a po převedení na hydrochlorid analogicky příkladu 2 se získá titulní sloučenina ve výtěžku 2,2 g /64,7 % teorie/ s teplotu tání 235 °C /rozkl./ a specifickou otáčivost /a/D 25 = -88,6° /c = 1, CH3OH/.
4.1.9. Příklad 9 /+/-/lS,5R,2”S/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
2,60 g /0,025 mol/ chloridu kyseliny /S/-2-methoxypropionové se míchá ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu se 4,04 g /0,025 mol/ l,l'-karbonyldiimidazolu dvě hodiny při teplotě místnosti. Po přídavku 4,62 g /0,020 mol/ /+/-2'-hydroxy-5,9,9,trimethyl-6,7-benzomorfanu se dále míchá dva dny při teplotě místnosti. Potom se odpaří, zbytek se vyjme do 75 ml dichlormethanu a postupně se promyje 2N HC1 a dvakrát vodou. Organická báze se po oddělení suší síranem sodným a po odfiltrování sušidla se odpaří ve vakuu, nakonec při 80 °C při plném vakuu vodní vývěvy. Zbytek po odpaření se - jak je popsáno v příkladu 1 - redukuje lithiumaluminiumhydridem /lithiumtetrahydridoalanát/ a produkt redukce se krystaluje analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 6,9 g /81,3 % teorie/ s teplotou tání 264 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí laJo5 = +117,4° /c = 1, CH3OH/.
-15CZ 286949 B6
4.1.10. Příklad 10 /-/-/1 R,5S,2R/-9,9-Dimethy 1-5-ethy l-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-6,7-benzomorfanhydrochlorid
Vychází se z 1,69 g /0,006 mol/ /±/-9,9-dimethyl-5-ethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfanhydrochloridu /DOS 2027 077; CA 74, 125482x /1971//, 1,82 g /0,018 mol/ triethylaminu a 0,96 g /0,0078 mol/ chloridu kyseliny /R/-2-methoxypropionové, získá se analogicky příkladu 1 směs očekávaných diastereomemích bází /1,7 g/, které se rozdělí sloupcovou chromatografií analogicky příkladu 2. Pomaleji se pohybující substance /0,6 g, Rf = 0,40/ se vykrystaluje analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid. Získá se přitom titulní sloučenina ve výtěžku 0,6 g /56,6% teorie/ s teplotou tání 275 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí/ /D 25 = -100,5° /c = 1, CHjOH/.
4.1.11 Přikladli /-/-/lS,5R,2R/-9,9-Dimethyl-5-ethyl-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-6,7-benzomorfanhydrochlorid
V příkladu 10 sloupcovou chromatografií oddělený rychleji se pohybující diastereomer /0,7 g, Rf = 0,45/ se krystaluje analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,23 g /21,7 % teorie/ s teplotou tání 216 °C /rozkl/ a specifickou otáčivostí /a4>25 = +62,4%= 1,CH3OH/.
4.1.12 Příklad 12 /-/-/lS,5R,2S/-9,9-Dimethyl-5-ethyl-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-6,7-benzomorfanhydrochlorid
Vychází se z 1,69 g /0,006 mol/ /±/-9,9-dimethyl-5-ethyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfanhydrochloridu, 1,82 g /0,018 mol/ triethylaminu a 0,96 g /0,0078 mol/ chloridu kyseliny /S/-2/methoxypropionové, získá se analogicky příkladu 1 směs očekávaných diastereomemích bází /1,7 g/, které se analogicky příkladu 2 rozdělí sloupcovou chromatografií. Pomaleji se pohybující substance /0,6 g, Rf = 0,40/ vykrystaluje analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,6 g /56,6 % teorie/ s teplotou tání 275 °C /rozk./ a specificko otáčivostí /a/D 25 = + 102,5° /c=l, CH3OH/.
4.1.13 Příklad 13 /-/-71R,5S,2S/-9,9-Dimethyl-5-ethyl-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-6,7-benzomorfanhydrochlorid
Podle příkladu 12 sloupcovou chromatografií oddělený, rychleji se pohybující diastereomer/0,6 g, Rf = 0,45/ se analogicky příkladu 2 vykrystaluje jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,65 g /61,2 % teorie/ s teplotu tání 219 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -67,6°/c=l, CH3OH/.
-16CZ 286949 B6
4.1.14 Příklad 14 /-/-9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-2-//R/-2-methoxypropyl/-5-fenyl-6,7-benzomorfan
Vychází se z 1,76 g /6 mmol/ /+/-9,9-dimethyl-2'-hydroxy-5-fenyl-6,7-benzomorfanu /EP-B4960; CA 93, 4941f /1980/a 0,96 g /7,8 mmol/ chloridu kyseliny /R/-2-methoxypropionové, analogicky příkladu 1 se získá směs očekávaných diastereomemích bází /2,1 g/ s hodnotami Rf 0,50 a 0,55 /srov. Příklad 2/. Směs se krystaluje analogicky příkladu 2 jako hydrochloridy /2,4 g/ a opět se převede na odpovídající volné báze /zbytek po odpaření 1,8 g/. Tento zbytek báze se krystaluje ze 6 ml ethylesteru kyseliny octové a 18 ml petroletheru /80 °C/. Získá se tak titulní sloučenina ve výtěžku 0,72 g /65,5 %/ teorie/ s teplotou tání 202 °C, hodnotou Rf 0,50 a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -24,4° /c = 1, CH3OH/.
4.1.15 Příklad 15 /-/-9,9-Dimethyl-2'-hydroxy-2-//R/-2-methoxypropyl/-5-fenyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Matečné louhy získané při krystalizaci podle příkladu 13 /ester kyseliny octové/petrolether/ se odpaří. Zbytek /1,2 g/ se rozpustí v 5 ml ethanolu a roztok se okyselí 2,5N ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Po přídavku diethyletheru až do zákalu krystaluje hydrochlorid /0,4 g/ jako znečištěný surový produkt. Matečný louh obsahuje čistou titulní sloučeninu, která se po odpaření izoluje jako zbytek: výtěžek 0,75 g /62,0 % teorie/, teplota tání 168 °C /rozkl./, Rf = 0,55, specifická otáčivost /a/D 25 = +11,6° /c = 1, CH3OH/.
4.1.16 Příklad 16 /-/-/lR,5S/2R/-3'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9/trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid a/ Výchozí sloučenina
V tomto a dalších příkladech nutný /±/-3'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan není dosud známý ze stavu techniky. Může být například vyroben ze známého 2'-hydroxy-izomeru /DOS 2027 077; CA 74 /1971/, 125482x/ uvedeným postupem, ve kterém se místo pmethoxybenzyllithia použije m-methoxybenzyllithium. Při uzavření kruhu benzomorfanového systému vzniku v posledním případě dvě izomemí sloučeniny, které se dále používají jako směs. Získaná směs T-hydroxy a 3'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu se dělí rychlou sloupcovou chromatografií na lOOnásobném množství silikagelu /MN K 60, 230—400 mesh ASTM, od Macherey and Nagel/ za použití směsi ethylester kyseliny octové-methanolkonc.amoniak 80:20:5 jako elučního činidla. Získá se tak /±/-T-hydroxy-5,9,9-trimethal-6,7benzomorfan /Rf = 0,20/ a /±/-3'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan /Rf = 0,14/ v poměru 1:2 ve formě hustých kapalných olejů /Rf hodnota: DC, silikagel 60, za podmínek výše uvedených elučních činidel/.
b/ Přeměna na titulní sloučeninu
Vychází se z 2,31 g /0,010 mol/ /±/-3'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu a 1,6 g /0,013 mol/ chloridu kyseliny /R/-/2-methoxypropionové a získá se analogicky příkladu 1 směs očekávaných diastereomemích bází, které se rozdělí analogicky příkladu 1 sloupcovou chromatografií na lOOnásobném množství silikagelu. Pomaleji se pohybující substance /Rf =
-17CZ 286949 B6
0,65/ se - jak je tamtéž popsáno - krystaluje jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,86 g /50,6 %/ s teplotou tání 240 až 242 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /α/β25 = 90,9° /c = 1, CH3OH/.
4.1.17 Příklad 17 /+/-/lS,5R,2R/-3'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
V příkladu 16 oddělená, rychleji se pohybující substance /Rf = 0,74/ se krystaluje analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,28 g /75,3% teorie/ s teplotou tání 250 až 252 °C a specifickou otáčivostí /α/β25 = +57,1° /c = 1, CH3OH/.
4.1.18 Příklad 18 /+/-/lS-5R-2S/-3'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází se ze 2,31 g /0,010 mol/ /±/-3'-hydroxy-5,9,9-trimethyI-6,7-benzomorfanu /viz příklad 16/ a 1,60 g /0,013 mol/ chloridu kyseliny /S/-2-methoxypropionové, analogicky příkladu I se získá směs očekávaných diastereomemích bází, které se rozdělí chromatograficky analogicky příkladu 2 - na lOOnásobném množství silikagelu. Pomaleji se pohybující substance /Rf = 0,65/ se - jak je tamtéž popsáno - krystalizuje jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,57 g /33,4 % teorie/ s teplotou tání 239 až 240 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = +90,7° /c = 1, CH3OH/.
4.1.19 Příklad 19 /-/-/lR,5S,2S/-3'-Hydroxy-2-/2-methoxypropy 1/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
V příkladu 18 oddělená, rychleji se pohybující substance /Rf = 0,74/ se krystaluje analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,67 g /39,2 % teorie/ s teplotou tání 250 až 251 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /α/β25 = -56,5° /c=l, CH3OH/.
4.1.20 Příklad 20 /-/-/1 R,5R,2”R/-1 '-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází se z 2,31 g /0,10 mol/ /±/-r-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu /viz příkladu 16 a 1,60 g chloridu kyseliny /R/-2-methoxypropionové. Analogicky příkladu 1 se získá směs očekávaných diastereomemích bází, které se analogicky příkladu 2 rozdělí na lOOnásobném množství silikagelu. Pomaleji se pohybující substance /Rf = 0,52/ se krystaluje analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,70 g /41,2% teorie/ s teplotou tání 128 až 135 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí laJo5 = -100,5° /c = 1, CH3OH/.
-18CZ 286949 B6
4.1.21 Příklad 21 /+/-/1 S,5S,2R/-l'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
V příkladu 20 oddělená, iychleji se pohybující substance /Rf = 0,56/ se analogicky příkladu 2 krystaluje jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,40 g /23,6 % teorie/ s teplotu tání 88 až 89 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = 50,4 °C /c = 1, CH3OH/.
4.1.22 Příklad 22 /+/-/lS,5S,2S/-l'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází sze 2,31 g /0,010 mol/ /±/-r-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu /viz příkladu 16/ a 1,60 g /0,013 mol/ chloridu /S/-2-methoxypropionové kyseliny. Získá se analogicky z příkladu 1 směs očekávaných diastereomemích bází, které se analogicky příkladu 2 rozdělí na lOOnásobném množství silikagelu. Pomaleji se pohybující substance /Rf = 0,52/ se krystaluje analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,63 g /36,8% teorie/ s teplotou tání 85 až 90 °C a specifickou otáčivostí /a/D 25 = + 96,2° /c = 1, CH3OH/.
4.1.23 Příklad 23 /-/-/lR,5R,2''S/-r-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
V příkladu 22 oddělená, rychleji se pohybující substance /Rf = 0,56/ se analogicky příkladu 2 krystaluje jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,50 g /29,4 % teorie/ s teplotou tání 90 až 91 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -64,0° /c = 1, CH3OH/.
4.1.24 Příklad 24 /-/-/lR,5S,2/-4'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid a/ Výroba výchozí sloučeniny
Výroba /±/-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu potřebného v tomto a v dalších příkladech není ještě známa ze stavu techniky. Může se však připravit například ze stavu techniky známou syntézou pro známý 2'-hydroxy-izomer /DOS 20 27 077, CA 74, 125482x /1971//, ve které se místo p-methoxybenzyllithia použije o-methoxybenzyllithium. Požadovaná sloučenina krystaluje jako báze ze směsi isopropanol-petrolether s teplotu tání 227 °C.
V chromatogramu na tenké vrstvě /silikagel 60, chloroform-methanol-konc. amoniak /65:35:3/ má hodnotu Rf 0,20.
b/ Převod na titulní sloučeninu
Vychází se z 2,31 g /0,10 mol/ /±/-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu a 1,60 g /0,01 mol/ chloridu kyseliny /R/-2-methoxypropionové, získá se analogicky příkladu 1 směs
-19CZ 286949 B6 očekávaných bází /3,0 g/, která se rozdělí analogicky příkladu 2 sloupcovou chromatografií na 450 g silikagelu. Získá se tak 0,9 g pomaleji se pohybující sloučeniny /Rf = 0,34/ a 1,3 g rychleji se pohybující sloučeniny. První se krystaluje analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid. Získá se přitom titulní sloučenina ve výtěžku 0,95 g /55,9 % teorie/ s teplotou tání 263 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 23 = -86,9° /c = CH3OH/.
4.1.25 Příklad 25 /+/-/lS,5R,2''R/-4'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
V příkladu 24 oddělená, rychleji se pohybující sloučenina /Rf = 0,43/ se analogicky příkladu 2 kiystaluje jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,23 /72,4% teorie/ s teplotou tání 258 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = +51,7° /c = 1, CH3OH/.
