SK280776B6 - Benzomorfány, spôsob ich výroby, farmaceutické pro - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových benzomorfánov, spôsobu ich výroby, ako aj ich použitia ako liečiv.

Doterajší stav techniky

Výroba benzomorfánových derivátov je známa z DE-PS 2105743 a DE-OS 28 28 039, ako aj z literatúry (H. Merz a K. Stockhaus, J. Med. Chem. 22 (1979) 1475. Taktiež je už známe, že takéto zlúčeniny majú analgetickú účinnosť a môžu byť použité ako nenávykové analgetiká a antitusivá (DE-PS 21 05 743).

Ako testovací systém na dôkaz NMDA-antagonistickej účinnosti benzomorfánových derivátov slúži rez hipokampu. Elektródami sa stimuluje ovčí kolaterálny v perfúznej komôrke umiestnený rez hipokampu a odvádza sa celkový potenciál vzniknutý extraceluláme na pyramídových bunkách CAI-oblasti (H. L. Haas, B. Schaerer a M. Vosmansky, J. Neuroscience Meth. 1 (1979) 323).

Ďalej bola preukázaná neuroprotektívna účinnosť benzomorfánových derivátov na myšiach in vivo potlačením N-metyl-D-asparágovou kyselinou vyvolanej letality (J. D. Leander a spol., Brain Research 448 (1988) 115) a potlačením ischémiou vyvolaných úmrtí buniek na myšiach a gerbiloch.

Podstata vynálezu

Benzomorfány podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu (I)

kde

X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

R¹ znamená Ci_₈alkyl, C₃.₆alkenyl, C₃.₆alkinyl, C₆.₁₀aryl,

R² znamená atóm vodíka, C^alkyl, C₃.₆alkenyl, C₃.₆alkinyl, C₆.₁₀aryl, C₇.|₄aralkyl,

R³ znamená vodík, C_walkyl,

R⁴ znamená C |.«alkyl,

R⁵ znamená C|.₈alkyl,

R⁶ môže znamenať C^alkyl, C₆.₁₀aryl,

R⁷ a R⁸ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, Ci.₈alkyl, atóm halogénu, -OH, C_b8alkoxy, -O-acyl, -CN, -NO₂, NH₂, -NH(C_bsalkyl), -N-(C!.₈alkyl)₂, kde alkylové zvyšky môžu byť rovnaké alebo rozdielne, -NH-acyl alebo -N-acyl-(Ci.₈alkyl), kde acyl je skupina R-CO-, pričom R je fenyl alebo C,._ealkylová skupina, alkoxy je C|.₈alkoxyskupina a acyloxy je R-CO-O-, pričom R je fenyl alebo C^ alkylová skupina.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde

X znamená atóm kyslíka alebo síry,

R¹ znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, fenyl,

R² znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, alyl, propargyl, fenyl, benzyl,

R³ znamená atóm vodíka, C^alkyl,

R⁴ znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl,

R⁵ znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl,

R⁶ znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, fenyl,

R⁷ znamená atóm fluóru, chlóru, hydroxy, C₃.₆alkyl, C₃.6. alkoxy, acyloxy,

R⁸ znamená atóm vodíka, C₃.₆ alkyl, hydroxy alebo alkoxy.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde

X znamená atóm kyslíka,

R¹ znamená metyl alebo etyl,

R² znamená metyl alebo etyl,

R³ znamená atóm vodíka,

R⁴ znamená metyl alebo etyl,

R⁵ znamená metyl alebo etyl,

R⁶ znamená metyl alebo etyl,

R⁷ znamená hydroxy, metyl, metoxy, acyloxy,

R⁸ znamená atóm vodíka, metyl, etyl, hydroxy alebo C₃.₆. alkoxy.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde

X znamená atóm kyslíka,

R¹ znamená metyl,

R² znamená metyl,

R³ znamená atóm vodíka,

R⁴ znamená metyl,

R⁵ znamená metyl,

R⁶ znamená mety],

R⁷ znamená hydroxy, metyl, metoxy alebo acetoxy,

R⁸ znamená atóm vodíka, metyl, hydroxy, metoxy alebo etoxy, pričom sa substituenty R⁷ a R⁸ nachádzajú v polohách 2'- a 3'- a atóm uhlíka v polohe 2“ má R-konfiguráciu.

Podstatou vynálezu sú jednotlivé izoméry, ich zmesi, ako aj zodpovedajúce fyziologicky vhodné adičné soli s kyselinami tak anorganickými, ako aj organickými. Výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, metánsulfónovou, etánsulfónovou, toluénsulfónovou, benzénsulfónovou, mliečnou, maslovou, jantárovou, maleínovou, filmárovou, jablčnou, vínnou, citrónovou alebo benzoovou.

Pokiaľ nie je v jednotlivých prípadoch uvedené inak, majú všeobecne použité definície nasledujúci význam: C^alkyl, prípadne Ci__salkyl všeobecne znamená rozvetvený alebo nerozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 6, prípadne 8 atómami uhlíka, ktorý prípadne môže byť substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, výhodne fluórom, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne. Ako príklady je možné uviesť nasledujúce uhľovodíkové zvyšky: metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl (izopropyl), butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimctyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etyl-propyl, hexyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl,

1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpro2

SK 280776 Β6 pyl, 1-etyl-l-metyl-propyl a l-etyl-2-metylpropyl. Výhodné sú, pokiaľ nie je uvedené inak, nižšie alkylové zvyšky s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, propyl a izopropyl.

Alkenyl všeobecne predstavuje uhľovodíkový zvyšok s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorý je priamy alebo rozvetvený a obsahuje jednu alebo viac, výhodne jednu dvojitú väzbu, a ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, výhodne fluórom, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne.

Ako príklady je možné uviesť:

2- propenyl (alyl), 2-butenyl, 3-butenyl,

1- metyl-2-propenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-pentenyl,

3- pentenyl, 4-pentenyl, l-metyl-2-butenyl,

2- metyl-2-butenyl, 3-metyl-2-butenyl, l-metyl-3-butenyl, 2-metyl-3-butenyl,

3- metyl-3-butenyl, l,l-dimetyl-2-propenyl,

1.2- dimetyl-2-propenyl, l-etyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 6-hexenyl,

-metyl-2-penteneyl, 2-metyl-2-pentenyl, 3-metyl-2-pentenyl, 4-metyl-2-pentenyl,

1- metyl-3-pentenyl, 2-metyl-3-pentenyl,

3- metyl-3-pentenyl, 4-metyl-3-pentenyl, 1 -metyl-4-pentenyl, 3-metyl-4-pentenyl,

4- metyl-4-pentenyl, 1,1 -dimetyl-2-butenyl,

1,1 -dimetyl-3-butenyl, 1,2-dimetyl-2-butenyl,

1.2- dimetyl-3-butenyl, 1,3-dimetyl-2-butenyl,

1.3- dimetyl-3-butenyl, 2,2-dimetyl-3-butenyl,

2.3- dimetyl-2-butenyl, 2,3-dimetyl-3-butenyl, 1 -etyl-2-butenyl, 1 -ety 1-3 -buteny 1,

2- etyl-l -butenyl, 2-etyl-2-butenyl,

2-ety 1-3 -buetny 1, 1,1,2-trimetyl-2-propeny 1, 1-etyl-1-mety 1-2-propenyl a 1 -etyl-2-metyl-2-propenyl.

