DE19826365A1 - Verwendung von Benzomorphanderivaten als Analgetikum - Google Patents

Verwendung von Benzomorphanderivaten als Analgetikum

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Abstract

Verwendung von Benzomorphanderivaten der allgemeinen Formel I: DOLLAR F1 worin R·1· bis R·8· die Bedeutung gemäß Anspruch 1 besitzen, als Analgetika.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Benzomorphan­ derivaten der allgemeinen Formel I,
worin:
X Sauerstoff oder Schwefel;
R1 C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Aryl;
R2 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Aryl, Aralkyl;
R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl;
R4 C1-C8-Alkyl;
R5 C1-C8-Alkyl;
R6 C1-C8-Alkyl;
R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C8- Alkyl, Halogen, OH, C1-C8-Alkoxy, -O-Acyl, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C8-Alkyl), -N(C1-C8-Alkyl)2, wobei die Al­ kylreste gleich sein können, -NH-Acyl oder -N-Acyl- (C1-C8-Alkyl) bedeuten können, oder in Form ihrer Diastereomeren, Enantiomeren, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren, als Analgetikum.
Schmerz ist ein subjektives Sinneserlebnis, das aus einer sensorischen und einer affektiven Komponente besteht. Die physiologischen Aspekte der Schmerzentstehung umfassen die Rezeption eines jeden physikalisch-chemischen Reizes in potentiell gewebebedrohender Intensität mit Aktivierung der sogenannten Nociceptoren, speziellen uni- oder polymodalen Nocisensoren hochschwelliger primärer aszendierender Nervenbahnen. Bei der Betrachtung der pathophysiologischen Aspekte der Schmerzentstehung können generell alle Anteile des nociceptiven Systems verändert sein: die Rezeption durch die Nocisensoren, die Weiterleitung auf spinaler Ebene, die Wahrnehmung, Bewußtwerdung und Verarbeitung auf supraspinaler Ebene. Zu plastischen Veränderungen und Chronifizierungen kann es durch Störungen im afferenten System, aber auch durch gestörte Wahrnehmung und Verarbeitung sowie durch Störungen im deszendierenden, kontrollierenden, endogenen schmerzhemmenden System kommen. Bei chronischem oder neuropathischem Schmerz kommt es unter anderem zur Sensibilisierung der Nocisensoren durch endogene oder exogene Substanzen. Bei anhaltendem Reizeinfluß oder durch Störung der Integrität des Nociceptors kann es dann auf spinaler Ebene zu sekundärer und auch zentraler Sensibilisierung kommen. Bekannt sind solche Phänomene insbesondere bei chronischen Entzündungsvorgängen z. B. bei rheumatoider Arthritis. Die im Bereich des Nocisensors von lokalen Entzündungszellen ausgeschütteten entzündungsfördernden Gewebshormone und Transmitter (Histamin, Serotonin, Prostaglandine, Interleukin 1) können zur Sensibilisierung der Nociceptoren mit erniedrigter Reizschwelle und erhöhter Spontanaktivität führen, wobei anhaltende Entzündungsvorgänge mit permanentem Reizeinstrom letztlich zum Aufschaukeln adaptiver Prozesse auch auf spinaler und supraspinaler Ebenen führen.
Klassische Opioide wie Morphin sind bei der Therapie star­ ker bis stärkster Schmerzen gut wirksam. Ihr Einsatz wird jedoch durch die bekannten Nebenwirkungen z. B. Atemde­ pression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation und Toleranz­ entwicklung limitiert. Außerdem sind sie bei neuropathi­ schen oder inzidentiellen Schmerzen, unter denen insbeson­ dere Tumorpatienten leiden, weniger wirksam.
Opioide entfalten ihre analgetische Wirkung durch Bindung an membranständige Rezeptoren, die zur Familie der soge­ nannten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Die bio­ chemische und pharmakologische Charakterisierung von Sub­ typen dieser Rezeptoren hat nun die Hoffnung geweckt, daß subtypenspezifische Opioide über ein anderes Wirkungs- /Nebenwirkungsprofil als z. B. Morphin verfügen. Weitere pharmakologische Untersuchungen haben inzwischen die Exi­ stenz mehrerer Subtypen dieser Opioidrezeptoren (µ1, µ2, κ1, κ2, κ3, δ1 und δ2) wahrscheinlich gemacht.
Daneben gibt es weitere Rezeptoren und Ionenkanäle, die wesentlich an dem System der Schmerzentstehung und Schmerzweiterleitung beteiligt sind. Besonders wichtig ist dabei der NMDA-Ionenkanal: Über Ihn läuft ein wesentlicher Teil der Kommunikation von Synapsen ab. Durch diesen Kanal wird der Calcium-Ionenaustausch zwischen neuronaler Zelle und seiner Umgebung gesteuert.
Kenntnisse über die physiologische Bedeutung von Ionenkanal-selektiven Substanzen sind durch die Entwicklung der patch-clamp-Technik gewonnen worden. So läßt sich eindeutig die Wirkung von NMDA-Antagonisten auf den Einfluß von Cacium-Ionen in das Zellinnere nachweisen. Es stellte sich auch dabei heraus, daß diese Substanzen über ein eigenständiges antinociceptives Potential verfügen (z. B. Ketamin). Wichtig dabei ist, daß der Wirkmechanismus ein ganz anderer ist, wie beispielsweise bei Opiaten, denn durch NMDA-Antagonisten wird direkt in den entscheidenden Calciumhaushalt der Zellen bei der Schmerzweiterleitung eingegriffen. Daher besteht erstmalig die Möglichkeit, die Behandlung von neuropathischen Schmerzformen erfolgreich durchzuführen.