4.1.26 Příklad 26 /+/-/lS,5R,2S/-4'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází se ze 2,31 g /0,10 mol/ /±/-4'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu /viz příkladu 24/ a 1,60 g /0,013 mol/ chloridu kyseliny /S/-2-methoxypropionové. Získá se analogicky příkladu 1 směs očekávaných diastereomemích bází /3,1 g/, které se analogicky příkladu 2 sloupcovou chromatografií na silikagelu rozdělí. Získá se přitom 1,0 g pomaleji se pohybující sloučeniny /Rf = 0,34/ a 1,2 g rychleji se pohybující sloučeniny. První se analogicky příkladu 2 krystaluje ve formě hydrochloridu a poskytne titulní sloučeninu ve výtěžku 1,15 g /67,7 %/ s teplotu tání 260 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /α/β25 = -51,2° /c=l, CH3OH/.
4.1.27 Příklad 27 /-7-/lR,5S,2S/-4'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
V příkladu 26 oddělená, rychleji se pohybující substance /Rf = 0,43/ se krystaluje analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid a poskytne titulní sloučeninu ve výtěžku 0,95 g /55,9 % teorie/ s teplotu tání 261 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = +86,1°, /c= 1, CH3OH/.
4.1.28 Příkladu 28 /-/-/lR,5S,2R/-4'-Methoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-methansulfonát
Vychází se ze 2,45 g /0,010 mol/ /-/-2'-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu /DOS 20 27 077; CA I25482x /1971// a 1,35 g /0,011 mol/ chloridu kyseliny /R/-2-methoxypropionové. Získá se analogicky příkladu 1 stéricky jednotná titulní sloučenina ve formě volné báze /2,3 g/. Tato se rozpustí v 5 ml absolutního ethanolu. Získaný roztok se po okyselení kyselinou methansulfonovou smísí s diethyletherem až do zákalu. Zatímco krystaluje methansulfonát, přidává se za míchání ještě jednou stejné množství etheru. Potom se reakční směs ochladí na ledové lázni po 4 hodiny. Potom se odsaje, přidá se nejprve směs ethanol-ether 1:2, potom se
-20CZ 286949 B6 promyje etherem, po sušení nakonec při 80 °C se získá titulní sloučenina ve výtěžku 3,3 g /79,8% teorie/ s teplotou tání 165 až 166 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -92,4° /c=l,CH3OH/.
4.1.29 Příklad 29 /+/-/1S,5R,2S/—4'-Methoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanmethansulfonát
Vychází se z 2,45 g /0,010 mol/ /+/-2-methoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu /DOS 20 27 077; CA 74, 125482x /1971// a 1,35 g /0,011 mol/ chloridu kyseliny /S/-Smethoxypropionové. Získá se analogicky příkladu 28 titulní sloučenina ve výtěžku 3,1 g /75,0 % teorie/ s teplotou tání 165 až 167 °C /rozkl./ a specifické otáčivosti /a/D 25 = +92,3° /c=l, CHjOH/.
4.1.30 Příklad 30 /-/-/lR,5S,2R/-2-/2-Methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid a/ Výroba výchozí sloučeniny
Výroba zde a v dalších příkladech potřebného /±/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu není ještě známá ze stavu techniky. Může být vyroben například syntézou použitou pro známý 2'-hydroxyderivát /DOS 20 27 077; CA 74 /1971/ 125482x/, přičemž se místo p-methoxybenzyllithia použije benzyllithium. Požadovaná sloučenina krystaluje jako hydrobromid ze směsi isopropanolu-etheru s teplotou tání 259 °C /rozkl./.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
Vychází se ze 2,96 g /0,010 mol/ /+/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu a 1,35 g /0,011 mol/ chloridu kyseliny /R/-2-methoxy propionové. Analogicky příkladu 1 se získá směs požadovaných diastereomemích bází. Tylo se analogicky příkladu 2 rozdělí sloupcovou chromatografií na lOOnásobném množství silikagelu. Pomalejší substance /Rf = 0,63/ se-jak je tamtéž popsáno krystaluje jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,3 g /76,5 % teorie/ s teplotou tání 225 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -101,7° /c=l, CH3OH/.
4.1.31 Příklad 31 /+/-/lS,5R,2R/-2-/2-Methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-oxalát
V příkladu 30 oddělená, rychleji se pohybující substance /Rf = 0,67/ se rozpustí v 5 ml ethanolu. Roztok se po okyselení kyselinou šťavelovou smísí s diethyletherem do zákalu. Zatímco probíhá krystalizace, přidá se ještě jednou polovina původního množství etheru a ponechá se asi 12 hodin v chladničce. Po odsátí, promytí směsí ethanolether a sušení při 80 °C se získá titulní sloučenina ve výtěžku 1,1 g /60 % teorie/ s teplotou tání 135 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /aJo5 = +60,2% = 1, CH3OH/.
-21CZ 286949 B6
4.1.32 Příklad 32 /-/-/1 R,5S,2R/-2-/2-Methoxypropyl/-2', 5,9,9-tetramethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid a/ Výroba výchozí sloučeniny
V tomto a dalších příkladech potřebný /±/-2,5,9,9-tetramethyl-6,7.benzomorfan není dosud znám ze stavu techniky. Může však být vyroben například syntézou známou pro 2'-hydroxyanalog, ve které se místo p-methoxybenzyllithia použije p-methylbenzyllithium. Takto získaný meziprodukt se krystaluje ze směsi isopropanol-diethylether jako hydrobromid, který taje při 227 °C za rozkladu.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
Vychází se z 1,51 g /5 mmol/ /+/-2-5,9,9-tetramethyl-6,7-benzomorfanu a 0,68 g /5,5 mmol/ chloridu kyseliny /R/-2-methoxypropionové. Analogicky příkladu 1 se získá směs očekávaných diastereomemích bází, která - jak je tamtéž popsáno - krystaluje jako hydrochlorid a dělí se. Získá se tak titulní sloučenina ve výtěžku 0,7 g /po rekrystalizaci 0,4 g = 47,3 % teorie/ s teplotou tání 212 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 2’ = -110,0° /c=l, CH3OH/.
4.1.33 Příklad 33 /+/-lS,5S,2S/-2-/2-Methoxypropyl/-2'-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází se z 1,51 g /5 mmol/ /+/-2'-5,9,9-tetramethyl-6,7-benzomorfanu a 0,68 g /5,5 mmol/ chloridu kyseliny /S/-2-methoxypropionové. Získá se analogicky příklad 32 titulní sloučeniny ve výtěžku 0,4 g /47,3 % teorie/ s teplotou tání 212 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /o/d25 = +111,8% = 1,CH3OH/.
4.1.34 Příkladu 34 /-/-/lR,5S,2R//-2'-amino-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyI-6,7-benzomorfan-dihydrochlorid a/ Výroba výchozí sloučeniny
V tomto a v dalších příkladech potřebný /±/-2'-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan není dosud znám ze stavu techniky. Může se například vyrobit nitrací /±/-5,9,9-trimethyl6,7.benzomorfanu /příklad 30/ analogicky postupu, který popsal E.L.May a E.M.Fry /J.Org.Chem. 22 /1957/1366/. Výsledný meziprodukt se krystaluje jako hydrochlorid ze směsi ethanol-ether, který taje při 289 °C /rozkl./.
b/ Acylace
2,97 g /0,01 mol/ /+/-2-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu se acyluje za přítomnosti 3,04 g /0,03 mol/ triethylaminu analogicky příkladu 1 1,35 g /0,011 mol/ chloridu kyseliny /R/-2-methoxypropionové. Po zpracování se získá 3,5 g /téměř 100% teorie/ meziproduktu typu 3.
-22CZ 286949 B6 c/ Katalytická hydrogenace 2'-nitro a 2'-aminoskupiny
3,5 g meziproduktu ze stupně přípravy b/ se rozpustí v 70 ml methanolu a hydrogenuje za přítomnosti 0,4 g palladia na uhlí /obsah Pd: 5 %/ při 20 °C pod tlakem vodíku 0,5 MPa. Příjem vodíku se po 4 hodinách - po spotřebování vypočteného množství - zastaví. Po odfiltrování katalyzátoru se reakční směs odpaří, nakonec při 80 °C a za plného vakua vodní vývěvy. Zbytek 3,1 g /téměř 100 % teorie/.
d/ Redukce lithiumaluminiumhydridem
Výše získaný odparek /3,1 g/ se redukuje analogicky příkladu 1 1,3 g lithiumaluminiumhydridu /lithiumtetrahydroalanát/. Získaná směs obou očekávaných diastereomerů /2,7 g/ se rozdělí analogicky příkladu 2 sloupcovou chromatografíí na 500 g silikagelu. Pomaleji se pohybující substance /0,7 g, Rf = 0,65/ se analogicky příkladu 2 /ale se dvěma ekvivalenty kyseliny chlorovodíkové/ kry staluje jako dihydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,95 g /50,6% teorie/ a teplotou tání 260 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -93,4° /c=l, CH5OH/.
4.1.35 Příklad 35 /+/-/lS,5R,2R/-2'-Amino-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-dimethansulfonát
0,9 g v příkladu 34 oddělené, rychleji se pohybující substance /Rf = 0,70/ se analogicky příkladu 43 /avšak se 2 ekvivalenty methansulfonové kyseliny/ krystaluje ze směsi methanol-diethylether. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,48 g /19,4 % teorie/ s teplotou tání 189 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = +55,6° /c=l, CH3OH/.
4.1.36 Příklad 36 /+/-71S,5R,2S/-2'-Amino-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází se ze 2,97 g /0,01 mol/ /±/-2'-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu, 3,04 g /0,03 mol/ triethylaminu a 1,35 g /0,011 mol/ chloridu kyseliny /S/-2methoxypropionové, získá se 3,5 g /téměř 100% teorie/ požadovaného acylačního produktu, který - jak je tamtéž popsáno - se katalyticky hydrogenuje /vznikne 3,2 g hydrogenačního produktu/ a nakonec se redukuje lithiumaluminiumhydridem /lithiumtetrahydridoelanát/. Redukční produkt /2,8 g/, který je tvořen směsí očekávaných diastereomemích bází, se za zahřívání rozpustí v 10 ml isopropanolu. Po asi 12 hodinách krystalizace stáním v chladničce se vyloučí chromatografícky pomaleji se pohybující substance /Rf = 0,65/jako báze /0,75 g = 49,0 % teorie/ s teplotou tání 142 °C. Z této se analogicky příkladu 32 krystalují 0,3 g jako dihydrochlorid. Získá se titulní sloučenina /0,37 g/ s teplotou tání 265 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = +92,5° /c=l, CH3OH/.
4.1.37 Příklad 37 /-/-/lR,5S,2S/-2'-Amino-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-dihydrochlorid
-23CZ 286949 B6
Isopropanolové matečné louhy z příkladu 34 se odpaří a zbytek /2,0 g/ se chromatografuje na 300 g silikagelu analogicky příkladu 2. Vedle 0,3 g další pomaleji se pohybující substance /Rf = 0,65, příklad 34/ se získá rychleji se pohybující substance /1,2 g, Rf = 0,70/ -diastereomeru, která se krystaluje analogicky příkladu 32 jako dihydrochlorid. Získá se přitom titulní sloučenina ve výtěžku 1,48 g /78,8 % teorie/ s teplotou tání 259 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -68,4° /c=l, CHjOH/.
4.1.38 Příklad 38 /±/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxyisobutyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid
Vychází se z 1,16 g /0,005 mol/ /±/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu a 0,75 g /0,055 mol/ chloridu kyseliny 2-methoxysomáselné, získá se analogicky příkladu 1 nejprve bazická forma titulní sloučeniny /1,1 g/. Tato se rozpustí v 5 ml methanolu a roztok se po okyselení pomocí HBr /62%/ smísí s diethyletherem do zákalu. Stáním v chladničce po asi 12 hodin krystaluje titulní sloučenina, tato se odsaje, promyje směsí ethanol-ether a suší při 80 °C. Výtěžek 1,1 g /55,2% teorie/, teplota tání 232 °C /rozkl./. Vzorek rekrystalovaný ze směsi methanol-ether taje při 240 °C /rozkl./
4.1.39 Příklad 39 /-/-/lR,5S,2R/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxybutyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid a/ Výroba výchozí sloučeniny
V tomto a v dalších příkladech nutný chlorid kyseliny /R/-2-methoxymáselné se může vyrobit např. ze známé kyseliny /R/-2-methoxymáselné /N.K.Kochetkov, A.M.Likhosherstov a V.N.Kulakov, Tetrahedron 25 /1969/ 2313/ a thionylchloridu při teplotě místnosti. Chlorid kyseliny, který zbude po odstranění přebytku thionylchloridu se použije bez čištění v dalším reakčním stupni.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
Vychází se ze 3,47 g /0,015 mol/ /±/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu a 2,46 g /0,018 mol/ chloridu kyseliny /R/-2-methoxymáseIné a získá se analogicky příklad 1 titulní sloučenina ve výtěžku 1,8 g /67,8% teorie/ s teplotou tání 246 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -118,4° /c=l, CHjOH/.