Výhodný je alylový zvyšok.

Alkinyl všeobecne znamená priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový reťazec s 3 až 6 atómami uhlíka a s jednou alebo viacerými trojitými väzbami.

Výhodne ním je nižši akinylový zvyšok (propargyl) s 3 atómami uhlíka a trojitou väzbou, ktorý môže byť prípadne substituovaný jedným atómom halogénu, výhodne fluórom, alebo viacerými atómami halogénu, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne.

Acyl predstavuje všeobecne benzoyl alebo alkylkarbonylový zvyšok tak s priamym, ako aj rozvetveným nižším alkylom s 1 až asi 6 atómami uhlíka, ktoré sú naviazané cez karbonylovú skupinu, pričom alkylový zvyšok môže byť prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne. Výhodne obsahujú alkylové zvyšky až 4 atómy uhlíka. Ako príklady je možné uviesť acetyl, trifluóracetyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, izopropylkarbonyl, butylkarbonyl, ako aj izobutylkarbonyl. Zvlášť výhodný je acetylový zvyšok.

Acyloxy predstavuje acylovú skupinu naviazanú cez kyslík, kde acyl má uvedený význam.

Aryl všeobecne predstavuje aromatický zvyšok so 6 až 10 atómami uhlíka, tiež v zloženej forme, pričom aromat môže byť substituovaný jednou alebo viacerými nižšími alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne. Výhodným arylovým zvyškom je fenyl.

Aralkyl predstavuje všeobecne cez alkylénový zvyšok naviazaný arylový zvyšok so 7 až 14 atómami uhlíka, pričom aromát môže byť substituovaný jednou alebo viacerými nižšími alkylovými skupinami, alkoxyskupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/alebo jedným alebo viacerými atómami halogénu, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne. Výhodné sú aralkylové zvyšky s 1 až 6 atómami uhlíka v alifatickej časti a 6 atómami uhlíka v aromatickej časti. Pokiaľ nie je uvedené inak, sú výhodnými aralkylovými zvyškami benzyl, fenetyl a fenylpropyl.

Alkoxy všeobecne predstavuje cez kyslíkový atóm naviazaný priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový zvyšok s 1 až 8 uhlíkovými atómami. Výhodný je nižší alkoxylový zvyšok s 1 až 3 atómami uhlíka. Zvlášť výhodná je metoxyskupina.

Amino predstavuje, pokiaľ nie je uvedené inak, skupinu NH₂, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvoma C|.₈alkylovými, arylovými alebo aralkylovými zvyškami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne.

Alkylamino predstavuje napríklad metylamino, etylamino, propylamino, 1-metyletylamino, butylamino, 1-metylpropylamino, 2-metylpropylamíno alebo 1,1-dimetyletylamino.

Dialkylamino predstavuje napríklad dimetylamino, dietylamino, dipropylamino, dibutyiamino, di-(l-metyletyl)-amino, di-(l-metylpropyl)amino, di-2-metyl-propylamino, etylmetylamino, metylpropylamino.

Halogén znamená, pokiaľ nie je uvedené inak, najmä fluór, chlór a bróm.

Farmakologické charakteristiky

Je známe, že systemická aplikácia glutamátu ničí u myší neuróny v mozgu (S. M. Rotham a T. W. Olney, Trends in Neurosciences 10 (1987) 299). Tento nález medzi inými prichádza k záveru, že glutamát hrá určitú úlohu pri neurodegeneratívnych chorobách (R. Schwarcz a B. Yeldrun, The Lancent 11 (1985) 140).

Ďalej sú substancie ako je napríklad kyselina quisqualínová, kaínová, ibotová, glutamínová a N-metyl-D-asparágová (NMDA), známe ako exogénne, prípadne endogénne neurotoxíny. Vzhľadom na ich neurotoxicitu pôsobia tieto substancie selektívne na jednotlivé bunky, takže je možné u zvierat vyvolať špecifickými mozgovými léziami funkčné poruchy. Tieto sú porovnateľné s poruchami, ktoré vznikajú pri epilepsii a iných neurodegeneratívnych chorobách, ako je napríklad Huntingtonova a Alzheimerova choroba.

Pokusy in vivo a in vitro ukázali, že v mozgu dochádza k poškodeniu buniek hypoglykémiou, hypoxiou, anoxiou a ischémiou a dochádza k funkčným poruchám čiastočne založených na zvýšenej synaptickej aktivite, pričom má zvláštny význam glutamatergná synapsia. Substancia a ióny, ktoré potlačujú aktivitu glutamátových receptorov a s receptormi spojených iónových kanálikov, ako sú napríklad kompetitívne a nekompetitívne antagonisty excitačných aminokyselín, ako aj ióny horčíka, chránia mozgové bunky pred hypoxickým a ischemickým poškodením. Tieto nálezy ukazujú, že glutamát-receptor hrá dôležitú úlohu pri sprostredkovaní ischemických poškodení.

Biochemické a elektrofyziologické štúdie ukazujú, že receptor-iónový kanálik je vysoko citlivý na výkyvy koncentrácie horčíka. Pri poklese koncentrácie horčíka dochádza v hipokampe k spontánnym epileptickým prejavom, ktoré môžu byť potlačené antagonistami excitačných aminokyselín.

S prekvapením bolo teraz zistené, že benzomorfány všeobecného vzorca (I) blokujú NMDA-kanálik a majú neuroprotektívnu účinnosť.

Výroba takýchto benzomorfánových derivátov je známe z DE-PS 2105743 a DE-OS 28 28 039, ako aj z literatúry (H. Merz a K. Stockhaus, J. Med. Chem. 22 (1979)

1475. Taktiež je už známe, že takéto zlúčeniny majú analgetickú účinnosť a môžu byť použité ako nenávykové analgetiká a antitusivá (DE-PS 21 05 743).

Ako testovací systém na dôkaz NMDA-antagonistickej účinnosti benzomorfánových derivátov slúži rez hipokampu. Elektródami sa stimuluje ovčí kolaterálny v perfúznej komôrke umiestnený rez hipokampu a odvádza sa celkový potenciál vzniknutý extraceluláme na pyramídových bunkách CAI-oblasti (H. L. Haas, B. Schaerer a M. Vosmansky, J. Neuroscience Meth. 1 (1979) 323).

Neuroprotektívna činnosť benzomorfánových derivátov patriacich do všeobecného vzorca (I) bola okrem toho dokázaná tiež vo vzťahu k syntéze proteínov a uvoľňovania neurotransmitérov v reze hipokampu.

Testy väzby receptorov ďalej ukazujú, že benzomorfánové deriváty podľa vynálezu sú nekompetitívnymi antagonistami glutamátových receptorov.