Neben diesem erweiterten Wirkprofil könnte sich das Nebenwirkungsprofil der kombinierten NMDA-Agonisten und µ-Agonisten von den der reinen µ-Agonisten unterscheiden (z. B. verminderte Atemdepression, verminderte Obstipation.)
Potentiell therapeutisch einsetzbar sind diese Verbindun­ gen als Analgetika.
Die Substanzklasse zeigt eine deutliche Affinität zur µ- und NMDA-Bindungstelle. Die Gewichtung der Affinität bei­ der Komponenten kann sehr unterschiedlich sein. Eine Fest­ legung auf einen bestimmten Bereich gibt es nicht. Er reicht vom hohen µM bis in den sub nM-Bereich bei beiden Rezeptoren, wie im J. Med. Chem, 1997, 40, 2922-2930 be­ schrieben.
In der EP-A-0 004 960 sind für eine Reihe von 5.9-Dime­ thyl-6.7-Benzomorphanderivaten analgetisch wirksame Effek­ te beschrieben. Diese Verbindungen werden als Morphin- Antagonisten beschrieben.
Benzomorphanderivate sind aus der EP-0 521 422 B bekannt. Diese Verbindungen werden als Arzneimittel für die Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen aus der Gruppe von Gehirnischämie verschiedener Genese, z. B. Status epileptikus, Hypoglykämie, Hypoxie, Anoxie, Gehirntrauma, Gehirnoedem, amyotrope late­ rale Sklerose, Huntington's Disease, Morbus Alzheimer, Hypotonie, Herzinfarkt, Gehirnschlaganfall oder perina­ tale Asphyxie beschrieben.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß diese Verbindungen darüber hinaus eine antinociceptive Wirkung besitzen, die sich aus der bisher bekannten Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen nicht ableiten läßt.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Benzomor­ phanderivaten der allgemeinen Formel I:
worin
X Sauerstoff oder Schwefel;
R1 C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Aryl;
R2 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Aryl, Aralkyl;
R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl;
R4 C1-C8-Alkyl;
R5 C1-C8-Alkyl;
R6 C1-C8-Alkyl;
R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C8- Alkyl, Halogen, OH, C1-C8-Alkoxy, -O-Acyl, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C8-Alkyl), -N(C1-C8-Alkyl)2, wobei die Alkylreste gleich sein können, -NH-Acyl oder -N-Acyl- (C1-C8-Alkyl) bedeuten, oder in Form ihrer Diastereomeren, Enantiomeren, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren, als Analgetikum.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X Sauerstoff, Schwefel; R1 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl; R2 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Allyl, Propargyl, Phenyl, Benzyl; R3 Wasserstoff, C1-C14- Alkyl; R4 und R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl; R6 Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl; R7 Fluor, Chlor, Hydroxy, Niederalkyl, Niederalkoxy, Acyloxy; R8 Wasser­ stoff, Niederalkyl, Hydroxy oder Alkoxy bedeuten können.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X Sauerstoff; R1 und R2 Methyl, Ethyl, R3 Wasserstoff; R4 bis R6 Methyl, Ethyl; R7 Hydroxy, Methyl, Methoxy, Acyloxy; R8 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Hydroxy oder Niederalkoxy bedeuten können.
Unter dem Begriff "C1-C8-Alkyl" wird im Rahmen der vorlie­ genden Erfindung gesättigte verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstan­ den. Der Alkylrest kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, hierbei handelt es sich vorzugs­ weise um Fluor, substituiert sein, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Beispielhaft seien folgende Kohlenwasserstoffreste wie Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Di­ methylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, Hexyl oder 1-Methyl­ pentyl erwähnt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck "Alkenyl" geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoff­ reste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, mit einer oder mehreren Doppelbindungen, die gegebenenfalls mit einem Halogenatom, hierbei handelt es sich vorzugsweise um Fluor, substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden können. Beispielhaft seien 2-Propenyl, 2- Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2- Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2- Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2- propenyl, 1,2-Diemthyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl oder 1,3- Dimethyl-3-butenyl erwähnt.
Unter dem Begriff "Alkinyl" wird im Rahmen der vorliegen­ den Erfindung geradkettige oder verzweigte Kohlenwasser­ stoffreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und mit einer oder mehreren Dreifachbindungen verstanden. Bevorzugt ist der Niederalkinrest (Propargyl) mit 3 Kohlenstoffatomen und mit einer Dreifachbindung, der gegebenenfalls mit einem Halogenrest, die vorzugsweise Fluor oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können.
Unter dem Begriff "Acyl" versteht man im Rahmen der vor­ liegenden Erfindung Alkylcarbonylreste mit geradkettigen oder verzweigten Niederalkylresten mit 1 bis 6 Kohlenstoff­ atomen, die über eine Carbonylgruppe gebunden sind. Die Alkylrest können mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein, die untereinander gleich oder verschie­ den sein können. Bevorzugt sind Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Acetyl, Trifluorace­ tyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butylcarbonyl oder Isobutylcarbonyl aufgeführt.