4.1.40 Příklad 40 /+/-/lS,5R,2''R/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxybuty 1/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Matečný louh z příkladu 39 se odpaří. Zbytek se analogicky příkladu 2 získá titulní sloučenina ve výtěžku 1,3 g /48,9% teorie/ s teplotou tání 228 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /ct/D 25= +79,9°/c=l, CHjOH/.
-24CZ 286949 B6
4.1.41 Příklad 41 /-/-/1 R,5S,2S/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxybuty 1/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid a/ Výroba titulní sloučeniny
V tomto příkladu a v dalších příkladech potřebný chlorid kyseliny /S/-2-methoxymáselné se může vyrobit např. ze známé kyseliny /S/-2-methoxymáselné /Tetrahedron 25 /1969/ 2322/ analogicky příkladu 39.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
Vychází se ze 3,47 g /0,015 mol /±/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu a 2,46 g /0,018 mol/ chloridu kyseliny /S/-2-methoxymáselné, získá se analogicky příkladu 1 titulní sloučenina ve výtěžku 1,6 g /60,3 g teorie/ s teplotou tání 246 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = +119,2° /c=l, CH3OH/.
4.1.42 Příklad 42 /+/-/lS,5R,2S/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxybutyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Matečný louh z příkladu 41 se odpaří. Ze zbytku se získá analogicky příkladu 2 titulní sloučenina ve výtěžku 0,6 g /22,6 % teorie/ s teplotou tání 228 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/o25 = -71,7°/c=l, CH3OH/.
4.1.43 Příklad 43 /-/-/] R,5S,2''R/-2-/2-Benzyloxypropyl/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid a/ Výroba výchozí sloučeniny
V tomto a v dalších příkladech používaný chlorid kyseliny /R/-2-benzyloxypropionové se může vyrobit například následujícím způsobem:
Obchodně dostupný isobutylester kyseliny /R/-/+/mléčné se za přítomnosti oxidu stříbrného Obenzyluje benzylbromidem. Následující zmýdelnění hydroxidem sodným poskytne kyselinu /R/2-benzyloxypropionovou s hodnotou specifické otáčivostí IoJ-d5 = +79,5° /c=l, CH3OH/. Analogicky příkladu 39 se získá odpovídající chlorid kyseliny.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
Vychází se ze 3,47 g /0,015 mol/ /]/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu a 3.3 g /0,0165 mol/ chloridu kyseliny /R/-2-benzyloxypropionové, získá se analogicky příkladu 1 směs očekávaných diastereomerů, které se jak je tamtéž popsáno - rozdělí krystalizací odpovídajících hydrochloridů. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 2,39 g /76,6 % teorie/ s teplotou tání 250 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -119,3° /c=l, CH3OH/.
-25CZ 286949 B6
4.1.44 Příklad 44 /+/-/1 S,5R,2S/-2-/2-Benzyloxypropyl/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid a/ Výroba výchozí sloučeniny
V tomto a v dalších příkladech používaných chlorid kyseliny /S/-2-benzyloxypropionové se může např. vyrobit analogicky příkladu 43 z kyseliny /S/-2-benzyloxypropionové /specifická otáčivost: /a/D 25 = -78,5° /c=l, CH3OH//.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
Vychází se ze 3,47 g /0,015 mol/ /±/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu a 3,3 g /0,0156 mol/ chloridu kyseliny /S/-2-benzyloxypropionové se získá analogicky příkladu 43 titulní sloučenina ve výtěžku 2,56 g /82,1 % teorie/ s teplotou tání 250 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí IoIo3 = +119,5° /c=l, CH3OH/.
4.1.45 Příklad 45 /-/-/lR,5S,2R/-2'-Hydroxy-2-/2-methylthiopropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid a/ Výroba výchozí sloučeniny
V tomto a v dalších příkladech potřebný chlorid kyseliny /R/-2-methylthiopropionové se může analogicky příkladu 39 vyrobit ze známé kyseliny /R/-2-methylthiopropionové /L.N.Owen a M.B.Rahman, J.Chem.Soc. /c/ 1971, 2432/.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
1,62 g /0,007 mol/ /±/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu se nechá reagovat analogicky příkladu 1 s 1,07 g /7,7 mmol/ chloridu kyseliny /R/-2-methylthiopropionové. Po redukci vzniklého reakčního produktu lithiumaluminiumhydridem /LÍAIH4/ se získá směs očekávaných diastereomerů, které se rozdělí krystalizací svých nitrátů. Substance, která vykrystaluje z ethanolu po okyselení 65% kyselinou dusičnou a smísení s diethyletherem až do dosažení zákalu, se po asi 12hodinovém stání v chladničce odsaje, promyje se směsí ethanolether a pak etherem a suší se při 80 °C. Nitrát /0,67 g/ se překrystaluje z vroucího ethanolu /0,52 g/ převede se na volnou bázi a nakonec se analogicky příkladu 2 krystaluje jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina na výtěžku 0,43 g /34,4 % teorie/ s teplotou tání 265 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -136,1 % = 0,05, CH3OH/.
4.1.46 Příklad 46 /+/-/lS,5R,2R/-2'-Hydroxy-2-/2-methylthiopropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
Matečné louhy z příkladu 45 po první krystalizaci nitrátu se odpaří a nitrátový zbytek se převede na volnou bázi. Tato /1 g/ se analogicky příkladu 53 filtruje přes 20 g oxidu hlinitého a pak se krystaluje jako hydrochlorid /ethanol-ether/. Tento /0,29 g/ se překrystaluje ze směsi 2 ml
-26CZ 286949 B6 methanolu a diethyietheru. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,21 g /16,8% teorie/ s teplotou tání 238 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25= +73,0° /c= 0,5, CH3OH/.
4.1.47 Příklad 47 /—/—/IR, 5S,2S/-2'-Hydroxy-2-/2-methylthiopropy 1-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid a/ Výroba výchozí sloučeniny
V tomto a dalších příkladech potřebný chlorid kyseliny /S/-2-methylthiopropionové se může vyrobit například ze známé kyseliny /S/-2-methylthiopropionové /J.Chem.Soc. 1971, 2437/ analogicky příkladu 39.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
Vychází se z 1,62 g /0,007 mol/ /+/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu, analogicky se podle příkladu 45 získá titulní sloučenina ve výtěžku 0,42 g /33,6 % teorie/ s teplotou tání 265 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /«/D 25 = +135,1° /c=0,5, CH3OH/.
4.1.48 Příklad 48 /-/-/lR,5S,2S/-2'-Hydroxy-2-/2-methylthiopropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází se z nitrátových matečných louhů z příkladu 47 a analogicky příkladu 46 se získá titulní sloučenina ve výtěžku 0,34 g /27,2% teorie/ s teplotou tání 238 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -73,9° /c=0,5, CH3OH/.
4.1.49 Příklad 49 /+/-/lS,5R,2S/-2-/2-Allyloxypropyl/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid a/ Výroba výchozí sloučeniny
Použitý chlorid kyseliny /S/-/-/-2-allyloxypropionové se může připravit např. následujícím způsobem: obchodně dostupný ethylester kyseliny /S/-/-/-mléčné se za přítomnosti oxidu stříbrného O-allyluje allylbromidem. Následující zmýdelnění hydroxidem sodným poskytne kyselinu /S/-2-allyloxy-propionovou s teplotou varu 110 až 112 °C při tlaku 0,0015 MPa a specifické otáčivostí /a/D 25 = 78,4° /c=l CH3OH/. Analogicky příkladu 39 se zní získá odpovídající chlorid kyseliny.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
Vychází se ze 3,47 g /0,015 mol/ /+/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu a 3,3 g /0,0165 mol/ chloridu kyseliny /S/-2-allyloxypropionové a analogicky příkladu 1 se získá směs obou očekávaných diastereomerů, které - jak je tamtéž popsáno - se rozdělí krystalizací odpovídajících hydrochloridů. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,4 g /51 % teorie/ s teplotou tání 245 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 - +120° /c=l, CH3OH.
-27CZ 286949 B6
4.1.50 Příklad 50 /-/-/1 S,5R,2S/-2-/2-Allyloxypropyl/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Matečné louhy z příkladu 49 se odpaří. Ze zbytku se analogicky příkladu 2 získá titulní sloučenina ve výtěžku 0,62 g /22,6 % teorie/ s teplotou tání 213 °C a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -38,6°/c=1,CH3OH/.
4.1.51 Příklad 51 /-/-/1R, 5S .2 R/-2'-Hydroxy-2-/2-fenoxypropyl/-5,9,9-trimethy 1-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
2,31 g /0,010 mol/ /±/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu a 2,03 g /0,011 mol/chloridu kyseliny /R/-2-fenoxypropionové /vyrobena analogicky příkladu 39 z odpovídající kyseliny /CA 72, 12917d/ se nechá reagovat analogicky příkladu 1. Získá se směs obou očekávaných diastereomerů, které se - jak je tamtéž popsáno - rozdělí krystalizací odpovídajících hydrochloridu. Tímto způsobem se získá titulní sloučenina ve výtěžku 1,6 g /79,6% teorie/ s teplotou tání 279 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/p25 = -142,9° /c=l, CHjOH/.
4.1.52 Příklad 52 /+/-/lS,5R,2S/-2'-Hydroxy-2-/2-fenoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Postupuje se analogicky příkladu 51 s chloridem kyseliny /S/-2-fenoxypropionové, získá se tak titulní sloučenina ve výtěžku 1,6 g se specifickou otáčivostí /a/p2s - +143,3° /c = CH3OH/.
4.1.53 Příklad 53 /-/-/lR,5S,2R/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-2-tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid a/ Výchozí sloučenina
V tomto a v dalších příkladech potřebných /±/-3-hydroxy-5,9,9,2-tetramethyl-6,7-benzomorfan není ještě ze stavu techniky znám. Může se vyrobit například způsobem známým pro 2'hydroxyderivát /DOS 20 27 077; CA 74 /1971P, 125482x/, ve kterém se místo pmethoxybenzyllithia použije 3-methoxy-4-methylbenzyllithium. Při uzavření kruhu na benzomorfanový systém se získá převážně 3'-hydroxy-5,9,9,2'-tetramethyI-6,7-benzomorfan, kteiý se přečistí rychlou sloupcovou chromatografii /srov. př. 16/.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
Vychází se ze 2,44 g /0,010 mol/ /+/-3'-hydroxy-5,9,9,2'-tetramethyl-6,7-benzomorfanu a 1,6 g chloridu kyseliny /R/-2-methoxypropionové /0,013 mol/ získá se analogicky příkladu 1 směs očekávaných diastereomemích bází, které se oddělí sloupcovou chromatografii na lOOnásobném množství silikagelu analogicky příkladu 2. Pomaleji se pohybující substance /Rf = 0,25/ se
-28CZ 286949 B6 krystaluje jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,06 g /59,9 %/ s teplotou tání 181 až 182 °C a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -89,5° /c= 1, CH3OH/.
4.1.54 Příklad 54 /+/-/lS,5R,2R/-3'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,2'-tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
V příkladu 53 oddělená, rychleji se pohybující substance /Rf = 0,34/ se vyloučí analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,24 g /70,1 %/jako amorfní prášek se specifickou otáčivostí /a/D 25 = +55,9° /c=l, CH3OH/.
4.1.55 Příklad 55 /+/-71S,5R,2S/-3'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,2'-tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
Vychází se ze 2,44 g /0,010 mol/ /±/-3'-hydroxy-5,9,9,2'-tetramethyl-6,7-benzomorfanu /viz příklad 53/ a 1,6 g /0,013 mol/ chloridu kyseliny /S/-2-methoxypropionové. Analogicky příkladu 1 se získá směs očekávaných diastereomemích bází, které se rozdělí sloupcovou chromatografií na lOOnásobném množství silikagelu. Pomaleji se pohybující substance /Rf = 0,25/ se kiystaluje jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,48 g /83,6 %/ s teplotou tání 186 až 188 °C a specifickou otáčivostí /a/D 25 = +88,2° /c=l, CH3OH/.
4.1.56 Příklad 56 /-/-/lR,5S,2S/-3'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,2'-tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
V příkladu 55 oddělená, pomaleji se pohybující substance /Rf = 0,34/ se vyloučí analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,40 g /79,1 %/jako amorfní prášek se specifickou otáčivostí lálo5 = -56,8° /c=l, CH3OH/.
4.1.57 Příklad 57 /-/-/lR,5S,2R/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,3'-tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid a/ Výchozí sloučenina
V tomto a v dalších příkladech potřebný /±/-2'-hydroxy-5,9,9,3'-tetramethyl-6,7-benzomorfan není ještě znám ze stavu techniky. Může se vyrobit například postupem známým pro 2'hydroxyderivát /DOS 20 27 077; CA 74 /1971/, 125482x7, ve kterém se místo p-methoxybenzyllithia použije 4-methoxy-3-benzyllithium. Při uzavření kruhu na benzomorfanový systém se převážně získá 2'-hydroxy-5,9,9,3'-tetramethyl-6,7-benzomorfan, který se přečistí rychlou chromatografií na sloupci /srov. př. 16/.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
-29CZ 286949 B6
Vychází se ze 2,44 g /0,010 mol/ /+/-2'-hydroxy-5,9,9,3 '-tetramethy 1-6,7-benzomorfanu a 1,6 g /0,013 mol/ chloridu kyseliny /R/-2-methoxypropionové, analogicky příkladu 1 se získá směs očekávaných diastereomemích bází, které se rozdělí sloupcovou chromatografií na lOOnásobném množství silikagelu podle příkladu 2. Pomaleji se pohybující substance /Rf = 0,26/ se krystaluje jako methansulfonát. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,64 g /79,3 %/ s teplotu tání 266 až 268 °C a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -95,4° /c=l, CH3OH/.