Ďalej bola preukázaná neuroprotektívna účinnosť benzomorfánových derivátov všeobecného vzorca (I) na myšiach in vivo potlačením N-metyl-D-asparágovou kyselinou vyvolanej letality (J. D. Leander a spol., Brain Research 448 (1988) 115) a potlačením ischémiou vyvolaných úmrtí buniek na myšiach a gerbiloch.

Tieto výsledky poskytujú podklad na úvahu, že benzomorfánové deriváty všeobecného vzorca (I) môžu byť použité pri neurodegeneratívnych ochoreniach, ako aj mozgovej ischémii rôzneho pôvodu. Sem patrí napríklad epilepsia, hypoglykémia, hypoxia, anoxia, mozgová trauma, edém mozgu, amyotropná laterálna skleróza, Huntingtonova choroba, Alzheimerova choroba, hypotónia, srdcový infarkt, mozgová mŕtvica a perinatálna asfyxia.

Farmaceutické prostriedky

Benzomorfánové deriváty všeobecného vzorca (I), ako aj ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami môžu byť premenené známymi postupmi do bežných prostriedkov, ako sú tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky s použitím inertných farmaceutický vhodných nosičov alebo rozpúšťadiel. Podiel farmaceutický účinnej zlúčeniny (a) zvyčajne leží v oblasti 0,5 až 90 % hmotnostných celkového zloženia, to znamená v množstvách, ktoré umožnia dosiahnuť požadovaný rozsah dávky.

Prostriedky môžu byť vyrobené napríklad spracovaním účinnej látky s rozpúšťadlom a/alebo nosičom, prípadne s použitím emulgačných činidiel a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad pri použití vody ako riedidla môžu byť prípadne použité organické rozpúšťadlá ako látky umožňujúce rozpustenie alebo pomocné látky na uľahčenie rozpustenia.

Ako pomocné látky je možné napríklad uviesť vodu, farmaceutický prijateľné organické rozpúšťadlá, ako sú parafíny (napríklad ropné frakcie), látky rastlinného pôvodu (napríklad arašidový alebo sezamový olej), mono- alebo polyfúnkčné alkoholy (napríklad etanol alebo glycerín), nosiče, ako sú napríklad prírodné minerálne múčky (napríklad kaolín, diatomická hlinka, mastenec, krieda), syntetické minerálne múčky (napríklad vysoko dispergovaná kyselina kremičitá a silikáty), cukor (napríklad trstinový, mliečny a hroznový cukor), emulgačné činidlá (napríklad lignín, sulfátové lúhy, metylcelulóza, škroby a polyvinylpyrolidón) a klzné látky (napríklad stearát horečnatý, mastenec, kyselina stearová a laurylsulfát sodný).

Aplikácia sa uskutočňuje bežným spôsobom, výhodne parenterálne, najmä pri infúzii intravenózne. V prípade orálneho použitia môžu tablety samozrejme okrem uvedených nosičov tiež obsahovať prísady, ako je napríklad citrát sodný, citrát vápenatý a dikalciumfosfát spolu s rôznymi látkami uľahčujúcimi rozpad, ako sú škroby, najmä zemiakový škrob, želatína a podobne. Ďalej môžu byť použité klzné činidlá ako je stearát horečnatý, laurylsulfát a mastenec. V prípade vodných suspenzii môžu byť účinné látky okrem uvedených pomocných látok zmiešané s rôznymi chuťovými prísadami, ktoré zlepšujú chuť prostriedku alebo s farbivami.

V prípade parenterálneho použitia môžu roztoky účinnej látky obsahovať vhodné kvapalné nosičové materiály.

Dávkovanie na orálne použitie je v rozsahu 1 až 300 mg, výhodne 5 až 150 mg.

Aj napriek tomu môže byť vhodné uvedené množstvo zmeniť, a to v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne typu aplikácie, od individuálneho vzťahu k liečivu, druhu prostriedku a času, prípadne intervalu, v ktorom sa podáva. V niektorých prípadoch tiež môže byť vhodné začínať s menšími dávkami, ako sú uvedené, zatiaľ čo v iných prípadoch musia byť uvedené hranice prekročené. V prípade aplikácie väčších množstiev sa odporúča rozdeliť ich do menších dávok v priebehu dňa.

Ďalej môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prípadne ich adičné soli s kyselinami tiež kombinované s inými účinnými látkami.

Príklady farmaceutických prostriedkov

Tablety

Tableta obsahuje nasledujúce zložky:

účinná látka vzorca (I) kyselina stearová dextróza spolu	0,020 dielov 0,010 dielov 1,890 dielov 1,920 dielov
Výroba

Látky sa v uvedenom množstve navzájom zmiešajú a zmes sa lisuje do tabliet, ktoré majú každá hmotnosť 1,92 g a obsah účinnej látky je 20 mg.

Roztok do ampúl

Zloženie:

účinná látka vzorca (I) 1,0 mg chlorid sodný 45,0 mg voda na injekcie do 5,0 ml

Výroba

Účinná látka sa rozpustí vo vode pri vlastnom pH alebo pripadne pri pH 5,5 až 6,5 a zmieša sa s chloridom sodným ako izotonickou látkou. Získaný roztok sa apyrogénne prefiltruje a filtrát sa za aseptických podmienok naplní do ampúl, ktoré sa nakoniec sterilizujú a zatavia. Ampuly obsahujú 1 mg, 5 mg a 10 mg účinnej látky.

Čapíky

Jeden čapík obsahuje: účinnú látku vzorca (I) kakaové maslo (teplota topenia 36 až 37 °C) kamaubský vosk

Výroba

Kakaové maslo a kamaubský vosk sa spolu roztavia.

Pri 45 °C sa pridá účinná látka a mieša sa tak dlho, až je dosiahnutá úplná disperzia. Zmes sa naleje do formy zodpovedajúcej veľkosti a čapíky sa vhodne zabalia.

1,0 diel

1200,0 dielov

5,0 dielov

Spôsob syntézy

Výroba benzomorfánových derivátov, ktoré slúžia ako východiskový materiál v rôznych spôsoboch syntézy, ktoré sú typu 2, sú známe buď zo stavu techniky (DE-A 20 27 077, CA 74 (1971) 125482x, EP-B 4960, CA 93 (1980) 4941 f), alebo je opísaná v nasledujúcich príkladoch.

Substituenty R⁹ a R¹⁰ sú pritom buď identické s požadovanými substituentmi R⁷ a R⁸, alebo môžu byť neskoršie na tieto substituenty premenené.

Spôsob A

Zavedenie niektorého z požadovaných substituentov na amino funkciu benzomorfánového dusíka môže byť uskutočnené pri acylácii vhodným aktivovaným derivátom karboxylovej kyseliny. Zodpovedajúce deriváty karboxylovej kyseliny typu 4 sú známe zo stavu techniky alebo sú ľahko prístupné nae spôsob syntézy.