Unter dem Begriff "Acyloxy" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung über ein Sauerstoff gebundene Acyl­ gruppe, wobei Acyl die o. a. Bedeutung besitzt.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffato­ men, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Nieder­ alkylgruppen, Alkoxygruppen, Nitrogruppen und/oder einem oder mehreren Halogenatomen, die untereinander gleich oder verschieden sein können.
Der Ausdruck "Aralkyl" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung Alkylenketten mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, die an Arylrest gebunden sind, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppen, Alkoxygruppen, Nitro­ gruppen, Aminogruppen und/oder mehreren Halogenatomen, die untereinander gleich oder verschieden substituiert sein können.
Unter dem Ausdruck "Alkoxy" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein Niederalkoxy­ rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Unter dem Ausdruck "Amino" versteht man im Rahmen der vor­ liegenden Erfindung für eine NH2-Funktion, die gegebenen­ falls durch eine oder zwei C1-C8-Alkyl-Aryl- oder Aralkyl­ reste, die gleich oder verschieden substituiert sein kann.
Unter dem Ausdruck "Alkoxy" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung über ein Sauerstoffatom gebundenen Alkylamino steht zum Beispiel für Methylamino, Ethylamino, Propylamino, 1-Methylethylamino, Butylamino, 1-Methylpro­ pylamino, 2-Methylamino oder 1,1-Dimethylethylamino.
Unter dem Ausdruck "Dialkylamino" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Di-(1-methylethyl)amino, Di- (1-methylpropyl)amino, Di-2-methylpropylamino, Ethylmethyl­ amino oder Methylpropylamino, die beispielhaft erwähnt seien.
Unter dem Ausdruck "Halogen" versteht man im Rahmen der vorliegenden Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Besonders interessant sind die folgenden Verbindungen:
Die erfindungsgemäßen Analgetika enthalten neben min­ destens einem substituierten Benzomorphanderivat der all­ gemeinen Formel I Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösemit­ tel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injek­ tionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arznei­ formen in Form von Mundgelen, Salben, Cremes, Gelen oder Zäpfchen oder als feste Arzneiformen in Form von Granu­ laten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zube­ reitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granu­ laten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensi­ onen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gege­ benenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitun­ gen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen kön­ nen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I verzö­ gert freisetzen.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 5 bis 500 mg/kg wenigstens einer substituierten Benzomorphan-Verbindung der allgemeinen Formel I appliziert.
Prüfung auf antinociceptive Aktivität im Writhing-Test an der Maus
Die antinociceptive Wirksamkeit wurde im Phenylchinonindu­ zierten Writhing an der Maus, modifiziert nach I. C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959) untersucht. Dazu wurden männliche NMRI- Mäuse mit einem Gewicht Von 25-30 g eingesetzt. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis wurden 10 Minuten nach intravenöser Gabe einer erfindungsgemäßen Verbindung 0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenyl­ chinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Her­ stellung der Lösung unter Zusatz von 5% Ethanol und Auf­ bewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appli­ ziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige ge­ setzt. Mittels eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Ab­ strecken der Hinterextremitäten) 5-20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt.
Aus der dosisabhänigigen Abnahme der Writhingreaktionen im Vergleich zu parallel untersuchten Tiergruppen, denen man keine erfindungsgemäße Verbindung applizierte, wurde mittels Regressionsanalyse (Auswerteprogramm Martens EDV Service, Eckental) die ED50-Werte der Writhingreaktion berechnet.

Claims (1)

  1. Verwendung von Benzomorphanderivaten der allgemeinen Formel I:
    worin:
    X Sauerstoff oder Schwefel;
    R1 C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Aryl;
    R2 Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6- Alkinyl, Aryl, Aralkyl;
    R3 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl;
    R4 C1-C8-Alkyl;
    R5 C1-C8-Alkyl;
    R6 C1-C8-Alkyl;
    R7 und R8 unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C8- Alkyl, Halogen, OH, C1-C8-Alkoxy, -O-Acyl, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C8-Alkyl), -N(C1-C8-Alkyl)2, wobei die Alkylreste gleich sein können, -NH- Acyl oder -N-Acyl-(C1-C8-Alkyl) bedeuten, oder in Form ihrer Diastereomeren, Enantiomeren, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren, als Analgetika.
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