4.1.58 Příklad 58 /+/-/lS,5R,2R/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,3'-tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
V přikladu 57 oddělená, rychleji se pohybující substance /Rf = 0,29/ se analogicky příkladu 2 vyloučí jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,60 g /90,4 %/ jako amorfní prášek se specifickou otáčivostí /a/D 25 = +73,4° /c=l, CH3OH/.
4.1.59 Příklad 59 /+/-/lS,5R,2''S/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,3'-tetramethyl-6,7-benzomorfanmethansulfonát
Vychází se ze 2,44 g /0,010 mol/ /±/-2'-hydroxy-5,9,9,3'-tetramethy 1-6,7-benzomorfanu /viz příkladu 57/ a 1,6 g /0,013 mol/ chloridu kyseliny /S/-2-methoxypropionové a získá se analogicky příkladu 1 směs očekávaných diastereomemích bází, které se rozdělí sloupcovou chromatografií na lOOnásobném množství silikagelu analogicky příkladu 2. Pomaleji se pohybující substance /Rf = 0,26/ se krystaluje jako methansulfonát. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,56 g /88,1 % s teplotou tání 265 až 267 °C a specifickou otáčivostí /a/o25 = +96,9° /c=l, CH3OH/.
4.1.60 Příklad 60 /-/-/lR,5S,2S/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,3'-tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
V příkladu 59 oddělená, rychleji se pohybující substance /Rf = 0,29/ se vyloučí analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,36 g /76,8 %/ jako amorfní prášek se specifickou otáčivostí -74,91 /c=l, CH3OH/.
4.1.61 Příklad 61 /-/-/lR,5S,2R/-2',3'-Dihydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid a/ Výchozí sloučenina
V tomto a v dalších příkladech potřebný /±/-2',3'-dihydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan není ještě znám ze stavu techniky. Může se například připravit způsobem známým pro 2'hydroxyderivát /DOS 20 27 077; CA 74 /1971/ 125482x/, ve kterém se místo pmethoxybenzyllithia použije 3,4-dimethoxybenzyllithium. Při uzavření kruhu na
-30CZ 286949 B6 benzomorfanový systém se převážně získá 2',3'-dihydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan, který se přečistí rychlou sloupcovou chromatografií /srov. př. 16/.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
Vychází se z 8,51 g /0,03 mol/ /±/-2',3'-dihydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochloridu a 4,1 g /0,033 mol/ chloridu kyseliny /R/-2-methoxypropionové. Získá se analogicky příkladu 1 směs očekávaných diastereomemích bází, které se rozdělí rychlou sloupcovou chromatografií na lOOnásobném množství silikagelu analogicky příkladu 2. Pomaleji se pohybující substance /Rf = 0,21/ se krystaluje jako hydrochlorid.
Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 2,54 g /47,6 %/ s teplotou tání 167 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -98,6° /c=0,5, CH3OH/.
4.1.62 Příklad 62 /+/-/lS,5R,2R/-2',3'-Dihydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
V příkladu 61 oddělená, rychleji se pohybující substance /Rf = 0,29/ se analogicky příkladu 2 vyloučí jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 2,28 g /42,7 %/ s teplotou tání 251 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = +64,3° /c = 0,5, CH3OH/.
4.2. Sloučeniny /1/ podle způsobu 3.2
4.2.1 Příklad 63 /±/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxyethyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid
0,6 g /0,003 mol/ /±/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu, 0,72 g /0,0075 mol/ 2methoxyethylchloridu, 0,11 g /0,0075 mol/ jodidu sodného a 0,95 g /0,0113 mol/ hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml absolutního dimethylformamidu se míchá 23 hodin při 95 °C. Potom se reakční směs odpaří na rotační odparce, nakonec při 95 °C a plném vakuu vodní vývěvy. Zbytek se vytřepe s 25 ml vody a 25 ml dichlormethanu. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší síranem sodným a po odfiltrování sušidla se - jak je výše popsáno - odpaří ve vakuu. Odparek tvořený volnou bází titulní sloučeniny se krystaluje analogicky příkladu 38 jako hydrobromid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,48 g /43,5 % teorie/ s teplotou tání 247 °C /rozkl./.
4.2.2 Příklad 64 /-/-/1R, 5 S,2 R/-2'-hydroxy-2-/2-methoxy propy 1/-5,9,9-tri methyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid a/ Výroba alkylačního činidla
Redukcí ze stavu techniky známé kyseliny /+/-/R/-2-methoxypropionové lithiumaluminiumhydridem /L1AIH4/ se získá /-/-/R/-2-methoxypropanol s teplotou varu 70 °C při tlaku 0,0076 MPa a specifickou otáčivostí = -15,8° /c=100/. Analogicky se získá ze známé
-31CZ 286949 B6 kyseliny /-/-/S/-2-methoxypropionové odpovídající /+/-/S/-2-methoxypropanol s teplotou varu 70 °C za tlaku 0,0076 MPa a specifickou otáčivostí /a/D 25 = +16,5° /c= 100/.
Reakcí /-/-/R/-2-methoxypropanolu s chloridem kyseliny p-toluensulfonové v pyridinu analogicky metodě R.S.Tipsona /J.Org. Chem. 9 /1944/ 235// se získá /+/R/-2-methoxypropylp-toluensulfonát ve formě žlutavého oleje se specifickou otáčivostí /a/D 25 = +3,71° /c=100/ a analogickým způsobem z/+/-/S/-2-methoxypropanolu odpovídající /-/-/S/-2-methoxypropylp-toluensulfonát se specifickou otáčivostí /α/β25 = -3,7° /c=100/.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
1,16 g /5 mmol/ /+/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu /příklad 1/ se zahřívá s 1,83 g /7,5 mmol/ /R/-2-methoxypropyl-p-toluensulfonátu, 1,26 g /0,015 mol/ hydrogenuhličitanu sodného a 1,12 g /7,5 mmol/ jodidu sodného ve směsi z 15 ml absolutního dimethylformamidu a 25 ml absolutního tetrahydrofuranu 60 hodin za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Nakonec se zpracuje analogicky příkladu 63. Získá se směs obou očekávaných diastereomemích bází /2 g/, které mohou být vyrobeny podle příkladu 1 také jiným způsobem. Rozdělí se krystalizací hydrochloridů popsaným způsobem a získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,55 g /64,7 % teorie/ s teplotou tání 264 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 - 118,2° /c=l, CH3OH/. Z matečných louhů se může analogicky příkladu 2 získat /+/-/1 S,5R,2R/-diastereomer.
4.2.3 Příklad 65 /-/-/lR,5S,2R/-2-/2-Methoxypropyl/-2'-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
2,97 g /0,010 mol/ /+/-2'-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 34/ se analogicky příkladu 54 nechá reagovat se 2,68 g /0,011 mol/ /R/-2-methoxypropyl-ptoluensulfonátu. 1,65 g /0,011 mol/ jodidu sodného a 2,1 g /0,025 mol/ hydrogenuhličitanu sodného.
Jako reakční produkt se izoluje - jak je tamtéž popsáno - nejprve směs obou očekávaných diastereomemích bází /3,2 g/. Pro oddělení vedlejších produktů se tato rozpustí v 64 ml dichlormethanu a roztok se přefiltruje přes sloupec 64 g oxidu hlinitého /aktivita III - neutrální podle Brockmanna/. Po eluci dalšími 128 ml dichlormethanu se spojený eluát odpaří na rotační odparce - nakonec při 80 °C a plném vakuu vodní vývěvy. Zbytek /2,4 g/ se rozpustí v 10 ml methanolu a roztok se po okyselení 2,5N ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou smísí s diethyletherem do počátku zákalu. Krystaluje titulní sloučenina, která se po 3 dnech stání při teplotě místnosti odsaje, promyje se směsí ethanol-ether /1:1, potom etherem a suší se při 80 °C. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,84 g /45,5 % teorie/ s teplotou tání 226 °C /rozkl./, specifickou otáčivostí /a/D 25 = -120° /c=l, CH OH/. Z matečných louhů je možno, je-li to žádoucí, získat stereoizomemí /+/-/lS,5R,2R/-sloučeninu.
4.2.4 Příklad 66 /+/-/lS,5R,2S/-2-/2-Methoxypropyl/-2'-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází se ze 2,97 g /0,010 mol /±/-2'-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu a 2,68 g /0,011 mol/ /S/-2-methoxy-p-toluensulfonátu, analogicky příkladu 65 se získá titulní
-32CZ 286949 B6 sloučenina ve výtěžku 0,96 g /52,0 % teorie/ s teplotou tání 226 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí IoJq5 = +121° /c=CH3OH/. Z matečných louhů se může získat analogicky příkladu 2 stereoizomemí /-/-/1 R,5 S,2S/-forma.
4.2.5 Příklad 67 /-/-/lR,5S,2R/-2-/2-Methoxypropyl/-3'-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan a/ Výroba výchozí sloučeniny
V tomto a v dalších příkladech potřebný /±/-3'-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan vzniká vedle /±/-2-nitroizomerů při nitraci 5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu /příklad 34/ v poměru asi 1:3. Získá se z matečných louhů, 2'-nitro-izomerů, krystalujících jako hydrochlorid, přes nejdříve připravenou bází. Krystaluje sjako oxalát /teplota tání 158 °C, /rozkl./ z desetinásobného množství methanolu. Oxalát se převede zpět na bázi /nekrystaluje, která se použije pro dále popsanou reakci. Vzorek báze, krystalizovaný jako methansulfonát, taje při 242 °C /rozkl./.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
5,2 g /0,02 mol/ /±/-3'-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu se nechá reagovat analogicky příkladu 65 s 5,36 g /0,022 mol/ /R/-2-methoxypropyl-p-toluensufonátu. Jako reakční produkt se získá směs obou očekávaných stereoizomemích bází /8 g/, které - jak je popsáno v příkladu 65 - se přečistí filtrací přes oxid hlinitý /4,7 g přečištěné směsi bází/. V chromatogramu na tenké vrstvě /Kieselgel 60, toluen-ethylester kys. octové 85:15, 3 krát vyvíjen/ vykazují diastereoizomery Rf hodnotu 0,81 a 0,85. Dělení 1 g směsi diastereomerů na 300 g silikagelu sloupcovou chromatografií se eluuje titulní sloučenina /100 mg/ s hodnotou Rf 0,81 jako nahnědlý velmi vazký olej, který nekrystaluje.
4.2.6 Příklad 68 /+/-/1S,5 R,2 R/-2-/2-Methoxypropy 1/-3 -nitro-5,9,9-trimethy 1-6,7-benzomorfan
Při sloupcové chromatografií popsané v příkladu 67 směsí diastereomerů také izoluje mimo /-//lR,5S,2R/-formy /Rf = 0,81/ také 100 mg /+/-/lS,5R,SS/-formy /Rf=0,85/ jako nahnědlého velmi viskózního oleje, který nekrystaluje.
4.2.7 Příklad 69 /-/-/lR,5S,2”R/-2'-Chlor-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid a/ Výroba výchozí sloučeniny
V tomto a v dalších příkladech potřebný /+/-2'-chlor-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan se může např. vyrobit z 2'-nitro analogonu /příklad 34/, kde se poslední hydrogenuje na 2'aminosloučeninu /dihydrochlorid: teplota tání 283 °C, /rozkl.// a tato se převede Sandmeyerovou reakcí na požadovanou 2'-chlorsloučeninu /hydrobromid: teplota tání >310 °C, /rozkl./.
-33CZ 286949 B6 b/ Převede na titulní sloučeninu
3.3 g /0,010 mol/ /±/-2'-chlor-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrobromidu a 2,68 g /0,011 mol/ /R/-2-methoxypropyI-p-toluensulfonátu se nechají analogicky příkladu 65 reagovat na směs obou požadovaných diastereomemích bází a - jak je tamtéž popsáno - přečistí se filtrací přes oxid hlinitý. Přečištěná směs diastereomerů se analogicky příkladu 1 rozdělí krystalizací hydrochloridů. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,27 g /15,1% teorie/ s teplotou tání 287 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -102,6° /c=l, CH3OH/.
4.2.8 Příklad 70 /+/-/lS,5R,2R/-2'-ChIor-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Matečné louhy z příkladu 69 se odpaří a zbytek se rozpustí v právě nutném množství vroucího methanolu. Po přídavku diethyletheru právě do začínajícího zákalu a krystalizací se získá titulní sloučenina, která se odsaje po asi 12hodinovém stání při teplotě místnosti, promyje se směsí ethanokether 1:1, potom etherem a suší se při 80 °C. Výtěžek 0,56 g /31,3 % teorie/, teplota tání 20 289 °C, specifická otáčivost /cc/d25 = +67,9°.