Pre samotnú acyláciu je možné opäť voliť z mnohých spôsobov (C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thiema Verlag Stuttgard, 1978, str. 222 a nasledujúca a cit. literatúra J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, John Wiley and Sons, New York 1985, str. 370 a nasledujúca a cit. literatúra, R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformation - A Guide to Functional Group Preparations, VCH Verlagsgesellschaft, D-6940 Weinheim 1989, str. 963 a nasledujúca a cit. literatúra, pričom sú výhodné reakcie s halogenidmi karboxylových kyselín (A. L. J. Beckwith v J. Zabicki, „The Chemistry of Amides“, Interscience, New York 1970 str. 73) v rozpúšťadle, ktoré je za reakčných podmienok v podstate inertné, prípadne za prítomnosti činidiel viažucich kyselinu. Ako inertné rozpúšťadlo sa všeobecne používajú organické rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia, ako sú uhľovodíky, napríklad benzén, toluén, xylén alebo ropné frakcie alebo éter, ako je napríklad dietyléter, glykoldimetyléter (glyme), diglykoldimetyléter alebo cyklické étery, ako je napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo halogénované uhľovodíky, ako je napríklad chlorid uhličitý, chloroform alebo dichlórmetán.

Výroba požadovaných halogenidov karboxylových skupín je známa zo stavu techniky (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel VIII a diel E5, Georg

Thieme Verlag, Stuttgart, 1952, prípadne 1985), pokiaľ nie sú obchodne dostupné. Výhodne pritom reaguje benzomorfánový derivát typu 2 výhodne v halogénovaných uhľovodíkoch, najmä v dichlórmetáne a za prítomnosti terciámeho amínu, ako je napríklad trietylamín, s požadovaným halogenidom kyseliny, najmä výhodne s chloridom kyseliny. Je však tiež možné uskutočňovať reakciu s ohľadom na Schotten-Baumannov variant vo vode alebo vo vodnom alkohole za prítomnosti hydroxidu alkalického kovu alebo uhličitanu alkalického kovu (pozri napríklad Organikum, kolektív autorov, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 17. vydanie, Berlín 1988, str. 407). V závislosti od použitých aduktov môže byť ďalej ako zvlášť výhodné ukázať uskutočnenie acylácie variantom podľa Einhoma, kde sa použije pyridín ako činidlo, ktoré viaže kyselinu aj ako reakčné médium.

Existuje okrem toho možnosť uskutočňovať acyláciu voľnou karboxylovou kyselinou (pozri napríklad A. L. J. Beckwith v J. Zabicki, „The Chemistry of Amides“, Interscience, New York 1970, str. 105 a nasledujúca; J. A. Mitchell a E. E. Reid, J. Am. Chem. Soc. 53 (1931) 1879). Ďalej môže byť výhodné použiť namiesto voľnej kyseliny zmesový anhydrid, napríklad s esterom kyseliny uhličitej (C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1978, str. 222 a cit. literatúra; Interscience, New York, 1970, str. 86; J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie; John Wiley and Sons, New York, 1985, str. 371 a cit. literatúra; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, D-6940 Weiheim 1989, str. 981 a cit. literatúra.

Pri výhodnej acylácii halogenidmi karboxylových kyselín, najmä chloridmi karboxylových kyselín, sa môže reakčná teplota meniť v širokom rozmedzí, ktoré je v spodnej časti ohraničené malou reakčnou rýchlosťou a v hornej časti priebehom nežiaducich vedľajších reakcií. Pri uskutočňovaní sa teploty pohybujú v oblasti medzi -50 °C až 150 °C, výhodne 0 až 75 °C. Pracuje sa pritom účelne za prítomnosti malého prebytku acylačného činidla za prítomnosti v prebytku činidla o niečo väčšom, ktoré viaže kyselinu, aby sa zabránilo možným vedľajším reakciám aduktu.

Spôsob B

Na dosiahnutie amínu typu 6 je potrebný nasledujúci reakčný stupeň redukcie amidu kyseliny 3.

Takéto redukcie amidu kyseliny sú známe zo stavu techniky a môžu byť uskutočnené elektrolytickou redukciou, redukciou alkalickými kovmi, ako aj katalytickou redukciou (R. Schroter v Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, diel XI/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1957, str. 574) alebo dobranom, prípadne derivátmi borovodíka (J. Fuhrhop a G. Penzlin, Organic Synthesis - Concepts - Methods - Starting Materials, VCH-Verlagsgesellschaft, Weinheim 1986, str. 90).

Výhodne sa redukcia uskutočňuje komplexnými hydridmi, ako sú boro- alebo alumíniumhydridy alkalických kovov, prípadne ich vhodné deriváty, prípadne sa prítomnosti katalyzátora (N. G. Gaylord, Reduction with Complex Metal Hydrides, Wiley New York 1965; A. Hájos, Complex Hydrides, Elsevier New York 1979; V. Bažant, M. Čapka, M. Čemý, V. Chvalovský, K. Kochloefl, M. Kraus a J. Málek, Tetrahedron Lett. 9 (1968) 3303), pričom je zvlášť vhodný lítiumalumíniumhydrid.

Ako reakčné médiá sú vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa nemenia za používaných reakčných podmienok. Medzi ne patrí najmä éter, ako jc napríklad dietyléter, diizopropyléter, terc.butylmetyléter, di-n-butyl5 éter, glykoldimetyléter (glyme), diglykoldimetyléter (diglyme), cyklické étery, ako je napríklad dioxán a najmä výhodne tetrahydrofúrán, pričom voľba rozpúšťadla sa riadi okrem iného použitými redukčnými činidlami.

Pritom je všeobecne výhodné tieto redukcie uskutočňovať za prítomnosti redukčných činidiel, ktoré uvedené komplexné hydridy predstavujú, najmä lítiumalanátu, ktoré sa použijú v rozsahu od 5 do 100 %, výhodne v rozsahu medzi 10 až 50 %.

Reakčné zložky sa všeobecne zmiešajú za chladenia ľadom alebo pri teplote miestnosti a nakoniec, podľa reaktivity aduktu, sa ohrejú na teplotu v rozsahu 150 °C, výhodne až 75 °C.

Spôsob C

Ďalšia možnosť výroby benzomorfánových derivátov typu 6 spočíva v reakcii benzomorfánového derivátu 2 s vhodným alkylačným činidlom typu 5, pričom vo vzorci 5 predstavuje Z alkylovú skupinu, ktorá je odštiepiteľnú (leaving group). Z znamená sekundárnou aminoskupinou nahraditeľnú odštiepiteľnú skupinu zo súboru, ktorý tvorí halogén, ako je napríklad chlór, bróm alebo jód, alebo arylsulfonát OSO₂-aryI, ako je napríklad tosylát, alebo alkylsulfonát, ako je napríklad metánsulfonát alebo halogénmetánsulfonát, alebo sulfátová skupina. Zodpovedajúce alkylačné činidlá sú buď obchodne dostupné, alebo je ich výroba známa zo stavu techniky.

Ako rozpúšťadlá sú vhodné všetky inertné rozpúšťadlá, ktoré sa v podstate za reakčných podmienok nemenia a samy neovplyvňujú reakčné zložky ako reakčné komponenty. K ním patria najmä alkoholy, ako je metanol, etanol, propano! alebo izopropanol, alebo éter, ako je dietyléter, di-n-butyléter, terc.butylmetyléter, glykoldimetyléter (glyme), dietylénglykolmetyléter (diglyme), tetrahydroftirán a dioxán alebo ketón, napríklad etylketón alebo acetón, alebo amidy kyseliny, napríklad triamid kyseliny hexametylfosforečnej alebo dimetylformamid.

Okrem toho je možné používať zmesi uvedených rozpúšťadiel. Zvlášť výhodné sú tetrahydrofúrán alebo dimetylformamid alebo ich zmesi. Reakcia sa výhodne uskutočňuje za prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu, napríklad uhličitan alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín alebo ich hydrogenuhličitan.

Reakčná teplota sa môže pri uskutočnení reakcie meniť v širokom rozmedzí, ktoré je ohraničené v spodnej časti veľmi pomalou reakčnou rýchlosťou a v hornej časti priebehom vedľajších reakcií. Vhodné reakčné teploty ležia v rozsahu 0 až 150 °C, výhodne medzi 50 až 100 °C.

Pri prípadne nevyhnutnej premene R⁹ a/alebo R¹⁰ na R⁷, prípadne R⁸ ide o veľa rôznych reakcií, ktoré nie je možné zhrnúť do jednej reakčnej schémy. Takéto reakcie budú doložené v nasledujúcich príkladoch.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Poznámka: Pokiaľ nie je uvedené inak, výraz éter znamená dietyléter.

Zlúčeniny typu 1 - vyrobené podľa spôsobu A

Príklad 1 (-)-[lR,5S,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochIorid

a) Acylácia

27,8 g (0,12 mol) (±)-2'-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (DOS 20 27 077; CA 74, 125482x (1971)) sa zmieša v 278 ml absolútneho dichlórmetánu za prítomnosti 27,9 g (0,275 mol) trietylamínu za miešania počas asi 30 minút s 19,2 g (0,156 mol) chloridu (R)-2-metoxypropiónovej kyseliny. Reakčná teplota sa pritom udržuje v rozsahu 30 až 35 °C. Potom sa vari jednu hodinu pod spätným chladičom. Ochladí sa a postupne sa premyje 175 ml vody, 175 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a ešte dvakrát vždy 175 ml vody. Po sušení síranom sodným a jeho následnom odfiltrovaní sa roztok odparí vo vákuu, nakoniec pri 80 °C a plnom vákuu vodnej pumpy. Získa sa acylačný produkt typu 1 ako zvyšok po odparení vo výťažku 42,3 g približne 100 % teórie.

b) Redukcia

Acylačný produkt získaný uvedeným postupom sa rozpustí v 425 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Roztok sa za miešania a chladenia ľadom počas jednej hodiny pri 10 až 15 °C prikvapká do suspenzie 9,1 g (0,24 mol) Iítiumalumínium-hydridu (lítiumtetrahydridoalanát) v 300 ml tetrahydrofuránu. Potom sa reakčná zmes dve hodiny vari za miešania pod spätným chladičom. Potom sa za chladenia na ľadovom kúpeli a za miešania po kvapkách zmieša s 25 ml vody a potom sa po prídavku ďalších 70 ml vody a nasýteného roztoku vínanu amónneho (890 ml) vytrepe v deliacom lieviku. Oddelená tetrahydroforánová fáza sa odparí vo vákuu a vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 175 ml dichlórmetánu. Zvyšok po odparení tetrahydrofuránovej fázy sa rozpustí extrakciou v dichlórmetáne a roztok sa dvakrát premyje vždy 100 ml vody. Po usušení síranom sodným a jeho následnom odfiltrovaní sa roztok odparí, nakoniec pri 80 °C a úplnom vákuu vodnej pumpy. Zostane zvyšok (37 g, asi 100 % teórie), ktorý je tvorený zmesou oboch očakávaných diastereomémych zlúčenín. Chromatogramy na tenkej vrstve (DC) ukazujú tieto diastereoméry pri hodnotách R_f = 0,42, prípadne 0,52 (silikagél 60, chloroform-metanol-koncentrovaný amoniak 95 : 5 :0,1).

Diastereoméry je možné rozdeliť kryštalizáciou hydrochloridov. Preto sa rozpustí základná zmes v 120 ml absolútneho etanolu a okyslí sa roztokom kyseliny chlorovodíkovej (12 ml 32 % kyseliny chlorovodíkovej). Ihneď kryštalizuje titulná zlúčenina (R_f = 0,42), ktorá sa odsaje po ochladení (ľadový kúpeľ), po častiach sa premyje ľadovým etanolom (40 ml) a nakoniec sa suší do konštantnej hmotnosti pri 80 °C. Výťažok je 15,0 g (73,5 % teoreticky maximálne možného množstva). Substancia sa topí pri 264 °C za rozkladu a má špecifickú optickú otáčavosť [ct]_D ²⁵ = = -116,9° (c = 1, CH₃OH). Vzorka prekryštalizovaná zo zmesi metanolu a dietyléteru sa topí tiež pri 264 °C (rozklad) a má špecifickú otáčavosť [a]_D ²⁵ = -118,6° (c = 1, CHjOH).

Príklad 2 (+)-[lS,5R,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Materské lúhy získané v postupe podľa príkladu I obsahujú najmä diastereomér s hodnotou R_f = 0,51. Odparí sa a zvyšok (25 g) sa zahrieva so 40 ml izopropanolu jednu hodinu za miešania pri teplote spätného toku. Takto vzniknutá kryštalická suspenzia sa nechá stáť pri teplote miestnosti asi 12 hodín, potom sa odsaje a po častiach sa premyje malým množstvom studeného izopropanolu. Kryštalizát je tvorený najmä titulnou zlúčeninou podľa zvyškov

SK 280776 Β6 diastereomérov (príklad 1). Titulná zlúčenina sa premení na voľnú formu bázy a prečistí sa stĺpcovou chromatografiou. S týmto cieľom sa kryštalizát trepe s vodou (75 ml), dichlórmetánom (75 ml) a prebytkom koncentrovaného amoniaku (6 ml, 25%). Po oddelení fáz sa vodná vrstva ešte raz extrahuje 25 ml dichlórmetánu. Spojené dichlórmetánové extrakty sa premyjú dvakrát vždy 25 ml vody, potom sa sušia síranom sodným, po jeho odfiltrovaní sa odparia, nakoniec pri 80 °C a úplnom vákuu vodnej pumpy. Zvyšok (15,4 g) sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na 2 kg silikagélu (MN K 60, 230-400 mesh ASTM), od Macherey a Nagel) s použitím dichlórmetánu-metanolu-koncentrovaného amoniaku 95 : 5 : 0,1 ako elučného činidla. Frakcie s čistotou substancií poskytnú po odparení zvyšok (6,8 g), ktorý je tvorený bázou titulnej zlúčeniny. Zvyšok sa rozpustí v 14 ml absolútneho etanolu a roztok sa okyslí 2,5N etanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Po prídavku dietyléteru až do trvalého zákalu kryštalizuje titulná zlúčenina. Nechá sa stáť asi 12 hodín v chladničke, potom sa odsaje a premyje najskôr zmesou metanol-éter 1 : 2, potom éterom. Po sušení, nakoniec pri 80 °C sa získa 6,4 g titulnej zlúčeniny (31,4 % teoreticky maximálne možného množstva) s teplotou topenia 236 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +88,0° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 3 (+)-[ 1 S,5R,2“S]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropy 1)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 9,25 g (0,040 mol) (+)-2'-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a 6,37 g (0,52 mol) chloridu kyseliny (S)-2-metoxypropiónovej, postupuje sa analogicky ako v príklade 1 a získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 5,1 g (75 % teórie) s hodnotou Rf = 0,42, teplotou topenia 270 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = = +117° (c= 1,CH₃OH).