4.2.9. Příklad 71 /+/-/1 S,5R,2S/-2'-Chlor-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází se ze 3,3 g /0,010 mol/ /±/-2'-chlor-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu a 2,68 g /0,011 mol/ /S/-2-methoxypropyl-p-toluensulfonátu a získá se analogicky příkladu 69 titulní 30 sloučenina ve výtěžku 0,41 g /2,9% teorie/ s teplotou tání 288 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = +101,7° /c=l, CHjOH/.
4.2.10 Příklad 72 /-/-/lR,5S,2S/-2'-Chlor-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Z matečných louhů z příkladu 61 se získá analogicky příkladu 70 titulní sloučenina ve výtěžku 40 0,75 g /41,9% teorie/ s teplotou tání 288 °C a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -68,6° /c=l,
CHjOH/.
4.3 Sloučeniny /1/ podle způsobu 3.3
4.3.1 Příklad 73 /-/-/lR,5S,2R/-2'-Methoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-methan50 sulfonát
0,68 g /2 mmol/ /-/-/lR,5S,2S/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid /příklad 4/ se smísí ve 20 ml absolutního dimethylformamidu za míchání a
-34CZ 286949 B6 chlazení ledem s 0,13 g 77% suspenze hydrídu sodného v parafinu /4,2 mmol/. Po 30 minutách míchání se během 5 minut přikape 0,31 g /2,2 mmol/ methyljodidu, rozpuštěného v 5 ml dimethylformamidu. Poté se dále míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří na rotační odparce, nakonec při teplotě místnosti a potom se odpaří na rotační odparce, nakonec při 95 °C a plném vakuu vodní vývěvy. Zbytek se třepe se 25 ml dichlormethanu a 25 ml vody. Oddělené vodné fáze se ještě jednou extrahují 15 ml dichlormethanu. Po promytí 15 ml vody se spojené extrakty odpaří a zbytek se krystaluje analogicky příkladu 28 jako methansulfonát. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,38 g /46,0%/ s teplotou tání 150 až 152 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -68,7° /c=l, CH3OH/.
4.3.2 Příklad 74 /+/-/lS,5R,2R/-2'-Methoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-methansulfonát
Vychází se z 0,68 g /2 mmol/ /+/-/lS,5R,2R/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příkladu 2/, získá se analogicky příkladu 73 titulní sloučenina ve výtěžku 0,38 g /46,0% teorie/ s teploto tání 150-152 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /o/D 25 = +67,2° /c=l, CH3OH/.
4.3.3 Příklad 75 /-/-/lR,5R,2R/-2'-Ethoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-methansulfonát
Vychází se z 0,34 g /1 mmol/ /-/-/lR,5S,2R/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 1/ a 0,17 g /0,0011 mol/ ethyljodidu se získá analogicky příkladu 63 titulní sloučenina ve výtěžku 0,30 g /70,2 % teorie/ s teplotou tání 146 až 148 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /α/β25 = -93,4° /c=l, CH3OH/.
4.3.4 Příklad 76 /-/-/lR,5R,2R/-2'-Acetoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-methansulfonát
0,68 g /2 mmol/ /-/-/lR,5S,2''R/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfan-hydrochloridu /příklad 1/ se rozpustí v 15 ml absolutního dichlormethanu. Po přídavku 0,51 g /5 mmol/ triethylaminu se roztok smísí při teplotě místnosti za míchání během asi 10 minut s 0,10' g /2,4 mmol/ acetylchloridu, rozpuštěného v 5 ml dichlormethanu. Potom se míchá při teplotě místnosti ještě 2 hodiny. Potom se třikrát promyje vždy 10 ml ledové vody, suší se síranem sodným a po odfiltrování sušidla /rotační odparka, nakonec při teplotě 80 °C a plném vakuu vodní vývěvy/ se odpaří. Zbytek, který je tvořen volnou bází titulní sloučeniny /0,6 g, 1,74 mmol/ se rozpustí ve 3 ml ethanolu a okyselí přídavkem methansulfonové kyseliny /0,16 g /1,74 mmol/ ve 3 ml ethanolu/ na pH 4. Po přídavku diethyletheru až do zákalu, krystaluje titulní sloučenina, která se stání asi 12 hodin v chladničce - se odsaje, promyje směsí ethanol-ether 1:2 a suší se při 80 °C. Výtěžek 0,7 g /79,3 % teorie/, teplota tání 183 až 184 °C /rozkl./, /α/β25 = -83,9° /c=l, CH3OH/.
-35CZ 286949 B6
4.3.5 Příklad 77 /+/-/1 S,5R, 2S/-2'-Acetoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-methansulfonát
Vychází se z 0,68 g /0,002 mol/ /+/-/lS,5R,2S/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 3/ a analogicky příkladu 76 se získá titulní sloučenina ve výtěžku 0,6 g /68,0 % teorie/ s teplotou tání 183 až 184 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí IoJq5 = +82,8° /c=l, CH3OH/.
4.3.6 Příklad 78 /-/-/lR,5S,2''S/-2'-Acetoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-methansulfonát
Vychází se z 0,68 g /0,002 mol/ /-/-/lR,5S,2S/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příkladu 4/ a získá se analogicky příkladu 76 titulní sloučenina ve výtěžku 0,58 g /65,7% teorie/ s teplotou tání 183 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -57,1° /c=l, CH3OH/.
4.3.7 Příklad 79 /+/-/lS,5R,2R/-2'-Acetoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-methansulfonát
Vychází se z 0,68 g /23 mmol/ /+/-/lS,5R,2R/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příkladu 2/, získá se analogicky příkladu 76 titulní sloučenina ve výtěžku 0,67 g /75,9% teorie/ s teplotou tání 183°C a specifickou otáčivostí /a/D 25= +58,2° /c=l, CH3OH/.
4.3.8 Příklad 80 /-/-/lR,5S,2R/-2-/2-MethoxypropyI/-2'-propionoxy-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanmethansulfonát
Vychází se z 0,34 g /1 mmol/ /-/-/lR,5S,2”R/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 1/ a 0,15 g /1,1 mmol/ anhydridu kyseliny propionové, získá se analogicky příkladu 76 titulní sloučenina ve výtěžku 0,21 g /46,1 % teorie/ s teplotou tání 145 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25- -78,3° /c=l, CH3OH/.
4.3.9 Příklad 81 /-/-/lR,5S,2R/-2-/2-Methoxypropyl-/5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid a/ /-/-/lR,5S,2''R/-2-/2-Methoxypropyl/-2'-/l-fenyl-5-tetrazolyloxy/-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfan-hydrochlorid
1,36 g /4 mmol/ /-/-/lR,5S,2R/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 1/ se zahřívá s 0,79 g /4,4 mmol/ 5-chlor-l-fenyItetrazolu a
-36CZ 286949 B6
1,36 g /0,01 mol/ suchého, jemně práškovaného uhličitanu draselného v 78 ml absolutního acetonu 6 dní za míchání na teplotu zpětného toku. Potom se roztok odpaří a zbytek se smísí s 50 ml vody. Dvakrát se extrahuje 25 ml dichlormethanu a promyjí se spojené extrakty 15 ml vody. Po sušení síranem sodným a odfiltrování sušidla se reakční směs odpaří v rotační odparce, nakonec při 80 °C při plném vakuu vodní vývěvy. Zbytek se rozpustí v 5 ml ethanolu a po okyselení ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou se smísí s diethyletherem do zákalu. Krystaluje meziprodukt, který po stání po dobu asi 12 h v chladničce - se odsaje, potom se se promyje směsí ethanol-ether /1:1/, potom etherem a suší se při 80 °C. Výtěžek 1,67 g /86,3 % teorie/, teplota tání 241 °C /rozkl./.
b/ Hydrogenace meziproduktu na titulní sloučeninu
Meziprodukt /1,67 g 3,5 mmol/ se hydrogenuje za přítomnosti 0,7 g 10% palladia na uhlí v 70 ml ledové kyseliny octové při tlaku vodíku 0,5 MPa a při teplotě okolí do ukončení reakce /6-10 hodin/. Potom se odsaje katalyzátor, filtrát se odpaří a zbytek - po smísení s 50 ml vody a přebytkem amoniaku - se extrahuje dichlormethanem /2 krát 25 ml/. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší síranem sodným a po odfiltrování sušidla se odpaří, nakonec při 80 °C a plném vakuu vodní vývěvy. Zbytek se krystaluje analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina v celkovém výtěžku 0,5 g /38,5% teorie/ s teplotou tání 225 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25= -101,5° /c=l, CH3OH/.
4.3.10 Příklad 82 /+/-/lS,5R,2S/-2-/2-Methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází se z 1,36 g /0,004 mol/ /+/-/lS,5R,2S/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 3/, získá se analogicky příkladu 81 přes odpovídající meziprodukt /1,65 g, 85,1 % teorie, teplota tání 241 °C /rozkl.// titulní sloučenina v celkovém výtěžku 0,64 g /49,4 % teorie/ s teplotou tání 225 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /o/d 25= +106,9° /c=l, CH3OH/.
4.3.11 Příklad 83 /-/-/lR,5S,2S/-2-/2-Methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-oxalát
Vychází se z 1,36 g /4 mmol/ /-/-/lR,5S,2S/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyI/-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 4/ a získá se analogicky příkladu 81 přes odpovídající meziprodukt /1,73 g, 89,4 /teorie/, teplota tání 218,5 °C /rozkl.// titulní sloučenina ve formě volné báze /0,7 g/. Tato se rozpustí ve 2 ml isopropanolu a smísí s odpovídajícím molámím množstvím kyseliny šťavelové /0,22 g/. Za přidávání 50 ml a míchání krystaluje titulní sloučenina. Po uchovávání asi po 12 hodin v chladničce se odsaje, promyje směsí isopropanolether, potom etherem a suší se při 80 °C. Získá se titulní sloučenina v celkovém výtěžku 0,8 g /53,0% teorie/ s teplotou tání 135 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /o/q25 = -60,0° /c=l, CH3OH/.
4.3.12 Příklad 84 /+/-/lS,5R,2R/-2-/2-Methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-oxalát
-37CZ 286949 B6
Vychází se z 1,36 g /4 mmol/ /+/-/lS,5R,2R/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příkladu 2/, získá se analogicky příkladu 81 přes odpovídající meziprodukt /1,65 g, 85,1% teorie, teplota tání 217 °C /rozkl.// báze titulní sloučeniny, která analogicky příkladu 83 krystaluje jako oxalát. Celkový výtěžek 0,6 g /39,7 % teorie, teplota tání 135 °C /rozkl./, specifická otáčivost =+60,2° /c=l, CH3OH/.
4.3.13 Příklad 85 /-7-/lR,5S,2R/-2'-Acetamido-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
0,70 g /1,87 mmol/ /-/-/lR,5S,2R/-2'-amino-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfan-dichloridu /příkladu 34/ se rozpustí ve 20 ml absolutního dichlormethanu, smísí se s 0,76 g /7,4 mmol/ triethylaminu a potom za míchání po kapkách při teplotě místnosti s 0,17 g /2,1 mmol/ acetylchloridu, rozpuštěného v 5 ml dichlormethanu. Potom se zahřívá jednu hodinu na teplotu zpětného toku, ochladí se, třikrát se promyje vždy 10 ml vody, suší se síranem sodným a po odfiltrování sušidla se odpaří na rotační odparce, nakonec při 80 °C a plném vaku vodní vývěvy. Zbytek se rozpustí ve 2 ml methanolu a roztok se po okyselení 2,5N ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou smísí s diethyletherem až do počátku zákalu. Vyloučený krystalizát se - po asi 12hodinovém stání v chladničce - odsaje, promyje se směsí ethanol-ether /1:1/, potom etherem a suší se při 80 °C. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,49 g /68,8 % teorie/ s teplotou tání 252 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /α/ο25= -108,2° /c=l, CH3OH/.
4.3.14 Příklad 86 /+/-/lS,5R,2S/-2'-Acetomido-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
Vychází se z 1,07 g /2,58 mmol/ /+/-/lS,5R,2S/-2-amino-2-72-methoxypropyI/-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 36/ a získá se analogicky příkladu 85 titulní sloučenina ve výtěžku 0,73 g /74,3 % teorie/ s teplotou tání 249 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /o/d 25= +109,5° /c=l, CH3OH/.
4.3.15 Příklad 87 /-/-71R,5S,2''S/-2'-Acetomido-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan
1,0 g /0,0026 mol/ /-/-/lR,5S,2S/-2'-amino-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfan-dihydrochloridu se zpracuje analogicky příkladu 85. Reakční produkt se izoluje jak je tamtéž popsáno a krystaluje z 5 ml petroletheru a 0,5 ml isopropanolu. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,7 g /76,4% teorie/ s teplotou tání 128 °C a specifickou hodnotou otáčivostí /o/d 25= -89,3° /c=l, CH3OH - 1N HC1 1:1/.
4.3.16 Příklad 88 /+/-/lS,5R,2R/-2'-Acetomido-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan
Vychází se z 1,11 g /2,5 mmol/ /+/-/lS,5R,2R/-2'-amino-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-dimethylsulfonátu /příklad 35/ a získá se analogicky příkladu 87
-38CZ 286949 B6 titulní sloučenina ve výtěžku 0,37 g /47,7 % teorie/ s teplotu tání 129 °C a specifickou otáčivostí /a/D 25=+89,9° /c=1,CH3OH- 1HHC1 1:1/.
4.3.17 Příklad 89 /-7-/lR,5S,2R/-3'-Brom-2'-hydroxy-2-/2-methoxy-propyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
0,85 g /2,5 mmol/ /-/-/lR,5S,2''R/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfan-hydrochloridu /příklad 1/ se suspenduje ve 30 ml ledové kyseliny octové. Suspenze se za míchání smísí při teplotě místnosti s 0,15 ml /0,47 g, 2,9 mmol/ bromu. Po dvou hodinách míchání se odpaří na rotační odparce, nakonec při 80 °C a plném vakuu vodní vývěvy. Ke zbytku se za třepání přidá 25 ml vody a 25 ml dichlormethanu s přebytkem amoniaku. Oddělená vodná fáze se ještě jednou extrahuje 15 ml dichlormethanu, spojené extrakty se promyjí 15 ml vody, suší se síranem sodným a po odfiltrování sušidla se odpaří jak je výše uvedeno. Zbytek /1 g/ se přečistí přes sloupec 250 g silikagelu - analogicky příkladu 2- za použití směsi dichlormethan-methanol- konc.amoniak 90:10:0,5. Eluát s čistou substancí se odpaří jak je uvedeno výše a zbytek se krystaluje analogicky příkladu 2 jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,75 g /65,8 % teorie/ s teplotou tání 245 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -82,5° /c=l, CH3OH/.
4.3.18 Příklad 90 /+/-/1 R,5R,2R/-2'-Hydroxy-1 '-nitro-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
0,85 g /2,5 mmol/ /-/-/lR,5S,2''R/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfan-hydrochlorid se suspenduje při 20 °C ve 30 ml ledové kyseliny octové a za míchání se přidá 0,18 ml /0,25 g/ 65% kyseliny dusičné /2,6 mmol HNO3/. Během asi 10 minut vznikne čirý’, žlutý roztok, který se po dalších 5 minutách zbarví hnědě a začne se kalit vylučováním krystalické sloučeniny. Po asi jedné hodině se odsaje a promyje směsí ledová kyselina octová-diethylether /1:1/, potom etherem a suší se při 80 °C. Krystaly /0,35 g/ se rozpustí v horné směsi methanol-voda /17,5 ml + 1,75 ml/ a roztok se smísí s diethyletherem /40 ml/. Vy krystalovaná substance se po ochlazení na ledové lázni odsaje, promyje se etherem a suší při 80 °C. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,32 g /33,3 % teorie/ s teplotou tání > 245 °C /za pozvolného zabarvován do hnědá a rozkladu/, specifická otáčivost /a/D 25= +87,0° /c=l, CH3OH/.
4.3.19 Příkladu 91 /-/-/lR,5S,2R/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-3'-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
V příkladu 90 při popsané nitraci vzniká z výchozí sloučeniny /Rf = 0,57/ výše uvedený Γnitroderivát /Rf = 0,45/, izomemí 3'-nitroderivát /Rf = 0,72/ a l',3'-dinitroderivát /Rf = 0,10/ /DC: Kieselgel 60, chloroform-methanol-konc.amoniak 90:10:0,5/. Matečný louh zbylý po odsátí Γ-nitrosloučeniny /příklad 90/ se odpaří a zbytek se převede na volné báze. Tyto se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a žlutý roztok se filtruje přes 25 g oxidu hlinitého /aktivita III, neutrální/. Eluuje s dichlormethanem až eluát již není žlutě zabarven a eluát se odpaří. Zbytek /0,35 g/ se rozpustí ve 2,5 ml ethanolu a roztok se po okyselení ethanolickou kyselinou
-39CZ 286949 B6 chlorovodíkovou smísí do počínajícího zákalu s diethyletherem. Po asi 12hodinovém stání v chladničce se odsaje, promyje se směsí ethanol-ether /1:1/ a suší se při teplotě 80 °C. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,40 g /41,6% teorie/ s teplotou tání 229 až 230 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí IoJq5= -110,1° /c=l, CH3OH/.
4.3.20 Příklad 92 /+/-/lR,5R,2R/-r,3'-Dimitro-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
1,52 g /5 mmol/ /-/-/lR,5S,2''R/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfanu /příklad 1/ se rozpustí ve 3 ml ledové kyseliny octové a roztok se za míchání smísí při 3 až 4 °C během 1,5 hodiny se směsí 3,4 ml ledové kyseliny octové a 5,42 ml 100% kyseliny dusičné. Potom se míchá ještě 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se žlutá reakční směs nalije do 50 g ledové vody, roztok se amoniakem alkalizuje a třikrát se extrahuje vždy 20 ml dichlormethanu. Po promytí spojených extraktů vodou a sušení nad síranem sodným jakož i odfiltrování sušidla se reakční směs odpaří na rotační odparce, nakonec při 80 °C a plném vakuu vodní vývěvy. Zbytek krystaluje ze směsi ethanol-ether. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,0 g /46,5 % teorie/ s teplotou tání 300 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25= +27,9° /c=l, CH3OH/.
4.3.21 Příklad 93 /-/-/lR,5R,2R/-r-Amino-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
0,35 g /1,0 mmol/ /+/-/lR,5R,2R/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-l'-nitro-6,7-benzomorfan-hydrochlorid /příklad 90/ se hydrogenuje ve 40 ml methanolu za přítomnosti 0,1 g palladia na uhlí /5 % Pd/ 4 hodiny za tlaku vodíku 0,5 MPa při teplotě místnosti. Po odfiltrování katalyzátoru se reakční směs odpaří v rotační odparce, nakonec při 80 °C a plném vakuu vodní vývěvy a zbytek se krystaluje z 10 ml ethanolu. Po ochlazení se krystaly odsají, promyjí se směsí ethanol-ether a suší se při 80 °C. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,17 g /52,7 % teorie/ s teplotou tání 282 °C /s pomalým rozkladem při 250 °C/ a specifickou otáčivostí /a/o25= -128,3° /c=l,CH3OH/.
4.3.22 Příklad 94 /-/-/lR,5S,2R/-3'-Amino-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází se z 0,39 g /1,0 mmol/ /-/-/lR,5S,2R/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-3'-nitro5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 91/, získá se analogicky příkladu 93 titulní sloučenina ve výtěžku 0,27 g /76,1 % rozkl./ s teplotou tání 268 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25= -99,7° /c=0,5, CH3OH/.
4.3.23 Příklad 95 /-/-/lR,5R,2R/-l',3'-Diamino-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
-40CZ 286949 B6
Vychází se z 0,70 g /1,63 mmol/ /+/-/lR,5R,2''R/-l',3'-dinitro-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 93/, získá se analogicky příkladu 93 titulní sloučenina ve výtěžku 0,20 g /33,2 % teorie/ s teplotou tání 228 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /α/0 25= -111,7° /c=0,5, CH3OH/.
4.3.24 Příklad 96 /-/-/lR,5S,2R/-3'-Amino-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan
Podle příkladu 67 získaná diastereomemí směs /-/-/1R,5S,2R/- a /+/-/lS,5R,2R/-2-/2methoxypropyl/-3'-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu /3,7 g/ se rozpustí v 75 ml methanolu a hydrogenuje se za přítomnosti 0,8 g palladia na uhlí /5 % Pd/ za tlaku vodíku 0,5 MPa a teplotě 20 °C až do ukončení spotřeby vodíku /asi 3 hodiny/. Z chromatogramu na tenké vrstvě /Kieselgel 60, chlorofbrm-methanol-konc.amoniak 90:10:0,5/ je zřejmá úplná přeměna 3'- nitrosloučeniny /Rf = 0,73/ na odpovídající 3'-aminosloučeninu /Rf = 0,61/. Po odfiltrování katalyzátoru se reakční směs odpaří na rotační odparce, nakonec při 80 °C a úplném vakuu vodní vývěvy. Zbytek /3,1 g/ se analogicky příkladu 2 zpracuje sloupcovou chromatografíí na 600 g silikagelu. Dělení diastereomemích 3'-amino-sloučenin se sleduje chromatografíí na tenké vrstvě /Kieselgel 60, chloroform-methanol-konc.amoniak 95:5:0,1, 2x vyvíjeno/. Získá se titulní sloučenina s menší Rf hodnotou 0,63 ve výtěžku 0,95 g jako odparek příslušného eluátu, se specifickou otáčivostí /a/D 25= -39,8° /c=l, CH3OH/, která odolává všem pokusům o krystalizaci.
4.3.25 Příklad 97 /+/-71S,5R,2R/-3'-Amino-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan
Při výše uvedeném dělení diastereomerů sloupcovou chromatografíí /příklad 96/ se získá jako substance s vyšší Rf hodnotou 0,69 titulní sloučenina jako odparek příslušného eluátu /1,0 g/, specifická otáčivost lvJoi= +104° /c=l, CH3OH/, která odolává všem pokusům o krystalizaci.
4.3.26 Příklad 98 /+/-71S,5R,2S/-3'-Amino-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan a/ 3'-Nitro-stupeň /diastereomemí směs/
Vychází se z 5,2 g /0,02 mol/ /±/-3'-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu a 5,36 g /0,022 mol/ /S/-2-methoxypropyl-p-toluensulfonátu a analogicky příkladu 67 se získá směs obou očekávaných diastereomemích bází, které se přečistí filtrací přes oxid hlinitý, čímž vznikne 4,7 g přečištěné směsi bází.
b/ 3'-Aminosloučeniny /diastereomemí směs/
3'-Nitro-sloučenina /4,7 g přečištěné diastereomemí směsi/ se analogicky příkladu 96 hydrogenuje na odpovídající 3'-aminosloučeniny /3,7 g diastereomemí směs/.
-41CZ 286949 B6 c/ Oddělení titulní sloučeniny sloupcovou chromatografíí
Směs diastereomemích 3'-aminosloučenin /3,7 g/ se rozdělí analogicky příkladu 96 sloupcovou chromatografíí na silikagelu. Získá se titulní sloučenina s menší Rf hodnotu 0,63 ve výtěžku 1,0 g jako odparek příslušného eluátu se specifickou otáčivostí /a/D 23= +40,5° /c=l, CH3OH/, která odolává všem pokusům o krystalizaci.
4.3.27 Příkladu 99 /-/-/1R, 5 S,2 S/-3 '-amino-2-/2-methoxypropy 1/-5,9,9-trimethy 1-6,7-benzomorfan
Při výše popsané sloupcové chromatografíí /příklad 98/ se získá jako druhá substance s vyšší Rf hodnotou titulní sloučenina /Rf 0,69/ jako odparek příslušného eluátu v množství 1,1 g, specifickou otáčivostí /a/D 25= -105° /c=l, CH3OH/, která nekrystaluje.
4.3.28 Příklad 100 /-/-/lR,5S,2R/-3'-Acetamido-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan
0,95 g /3,14 mmol/ /-/-/lR,5S,2R/-3'-amino-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfan /příklad 96/ se acetyluje analogicky příkladu 85. Produkt acetylace se přečistí filtrací přes oxid hlinitý analogicky příkladu 65. V chromatogramu na tenké vrstvě /Kieselgel 60, chloroform-methanol-konc.amoniak 90:10:0,5/ má výchozí sloučeninu Rf hodnotu 0,64 a acetylační produkt Rf hodnotu 0,57. Odparek /0,69 g/, který odolává všem pokusům o krystalizaci, vykazuje specifickou otáčivost /a/D 25= -53,6° /c= 1, CHjOH/.
4.3.29 Příklad 101 /+/-/lS,5R,2R/-3'-Acetamido-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-oxalát
Vychází se z 1,0 g /3,31 mmol/ /+/-/lS,5R,2R/-3'-amino-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfanu /příklad 97/ získá se analogicky příkladu 90 titulní sloučenina. Odparek substance přečištěné přes oxid hlinitý /0,5 g substance/ se krystaluje analogicky příkladu 83 ve formě oxalátu. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,4 g /27,8 % teorie/ s teplotou tání 148 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 2:> = +39,3° /c=l, CH3OH/.
4.4.30 Příklad 102 /+/-/lS,5R,2S/-3'-Acetamido-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan
Vychází se z 1,0 g /3,31 mmol/ /+/-/lS,5R,2S/-3'-amino-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfanu /příklad 98/, analogicky příkladu 100 se získá titulní sloučenina jako nekrystalující odparek /0,6 g, 41,7% teorie/ s Rf hodnotou 0,57 a specifickou otáčivostí /a/D 25 = +52,8° /c=l, CH3OH/.
4.3.31 Příklad 103 /-/-/lR,5S,2S/-3'-Acetamido-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-oxalát
-42CZ 286949 B6
Vychází se z 0,95 g /3,14 mmol/ /-/-/lR,5S,2/S/-3'-amino-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfanu /Příklad 99/, analogicky příkladu 101 se získá titulní sloučenina ve výtěžku 0,7 g /51,1 %/ s teplotou tání 148 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25= -39,2° /c=l, CH3OH/.