Príklad 4 (-)-[lR,5S,2“S]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Materské lúhy získané z príkladu 3, ktoré sa spracujú analogicky ako v príklade 2, poskytnú titulnú zlúčeninu vo výťažku 3,2 g (47,1 % teórie) s teplotou topenia 235 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [ct]_D ²⁵ = -89,9° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 5 (-)-[lR,5S,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Postupuje sa analogicky ako v príklade 1, ale namiesto racemickej východiskovej zlúčeniny sa použije 2,31 g (0,010 mí) enantiomémeho (-)-2'-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu s 1,60 g (0,013 mol) chloridu kyseliny (R)-2-metoxypropiónovej, získa sa tak namiesto zmesi diastereomérnych báz najskôr stericky čistá báza titulnej zlúčeniny a z tejto hydrochlorid vo výťažku 3,0 g (88,4 % teórie) s teplotou topenia 264 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -117,5° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 6 (-)-[ 1 R,5S,2“S]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Uskutoční sa ako v príklade 5 opísaná syntéza s kyselinou (S)-2-metoxy-propiónovou, získa sa tak titulná zlúčenina vo výťažku 2,9 g (85,3 % teórie) s teplotou topenia 235 °C (za rozkladu) a Špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = = -89,7° (c= 1,CH₃OH).

Príklad 7 (-)-[lR,5S,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa zo 4,62 g (0,020 ml) (-)-2'-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a 3,20 g (0,026 mol) chloridu kyseliny (R/S)-2-metoxypropiónovej, a získa analogicky ako v príklade 1 zmes očakávaných diastereomérov báz, ktoré sa delia stĺpcovou chromatografiou analogicky ako v príklade 2. Pomalšie sa pohybujúca substancia (Rf = 0,42) sa potom, ako už bolo opísané, kryštalizuje ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 2,1 g (61,8 % teórie) s teplotou topenia 264 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -117,9° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 8 (-)-[lR,5S,2“S]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z rýchlejšie sa pohybujúcej substancie (R_f =0,51) oddelenej v príklade 7 a po premene na hydrochlorid analogicky ako v príklade 2 sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 2,2 g (64,7 % teórie) s teplotou topenia 235 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = = -88,6° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 9 (+)-[ 1 S,5R,2“S]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

2,60 g (0,025 mol) chloridu kyseliny (S)-2-metoxypropiónovej sa mieša v 100 ml absolútneho tetrahydrofúránu so 4,04 g (0,025 mol) l,l‘-karbonyldiimidazolu dve hodiny pri teplote miestnosti. Po prídavku 4,62 g (0,020 mol) (+)-2'-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu sa ďalej mieša dva dni pri teplote miestnosti. Potom sa odparí, zvyšok sa vyberie do 79 ml dichlórmetánu a postupne sa premyje 2N HC1 a dvakrát vodou. Organická fáza sa po oddelení suší síranom sodným a po jeho odfiltrovaní sa odparí vo vákuu, nakoniec pri 80 °C pri úplnom vákuu vodnej vývevy. Zvyšok po odparení sa, ako bolo opísané v príklade 1, redukuje lítiumalumíniumhydridom (lítiumtetrahydridoalanát) a produkt redukcie sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 6,9 g (81,3 % teórie) a teplotou topenia 264 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +117,4° (c= 1,CH₃OH).

Príklad 10 (-)-[ 1 R,5S,2“R]-9,9-dimetyl-5-etyl-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 1,69 g (0,006 mol) (±)-9,9-dimetyl-5-etyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (DOS 20 27 077, CA 74, 125482x (1971)), 1,82 g (0,018 mol) trietylaminu a 0,96 g (0,0078 mol) chloridu kyseliny (R)-2-metoxypropiónovej, získa sa analogicky ako v príklade 1 zmes očakávaných diastereomérnych báz (1,7 g), ktoré sa rozdelia stĺpcovou chromatografiou analogicky ako v príklade 2. Pomalšie sa pohybujúca substancia (0,6 g, Rf = = 0,40) sa vykryštalizuje analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid. Získa sa pritom titulná zlúčenina vo výťažku 0,6 g (56,6 % teórie) s teplotou topenia 27 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -100,5° (c = 1, CHjOH).

Príklad 11 (+)-[ 1 S,5R,2“R]-9,9-dimetyl-5-etyl-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

V príklade 10 stĺpcovou chromatografiou oddelený rýchlejšie sa pohybujúci diastereomér (0,7 g, Rf = 0,45) sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,23 g (21,7 % teórie) s teplotou topenia 216 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [<x]_D ²⁵ = +62,4° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 12 (+)-[lS,5R,2“S]-9,9-dimetyl-5-etyl-2'-hydroxy-2-(2-inetoxypropyl)-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 1,69 g (0,006 mol) (±)-9,9-dimetyl-5-etyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorfán-hydrochloridu, 1,82 g (0,018 mol) trietylamínu a 0,96 g (0,0078 mol) chloridu kyseliny (S)-2-(metoxypropiónovej, získa sa analogicky ako v príklade 1 zmes očakávaných diastereomémych báz (1,7 g), ktoré sa analogicky ako v príklade 2 rozdelia stĺpcovou chromatografiou. Pomalšie sa pohybujúca substancia (0,6 g, R_f = 0,40) vykryštalizuje analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,6 g (56,6 % teórie) s teplotou topenia 275 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +102,5° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 13 (-)-[lR,5S,2“S]-9,9-dimetyl-5-etyl-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Podľa príkladu 12 stĺpcovou chromatografiou oddelený, rýchlejšie sa pohybujúci diastereomér (0,6 g, R_f = 0,45) sa analogicky ako v príklade 2 vykryštalizuje ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,65 g (61,2 % teórie) s teplotou topenia 219 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -67,6“ (c = 1, CH₃OH).