4.3.32 Příklad 104 /-/-/lR,5S,2R/-3'-Methoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,2'-tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
Vychází se z 0,71 g /2 mmol/ Z—/—/IR,5S.2R/-3'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,2'tetramethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 53/ a analogicky příkladu 73 se získá titulní sloučenina ve výtěžku 0,38 g /52,0%/ s teplotou tání 221 až 224 °C a specifickou otáčivostí /a/D 25 = -82,6° /c=l, CH3OH/.
4.3.33 Příklad 105 /+/-/lS,5R,2''R/-3'-Methoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,2'-tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
Vychází se z 0,71 g /2 mmol/ /+/-/lS,5R,2R/-3'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,2'tetramethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 54/ a získá se analogicky příkladu 73 titulní sloučenina ve výtěžku 0,44 g /59,8 %/ jako amorfní prášek a mající specifickou otáčivost /o/d 25= +42,2° /c=l, CH3OH/.
4.3.34 Příklad 106 /+/-/lS,5R,2''S/-3'-Methoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-2'-tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
Vychází se z 0,71 g /2 mmol/ /+/-/lS,5R,2S/-3'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,2'tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochloridu /příklad 55/ a získá se analogicky příkladu 73 titulní sloučenina ve výtěžku 0,40 g /54,7%/ s teplotou tání 221 až 224 °C a specifickou otáčivostí /o/d 25= +81,7° /c=l, CHjOH/.
4.3.35 Příklad 107 /-/-/1 R,5 S,2 S/-3 '-Methoxy-2-/2-methoxyp ropy 1/-5,9,9,2 '-tetramethy 1-6,7-benzomorfanhydrochlorid
Vychází se z 0,71 g /2 mmol/ /-/-/lR,5S,2''S/-3'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,2'tetramethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 56/, získá se analogicky příkladu 73 titulní sloučenina ve výtěžku 0,42 g 56,1 %/jako amorfní prášek, specifická otáčivost /a/D 25= -41,0° /c=1,CH3OH/.
-43CZ 286949 B6
4.3.36 Příklad 108 /-/-/lR,5S,2''R/-2'-Methoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,3'—tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
Vychází se z 0,71 g /2 mmol/ /-/-/lR,5S,2R/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,3'-tetramethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 57/, analogicky příkladu 73 se získá titulní sloučenina ve výtěžku 0,36 g /49,3 %/ s teplotu tání 224 až 226 °C a specifickou otáčivostí /o/D 2í= -112,2° /c=l, CH3OH/.
4.3.37 Příklad 109 /+/-/lS,5R,2R/-2'-Methoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,3'-tetramethyl-6,7-benzomorfan15 hydrochlorid
Vychází se z 0,71 g /2 mmol/ /+/-/lS,5R,2R/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,9,3'tetramethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 58/, získá se analogicky příkladu 73 titulní sloučenina ve výtěžku 0,39 g /53,0 %/ jako amorfní prášek se specifickou otáčivostí /a/D 25= 20 -72,4° /c=l, CH3OH/.
4.3.38 Příklad 110 /+/-/1 S,5R,2S/-2'-Methoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,3'-tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
Vychází se z 0,64 g /2 mmol/ /+/-/lS,5R,2S/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,3'tetramethyl-6,7-benzomorfanu /příklad 59/, analogicky příkladu 73 se získá titulní sloučenina ve 30 výtěžku 0,45 g /61,5 %/ s teplotu tání 228 až 229 °C a specifickou otáčivostí laJ^5- +111,5° /c=1,CH3OH/.
4.3.39 Příklad 111 /-/-/lR,5S,2S/-2'-Methoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,3'-tetramethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
Vychází se z 0,71 g /2 mmol/ /-/-/lR,5S,2''S/-2'-hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9,3'40 tetramethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 60/, získá se analogicky příkladu 73 titulní sloučenina ve výtěžku 0,40 g /53,4 %/jako amorfní prášek, specifická otáčivost laJo5= -71,8° /c=l,CH3OH/.
4.3.40 Příklad 112 /-/-/lR,5S,2''S/-3'-Hydroxy-2'-methoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrobromid
Vychází se ze 3,56 g /10 mmol/ /-/-/lR,5S,2''R/-2',3'-dihydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid /příklad 61/ a analogicky příkladu 73 se získá /se dvěma ekvivalenty natriumhydridu/ směs obou izomemích monomethoxyderivátů a dimethoxyderivátů, která se rozdělí sloupcovou chromatografii na lOOnásobném množství
-44CZ 286949 B6 silikagelu analogicky příkladu 2 /eluční činidlo dichlormethan-isopropanol-konc.amoniak 93:3:03/. Sloučenina pohybující se jako střední substance /Rf = 0,73/ se krystaluje jako hydrobromid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,62 g /15,0%/ s teplotou tání 212 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25= -78,4° /c=0,5, CH3OHP.
4.3.41 Příklad 113 /-/-/lR,5S,2R/-2'-Hydroxy-3-methoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
V příkladu 112 oddělená, pomaleji se pohybující substance /Rf = 0,68/ se vyloučí jako hydrobromid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,88 g /21,2%/ s teplotou tání 235 °C /rozkl./ a specificko otáčivostí /a/D 25= -93,1%= 0,5, CH3OH/.
4.3.42 Příklad 114 /-/-/lR,5S,2R/-2',3'-Dimethoxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanhydrochlorid
V příkladu 112 oddělená, rychleji se pohybují substance /Rf = 0,86/ se vyloučí jako hydrochlorid. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,87 g /22,7%/ s teplotou tání 193 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/o25= -93,2° /c=0,5, CH3OH/.
4.4. Sloučeniny 1 speciálními způsoby
4.4.1 Příklad 115 /-/-/lR,5S,2R/-2'-Hydroxy-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
1,5 g /3,60 mmol/ /-/-/lR,5S,2R/-2-/2-benzyloxypropyl/-2'-hydroxy-5,9,9-trimethyl-6,7benzomorfan-hydrochlorid /příklad 43/ se rozpustí v 75 ml methanolu a za přítomnosti palladiumhydroxidu na aktivním uhlí /0,6 g vlhkého „Pearlman-katalyzátoru“/ se hydrogenuje při tlaku vodíku 0,5 MPa a teplotě 70 °C až do úplného proběhnutí reakce /asi 6,2 h/. Potom se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří na rotační odparce, nakonec při 80 °C a úplném vakuu vodní vývěvy. Zbytek se rozpustí v 10 ml methanolu a roztok se smísí s 30 ml diethyletheru. Vyloučený krystalizát se po stání po dobu asi 12 hodin při teplotě místnosti odsaje, promyje nejprve směsí ethanol-ether /1:1/, potom etherem a suší se při 80 °C. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,0 g /85,5 % teorie/ s teplotou tání 276 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25= -127,4°/c=l, CH3OH/.
4.4.2 Příklad 116 /+/-/lS,5R,2S/-2'-Hydroxy-2-/2-hydroxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Vychází se z 1,5 g /3,6 mmol/ /+/-/lS,5R,2S/-2-/2-benzyloxypropyl/-2'-hydroxy-5,9,9trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu /příklad 44/, analogicky příkladu 115 se získá titulní
-45CZ 286949 B6 sloučenina ve výtěžku 1,0 g /85,5% teorie/ s teplotou tání 276 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25= +126,8° /c=l, CH3OH/.
4.4.3 Příklad 117 /-/-/lR,5S,2S/-2'-Hydroxy-2-/2-hydroxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Diastereomer zbylý podle příkladu 44 v matečných louzích /3,17 g odparek/ se hydrogenuje analogicky příkladu 115. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,5 g /56,2 % teorie/ s teplotou tání 247 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25= -86,8° /c= 1, CH3OH/.
4.4.4. Příklad 118 /+/-/lS,5R,2R/-2'-Hydroxy-2-/2-hydroxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid
Diastereomer zbylý v matečných louzích z příkladu 43 /3,17 g odparek/ se hydrogenuje analogicky příkladu 115. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 1,5 g /56,2 % teorie/ s teplotou tání 247 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25= +86,4° /c=l, CH3OH/.
4.4.5 Příklad 119 /+/-/lR/S,5S/R,2S/-2'-Fluor-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-oxalát a/ Výchozí sloučenina: /1R/S,5S/R, 2S/-2'-Fluor-2-/2-methoxypropionyl/-5,9,9-trimethyl6,7-benzomorfan /diastereomemí směs/
5,94 g /0,02 mol/ /±/-2'-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu se acyluje analogicky příkladu 32 2,68 g /0,22 mol/ chloridu kyseliny /S/-2-methoxypropionové. Získaný acylační produkt /7,0 g/ se - jak je tamtéž popsáno - hydrogenuje na odpovídající 2'-aminoanalog. Tento se způsobem známým ze stavu techniky /T.L.Fletcher a M.J.Namkung, Chem. And Ind. 1961. 179/ převede na odpovídající 2'-fluorderivát /5,7 g/. Vznikne přitom směs očekávaných diastereomerů, kterou nelze rozdělit v chromatografií na tenké vrstvě /Rf = 0,73, silikagel, chloroform-methanol-konc.amoniak 90:10:0,5/.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
1,58 g /5 mmol/ meziproduktu se redukuje analogicky příkladu 32 lithiumaluminiumhydridem /LiAlH4/ na titulní sloučeninu a-jak je tamtéž popsáno - přečistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu. Odparek eluátu s přečištěnou substanci /0,4 g, Rf = 0,78/ se krystaluje analogicky příkladu 83 jako oxalát. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,35 g /17,7 % teorie/ s teplotou tání 165 °C /rozkl./ a se specifickou otáčivostí /a/D 25= +9,7° /c=l, CH3OH/. Substance je tvořena směsí očekávaných diastereomerů //1R,5S,2S/- a /lS,5R,2S/-sloučenina/ v poměru asi 1:1 /podle ’H-NMR spektroskopie/.
4.4.6 Příklad 120 /—/—/1R/S, 5S/R,2R/-2-Fluor-2-/2-methoxypropyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-oxalát
-46CZ 286949 B6 a/ Výchozí sloučenina: /lR/S,5S/R,2R/-2'-Fluor-2-/2-methoxypropionyl/-5,9,9-trimethyl6,7-benzomorfan /směs diastereomerů/
Vychází se ze 2,97 g /0,01 mol/ /±/-2'-nitro-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan-hydrochloridu a získá se za použití 1,34 g /0,011 mol/ chloridu kyseliny /R/-2-methoxypropionové směs očekávaného diastereomemího 2'-fluor-2-/2-methoxypropionyl/-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfanu /reakční postup podle příkladu 119/, kterou není možno rozdělit chromatografií na tenké vrstvě /Rf = 0,73, silikagel, chloroform-methanol-konc.amoniak 90:10:0,5/, výtěžek 2,9 g.
b/ Převedení na titulní sloučeninu
2,9 g /9,2 mmol/ výše uvedeného meziproduktu se redukují analogicky příkladu 119 lithiumaluminiumhydridem. Reakční produkt se přečistí způsobem, který je popsán tamtéž. Odparek čistých frakcí /0,9 g/ se krystaluje analogicky příkladu 98 jako oxalát. Získá se titulní sloučenina ve výtěžku 0,88 g /22,3% teorie/ s teplotou tání 169 °C /rozkl./ a specifickou otáčivostí /a/D 25= -9,5° /c=l, CH3OH/ jako směs očekávaných diastereomerů //1R,5S,2R/- a /1 S,5R,2''R/-sloučenina/.
Claims (10)
1. Benzomorfany obecného vzorce I (I) kde
X znamená atom kyslíku nebo síry,
R1 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aromatický zbytek o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina a/nebo nejméně 1 atom halogenu,
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aromatický zbytek o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupinu
-47CZ 286949 B6 a/nebo atom halogenu, přičemž substituenty jsou stejné nebo různé, dále přes alky lenový řetězec o 1 až 6 atomech uhlíku vázaný arylový zbytek o 7 až 14 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina a/nebo atom halogenu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R4 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,
R5 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,
R6 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, aromatický zbytek o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina a/nebo atom halogenu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,
R7aR8 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, O-benzoylový nebo Oalkylkarbonylový zbytek s alkylovou částí s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním atomem halogenu, přičemž atomy halogenu mohou být stejné nebo různé, dále kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -NH-alkyl nebo -N(alkyl)2 s alkylovou částí vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, přičemž alkylové části mohou být stejné nebo různé, -NH-acyl nebo -Nacyl(alkyl), přičemž acyl znamená benzoyl nebo alkylkarbonylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a alkylová část -N-acylalkylové skupiny obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jedním nebo větším počtem stejných nebo různých atomů halogenu, jakož i stereoizomery těchto sloučenin a jejich adiční soli s kyselinami za předpokladu, že v případě, že
X znamená atom kyslíku,
R1 znamená alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkenyl o 3 atomech uhlíku nebo alkinyl o 3 atomech uhlíku,
R2 znamená vodík, alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkenyl o 3 nebo 4 atomech uhlíku,
R3 znamená vodík nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R4 znamená methyl,
R5 znamená methyl,
R6 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, jeden ze substituentů
R7 nebo R8 znamená atom vodíku, pak zbývající substituent R7 nebo R8 v poloze
2' má význam, odlišný od atomu vodíku, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny o 1 až
3 atomech uhlíku nebo O-acylové skupiny.
-48CZ 286949 B6
jakož i stereoizomery těchto sloučenin a jejich adiční soli s kyselinami.
jakož i stereoizomery těchto sloučenin a jejich adiční soli s kyselinami.
-49CZ 286949 B6
4. Benzomorfany podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
X znamená atom kyslíku,
Rl znamená methyl,
R2 znamená methyl,
R3 znamená atom vodíku,
R4 znamená methyl
R5 znamená methyl,
R6 znamená methyl,
R7 znamená hydroxyskupinu, methyl, methoxyskupinu, acetoxyskupinu,
R8 znamená vodík, methyl, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, jakož i stereoizomery těchto látek a jejich adiční soli s kyselinami.
5. Benzomorfany podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž
X znamená atom kyslíku,
R1 znamená methyl,
R2 znamená methyl,
R3 znamená atom vodíku,
R4 znamená methyl,
R5 znamená methyl,
R6 znamená methyl,
R7 znamená hydroxyskupinu, methyl, methoxyskupinu nebo acetoxyskupinu,
R8 znamená atom vodíku, methyl, hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, přičemž substituent R7 se nachází v poloze 3', substituent R8 se nachází v poloze 2' a atom uhlíku v poloze 2 má konfiguraci R, jakož i adiční soli těchto látek s kyselinami.
6. Benzomorfan podle nároku 1, kterým se (-)-(lR,5S,2R)-3,-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzomorfan a jeho adiční soli s kyselinami.
7. Farmaceutický prostředek pro léčení ischemie mozku různého původu, epilepsie a neurodegenerativních onemocnění, vyznačující se tím, že jako svou účinnou
-50CZ 286949 B6 složku obsahuje benzomorfan podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I nebo jeho adiční sůl s kyselinou spolu s běžnými nosiči a pomocnými látkami.
8. Benzomorfany podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce I pro použití k léčebným účelům.
9. Benzomorfany podle nároků 1 až 6 obecného vzorce I v němž
X znamená atom kyslíku nebo síry,
R1 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aromatický zbytek o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina a/nebo nejméně 1 atom halogenu,
R2 znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, aromatický zbytek o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 a 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina a/nebo atom halogenu, přičemž substituenty jsou stejné nebo různé, dále přes alkylenový řetězec o 1 až 6 atomech uhlíku vázaný arylový zbytek o 7 až 14 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina a/nebo atom halogenu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,
R3 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R4 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,
R5 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku,
R6 znamená alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, aromatický zbytek o 6 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupina, aminoskupina a/nebo atom halogenu, přičemž substituenty mohou být stejné nebo různé,
R7aR8 nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 8 atomech uhlíku, O-benzoylový nebo Oalkylkarbonylový zbytek s alkylovou částí s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nejméně jedním atomem halogenu, přičemž atomy halogenu mohou být stejné nebo různé, dále kyanoskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, -NH-alkyl nebo -N(alkyl)2 s alkylovou Částí vždy o 1 až 8 atomech uhlíku, přičemž alkylové části mohou být stejné nebo různé, -NH-acyl nebo -Nacyl(alkyl), přičemž acyl znamená benzoyl nebo alkylkarbonylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a alkylová část -N-acylalkylové skupiny obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku a je popřípadě substituována jedním nebo věším počtem stejných nebo různých atomů halogenu, jakož i stereoizomery těchto sloučenin a jejich adiční soli s kyselinami pro přípravu léčiva pro léčení ischemií mozku různého původu, epilepsie a neurodegenerativních onemocnění.
-51CZ 286949 B6
10. Způsob výroby benzomorfanů podle nároku 1, obecného vzorce I kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, že se
a) benzomorfan obecného vzorce II kde R4, R5 a R6 mají význam, uvedený v nároku 1 a
R9 a R10 mají význam, uvedený v nároku 1 pro R7 a R8 nebo nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu, nechá reagovat v inertním rozpouštědle za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, s deriváty karboxylových kyselin obecného vzorce IV
O R1 y-Č7$x/R2 R (IV) kde Y znamená odštépitelnou skupinu a
R1, R2, R3 a X mají význam, uvedený ve vzorci I, načež se vzniklý amid kyseliny obecného vzorce III
-52CZ 286949 B6 (III) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, redukuje v inertním rozpouštědle na amin obecného vzorce VI kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se popřípadě substituenty R9 a R10 převedou halogenací, nitrací, tvorbou éteru, esterifikací, redukcí nebo acylací na substituenty ve významu R7 nebo R8 a produkt vzorce I se z reakční směsi izoluje, nebo se
b) převede benzomorfan obecného vzorce II (II) kde R4, R5 a R6 mají význam, uvedený v nároku 1 a
R9 a R10 mají význam, uvedený v nároku 1 pro R7 a R8 nebo nezávisle znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
-53CZ 286949 B6 v inertním rozpouštědle za přítomnosti činidla, které váže kyselinu, reakcí s alkylačním činidlem obecného vzorce V
R ,
Z-CH2-Ax/R R3 kde Z znamená odštěpitelnou skupinu a ostatní symboly mají svrchu uvedený význam, na terciární amin obecného vzorce IV, (VI) načež se popřípadě substituenty R9 a R10 převedou halogenací, nitrací, tvorbou éteru, esterifikací, redukcí nebo acylací na substituenty ve významu R7 nebo R8 a produkt vzorce I se z reakční směsi izoluje.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4121821A DE4121821A1 (de) | 1991-07-02 | 1991-07-02 | Neue benzomorphane und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ207592A3 CZ207592A3 (en) | 1993-08-11 |
| CZ286949B6 true CZ286949B6 (cs) | 2000-08-16 |
Family
ID=6435223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS19922075A CZ286949B6 (cs) | 1991-07-02 | 1992-07-02 | Nové benzomorfany, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0521422B1 (cs) |
| JP (1) | JP3324785B2 (cs) |
| KR (1) | KR100251256B1 (cs) |
| AT (1) | ATE137749T1 (cs) |
| AU (1) | AU657330B2 (cs) |
| CA (1) | CA2072814C (cs) |
| CZ (1) | CZ286949B6 (cs) |
| DE (2) | DE4121821A1 (cs) |
| DK (1) | DK0521422T3 (cs) |
| ES (1) | ES2086585T3 (cs) |
| FI (1) | FI105913B (cs) |
| GR (1) | GR3020124T3 (cs) |
| HK (1) | HK1003111A1 (cs) |
| HU (1) | HU220873B1 (cs) |
| IE (1) | IE74400B1 (cs) |
| IL (1) | IL102361A (cs) |
| MX (1) | MX9203845A (cs) |
| NO (1) | NO178263C (cs) |
| NZ (1) | NZ243388A (cs) |
| PH (1) | PH31430A (cs) |
| SG (1) | SG43001A1 (cs) |
| SK (1) | SK280776B6 (cs) |
| TW (1) | TW214547B (cs) |
| ZA (1) | ZA924883B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19528472A1 (de) * | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
| DE19740110A1 (de) * | 1997-09-12 | 1999-03-18 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| JPH1196519A (ja) * | 1997-09-17 | 1999-04-09 | Alps Electric Co Ltd | スピンバルブ型薄膜素子およびその製造方法 |
| US6136980A (en) * | 1998-05-01 | 2000-10-24 | Boehringer Ingelheim Kg | Method of preparing norbenzomorphane as an intermediate in the preparation of pharmaceutically useful benzomorphane derivatives, in particular (-)-(1R,5S,2"R)-3'-hydroxy-2-(2-methoxypropyl)-5,9,9-trimethyl-6,7-benzo morphane |
| DE19826365A1 (de) * | 1998-06-12 | 1999-12-16 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Benzomorphanderivaten als Analgetikum |
| DE19957156A1 (de) * | 1999-11-27 | 2001-05-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US6355652B1 (en) | 1999-11-27 | 2002-03-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted 1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3-benzazocines and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10204276A1 (de) * | 2002-02-02 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | N-Allyloxyethyl-1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocine und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US7923454B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-04-12 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| US7501433B2 (en) | 2002-05-17 | 2009-03-10 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| EP1506174B1 (en) | 2002-05-17 | 2015-09-30 | Taiwanj Pharmaceuticals Co., Ltd. | Use of naltrexone for treating kidney and liver damage |
| US8017622B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-09-13 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| AR069545A1 (es) * | 2007-11-16 | 2010-02-03 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de aril y heteroarilcarbonilo de benzomorfanos y estructuras relacionadas, composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos, obtencion de las mismas, su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la enzima 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (hsd) 1 y |
| WO2015097545A1 (en) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | Purdue Pharma L.P. | Opioid receptor modulating oxabicyclo[2.2.2]octane morphinans |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7804509A (nl) * | 1978-04-26 | 1979-10-30 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan. |
| DE2828039A1 (de) * | 1978-06-26 | 1980-01-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(2-alkoxyethyl)-2'-hydroxy-6,7-benzomorphane deren saeureadditionssalze diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| NL7907800A (nl) * | 1979-10-23 | 1981-04-27 | Acf Chemiefarma Nv | Nieuwe 6,7-benzomorfanderivaten en zuuradditiezouten daarvan, farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werkwijze voor het bereiden van deze verbindingen en de farmaceutische preparaten. |
-
1991
- 1991-07-02 DE DE4121821A patent/DE4121821A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-06-03 TW TW081104377A patent/TW214547B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-06-27 AT AT92110923T patent/ATE137749T1/de active
- 1992-06-27 SG SG1996002082A patent/SG43001A1/en unknown
- 1992-06-27 ES ES92110923T patent/ES2086585T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-27 DK DK92110923.7T patent/DK0521422T3/da active
- 1992-06-27 DE DE59206212T patent/DE59206212D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-27 EP EP92110923A patent/EP0521422B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-30 NZ NZ243388A patent/NZ243388A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-30 CA CA002072814A patent/CA2072814C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-30 MX MX9203845A patent/MX9203845A/es unknown
- 1992-06-30 IL IL10236192A patent/IL102361A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-30 AU AU18686/92A patent/AU657330B2/en not_active Expired
- 1992-07-01 NO NO922603A patent/NO178263C/no not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 HU HU9202199A patent/HU220873B1/hu unknown
- 1992-07-01 FI FI923050A patent/FI105913B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 KR KR1019920011664A patent/KR100251256B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 JP JP17447992A patent/JP3324785B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE922144A patent/IE74400B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-01 ZA ZA924883A patent/ZA924883B/xx unknown
- 1992-07-02 SK SK2075-92A patent/SK280776B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 CZ CS19922075A patent/CZ286949B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-02 PH PH44606A patent/PH31430A/en unknown
-
1996
- 1996-05-31 GR GR960401503T patent/GR3020124T3/el unknown
-
1998
- 1998-03-16 HK HK98102148A patent/HK1003111A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5607941A (en) | Useful for treating neurodegenerative diseases | |
| JP2656702B2 (ja) | ペプチド性キヌクリジン | |
| JP3042894B2 (ja) | サブスタンスｐアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物 | |
| CZ286949B6 (cs) | Nové benzomorfany, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem | |
| AU593194B2 (en) | Imide derivatives ,and their production and use | |
| JPH0757748B2 (ja) | ３−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物 | |
| JPH02300167A (ja) | 鎮痛剤として用いられるｎ―フエニル―ｎ―（４―ピペリジニル）アミド | |
| US4879300A (en) | Novel piperidine derivatives | |
| US5240933A (en) | 14-hydroxy-n-(2-methoxyethyl)-7,8-dihydromorphine and -norisomorphine, processes for the preparation thereof and the use thereof as pharmaceutical compositions | |
| FI67686B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fenetanolaminderivat | |
| HK1003111B (en) | Benzomorphanes and their use as pharmaceuticals | |
| US9463187B2 (en) | Methylphenidate derivatives and uses of them | |
| US3557127A (en) | Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same | |
| JPH089580B2 (ja) | アミノアルコ−ル、その製造法およびその用途 | |
| US3499906A (en) | 5,9-diethyl-2'-hydroxy-2-substituted-6,7-benzomorphans | |
| JPH04500690A (ja) | 薬剤組成物 | |
| JPH037280A (ja) | 新規ベンゾチオピラニルアミン | |
| FI66353B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-amino-(laegre-alkyl)-3,4-difenyl-1h-pyrazoler | |
| AU8325987A (en) | Antipsychotic amino-polyhydro-benz-(iso)quinolines and intermediates | |
| JPS5935387B2 (ja) | ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途 | |
| JPS6039069B2 (ja) | アミン誘導体 | |
| SK311392A3 (en) | Use of substituted pyrolidines as medicines, effective matters and method of their preparation | |
| CS239947B2 (en) | Processing of new benzazepin derivatives | |
| US4522946A (en) | Dioxy hexahydrobenzo[6,7]cyclohepta[1,2,3-de]isoquinoline derivatives useful as neuroleptic agents | |
| IE54705B1 (en) | Substituted dodecahydrotriphenylenes, decahydro-1h-cyclopenta (1) phenanthrenes, decahydro-1h-pyrida (1,2-f) phenanthridines and decahydropyrrolo (1,2-f) phenanthridines as cns agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120702 |