Príklad 14 (-)-9,9-dimetyl-2'-hydroxy-2-((R)-2-metoxypropyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfán

Vychádza sa z 1,76 g (6 mmol) (+)-9,9-dimetyl-2’-hydroxy-5-fenyl-6,7-benzomorfánu (EP-B-4960, CA 93, 4941 f (1980) a 0,96 g (7,8 mmol) chloridu kyseliny (R)-2-metoxypropiónovej a analogicky ako v príklade 1 sa získa zmes očakávaných diastereomémych báz (2,1 g) s hodnotami Rf = 0,50 a 0,55 (porovnávací príklad 2). Zmes sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 2 ako hydrochloridy (2,4 g) a opäť sa premení na zodpovedajúcu voľnú bázu (zvyšok po odparení 1,8 g). Tento zvyšok bázy sa kryštalizuje zo 6 ml etylesteru kyseliny octovej a 18 ml petroléteru (80 °C). Získa sa tak titulná zlúčenina vo výťažku 0,72 g (65,5 % teórie) s teplotou topenia 202 °C, hodnotou Rf = = 0,50 a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -24,4° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 15 (+)-9,9-dimetyl-2'-hydroxy-2-((R)-2-metoxypropyl)-5-fenyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Materské lúhy získané pri kryštalizácii podľa príkladu 13 (ester kyseliny octovej/petroléter) sa odparia. Zvyšok (1,2 g) sa rozpustí v 5 ml etanolu a roztok sa okyslí 2,5N etanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Po prídavku dietyléteru až do zákalu kryštalizuje hydrochlorid (0,4 g) ako znečistený surový produkt. Materský lúh obsahuje čistú titulnú zlúčeninu, ktorá sa po odparení izoluje ako zvyšok: výťažok 0,75 g (62,0 % teórie), teplota topenia 168 °C (za rozkladu), Rf = 0,55, špecifická otáčavosť [a]c²⁵ = +11,6° (c=1,CH₃OH).

Príklad 16 (-)-[lR,5S,2“R]-3'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Východisková zlúčenina

V tomto a ďalších príkladoch nutný (±)-3‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán nie je dosiaľ známy zo stavu techniky. Môže byť napríklad vyrobený zo známeho 2‘-hydroxy-izoméru (DOS 20 27 077, CA 74 (1971), 125482x) uvedeným postupom, v ktorom sa namiesto p-metoxybenzyllítia použije m-metoxybenzyllítium. Pri uzavreti kruhu benzomorfánového systému vznikajú v poslednom prípade dve izoméme zlúčeniny, ktoré sa ďalej používajú ako zmes. Získaná zmes l‘-hydroxy a 3'-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu sa delí iýchlou stĺpcovou chromatografiou na 100-násobnom množstve silikagélu (MN K 60, 230 až 400 mesh ASTM, od Macherey and Nagel) s použitím zmesi etylester kyseliny octovej-metanol-koncentrovaný amoniak 80 : 20 : 5 ako elučného činidla. Získa sa tak (±)-ľ-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán (Rf = 0,20) a (±)-3'-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán (R_f = 0,14) v pomere 1 : 2 vo forme hustých kvapalných olejov (R_f = DC, silikagél 60, za podmienok uvedcných clučných činidiel).

b) Premena na titulnú zlúčeninu

Vychádza sa z 2,31 g (0,010 mol) a (±)-3'-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a 1,6 g (0,013 mol) chloridu kyseliny (R)-2-metoxypropiónovej a získa sa analogicky ako v príklade 1 zmes očakávaných diastereomérnych báz, ktoré sa rozdelia analogicky ako v príklade 1 stĺpcovou chromatografiou na 100-násobnom množstve silikagélu. Pomalšie sa pohybujúca substancia (R_f = 0,65) sa ako je opísané kryštalizuje ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,86 g (50,6 %) s teplotou topenia 240 až 242 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ =-90,9° (c= 1,CH₃OH).

Príklad 17 (+)-[ 1 S,5R,2“R]-3'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

V príklade 16 oddelená, rýchlejšie sa pohybujúca substancia (Rf = 0,74) sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 1,28 g (75,3 % teórie) s teplotou topenia 250 až 252 °C a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +57,1° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 18 (+)-[lS,5R,2“S]-3'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 2,31 g (0,010 mol) (±)-3'-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (pozri príklad 16) a 1,60 g (0,013 mol) chloridu kyseliny (S)-2-metoxy-propiónovej a

SK 280776 Β6 analogicky ako v príklade 1 sa získa očakávaných diastereomémych báz, ktoré sa rozdelia chromatograficky, analogicky ako v príklade 2 na 100-násobnom množstve silikagélu. Pomalšie sa pohybujúca substancia (R_f = 0,65) sa, ako je už opísané, kryštalizuje ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,57 g (33,4 % teórie) s teplotou topenia 239 až 240 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +90,7° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 19 (-)-[ 1 R,5S,2“S]-3'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

V príklade 18 oddelená, rýchlejšie sa pohybujúca substancia (Rf = 0,74) sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,67 g (39,2 % teórie) s teplotou topenia 250 až 251 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [ct]_D ²⁵ = -56,5° (c = 1, CHjOH).

Príklad 20 (-)-[ 1 R,5R,2“RJ-1 '-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 2,31 g (0,10 mol) (±)-ľ-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (pozri príklad 16) a 1,60 g chloridu kyseliny (R)-2-metoxypropiónovej. Analogicky ako v príklade 1 sa získa zmes očakávaných diastereomérnych báz, ktoré sa analogicky ako v príklade 2 rozdelia na 100-násobnom množstve silikagélu. Pomalšie sa pohybujúca substancia (R_f = 0,52) sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,60 g (41,2 % teórie) s teplotou topenia 128 až 135 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = = -100,5°(c=1,CH₃OH).

Príklad 21 (+)-[lS,5S,2“R]-ľ-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

V príklade 20 oddelená, rýchlejšie sa pohybujúca substancia (Rf = 0,56) sa analogicky ako v príklade 2 kryštalizuje ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,40 g (23,6 % teórie) s teplotou topenia 88 až 89 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ^2S = -50,4° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 22 (+)-[ 1 S,5S,2“S]-ľ-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 2,31 g (0,010 mol) (±)-ľ-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (pozri príklad 16) a 1,60 g (0,013 mol) chloridu (S)-2-metoxypropiónovej kyseliny. Získa sa analogicky ako v príklade 1 zmes očakávaných diastereomémych báz, ktoré sa analogicky ako v príklade 2 rozdelia na 100-násobnom množstve silikagélu. Pomalšie sa pohybujúca substancia (Rf = 0,52) sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,63 g (36,8 % teórie) s teplotou topenia 85 až 90 °C a špecifickou otáčavosťou [a]_D ^2S = = +96,2° (c= 1,CH₃OH).

Príklad 23 (-)-[lR,5R,2“S]-ľ-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

V príklade 22 oddelená, rýchlejšie sa pohybujúca substancia (Rf = 0,56) sa analogicky ako v príklade 2 kryštalizuje ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,50 g (29,4 % teórie) s teplotou topenia 90 až 91 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -64,0° (c - 1, CH₃OH).

Príklad 24 (-)-[lR,5S,2“S]-4'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Výroba východiskovej zlúčeniny

Výroba (±)-4‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu potrebnom v tomto a v ďalších príkladoch nie je ešte známa zo stavu techniky. Môže sa však pripraviť napríklad zo stavu techniky známou syntézou pre známy 2‘-hydroxy-izomér (DOS 20 27 077, CA 74, 125482x (1971)), v ktorej sa namiesto p-metoxybenzyllítia použije o-metoxybenzyllítium. Požadovaná zlúčenina kryštalizuje ako báza zo zmesi izopropanol-petroléter s teplotou topenia 227 °C. V chromatograme na tenkej vrstve (silikagél 60, chloroform-metanol-koncentrovaný amoniak (65 : 35 : 3) má hodnotu R_f =0,20.

b) Premena na titulnú zlúčeninu

Vychádzajúc z 2,31 g (0,10 mol) (±)-4‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a 1,60 g (0,01 mol) chloridu kyseliny (R)-2-metoxypropiónovej, sa získa analogicky ako v príklade 1 zmes očakávaných báz (3,0 g), ktoré sa rozdelia analogicky ako v príklade 2 stĺpcovou chromatografiou na 450 g silikagélu. Získa sa tak 0,9 g pomalšie sa pohybujúcej zlúčeniny (Rf = 0,34) a 1,3 g rýchlejšie sa pohybujúcej zlúčeniny.

Prvý sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid. Získa sa pritom titulná zlúčenina vo výťažku 0,95 g (55,9 % teórie) s teplotou topenia 263 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ - -86,9° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 25 (+)-[ 1 S,5R,2“R]-4'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

V príklade 24 oddelená, rýchlejšie sa pohybujúca zlúčenina (Rf = 0,43) sa analogicky ako v príklade 2 kryštalizuje vo výťažku 1,23 g (72,4 % teórie) s teplotou topenia 258 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = = +51,7° (c= l.CHjOH).

Príklad 26 (+)-[lS,5R,2“S]-4^l-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 2,31 g (0,10 mol) (±)-4'-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (pozri príklad 24) a 1,60 g (0,013 mol) chloridu kyseliny (S)-2-metoxy-propiónovej. Získa sa analogicky ako v príklade 1 zmes očakávaných diastereomémych báz (3,1 g), ktoré sa analogicky ako v príklade 2 stĺpcovou chromatografiou na silikagéli rozdelia. Získa sa pritom 1,0 g pomalšie sa pohybujúcej zlúčeniny (Rf = 0,34) a 1,2 g rýchlejšie sa pohybujúcej zlúčeniny. Prvá sa analogicky ako v príklade 2 kryštalizuje vo forme hydrochloridu a poskytne titulnú zlúčeninu vo výťažku 1,15 g (67,7 %) s teplotou topenia 260 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -51,2° (c = 1, CHjOH).

Príklad 27 (-)-[lR,5S,2“S]-4'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

V príklade 26 oddelená, rýchlejšie sa pohybujúca substancia (Rf = 0,43) sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid a poskytne titulnú zlúčeninu vo výťažku 0,95 g (55,9 % teórie) s teplotou topenia 261 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +86,1⁰ (c = 1, CHjOH).

Príklad 28 (-)-[lR,5S,2“R]-2'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-metánsulfonát

Vychádza sa z 2,45 g (0,010 mol) (-)-2'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (DOS 20 27 077, CA 125482x (1971)) a 1,35 g (0,011 mol) chloridu kyseliny (R)-2-metoxypropiónovej. Získa sa analogicky ako v príklade 1 stericky jednotná titulná zlúčenina vo forme voľnej bázy (2,3 g). Táto sa rozpustí v 5 ml absolútneho etanolu. Získaný roztok sa po okyslení kyselinou metánsulfónovou zmieša s dietyléterom až do zákalu. Zatiaľ čo kryštalizuje metánsulfonát, pridáva sa za miešania ešte raz rovnaké množstvo éteru. Potom sa reakčná zmes ochladí na ľadovom kúpeli počas 4 hodín. Potom sa odsaje, pridá sa najskôr zmes etanol-éter 1 : 2, potom sa premyje éterom, po sušení nakoniec pri 80 °C sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 3,3 g (79,8 % teórie) s teplotou topenia 165 až 166 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = = -92,4° (c = 1, CIIjOH).

Príklad 29 (+)-[ 1 S,5R,2“S]-2'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-metánsulfonát

Vychádza sa z 2,45 g (0,010 mol) (+)-2'-metoxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (DOS 20 27 077, CA 74, 125482x (1971)) a 1,35 g (0,011 mol) chloridu kyseliny (S)-2-metoxypropiónovej. Získa sa analogicky ako v príklade 28 titulná zlúčenina vo výťažku 3,1 g (75,0 % teórie) s teplotou topenia 165 až 167 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ ~ +92,3° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 30 (-)-[lR,5S,2“R]-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Výroba východiskovej zlúčeniny

Výroba tu a v ďalších príkladoch potrebného (+)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu nie je ešte známa zo stavu techniky. Môže byť vyrobená napríklad syntézou použitou na známy 2'-hydroxyderivát (DOS 20 27 077, CA 74 (1971) 125482x), pričom sa namiesto p-metoxybenzyllítia použije benzyllítium. Požadovaná zlúčenina kryštalizuje ako hydrobromid zo zmesi izopropanolu-éteru s teplotou topenia 259 °C (za rozkladu).

b) Premena na titulnú zlúčeninu

Vychádza sa z 2,96 g (0,010 mol) (±)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a 1,35 g (0,011 mol) chloridu kyseliny (R)-2-metoxypropiónovej. Analogicky ako v príklade 1 sa získa zmes požadovaných diastereomérnych báz. Tieto sa analogicky ako v príklade 2 rozdelia stĺpcovou chromatografiou na 100-násobnom množstve silikagélu. Pomalšia substancia (R_f = 0,63) sa, ako je už opísané, kryštalizuje a ko hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 1,3 g (76,5 % teórie) s teplotou topenia 225 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -101,7° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 31 (+)-[lS,5R,2“R]-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-oxalát

V príklade 30 oddelená, rýchlejšie sa pohybujúca substancia (R_f = 0,67) sa rozpustí v 5 ml etanolu. Roztok sa po okyslení kyselinou šťaveľovou zmieša s dietyléterom do zákalu. Zatiaľ čo prebieha kryštalizácia, pridá sa ešte raz polovica pôvodného množstva éteru a ponechá sa asi 12 hodín v chladničke. Po odsatí, premytí zmesou etanol-éter a sušení pri 80 °C sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 1,1 g (60 % teórie) s teplotou topenia 135 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +60,2° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 32 (-)-[lR,5S,2“R]-2-(2-metoxypropyl)-2‘,5,9,9-tetrametyl-6,7-benzomorťán-hydrochlorid

a) Výroba východiskovej zlúčeniny

V tomto a ďalších príkladoch potrebný (±)-2‘,5.9,9-tetrametyl-6,7-benzomorfán nie je dosiaľ známy zo stavu techniky. Môže však byť vyrobený napríklad syntézou známou pre 2‘-hydroxy-analóg, v ktorej sa namiesto p-metoxybenzyllítia použije p-metylbenzyllítium. Takto získaný medziprodukt sa kryštalizuje zo zmesi izopropanoldietyléter ako hydrobromid, ktorý sa topí pri 227 °C za rozkladu.

b) Premena na titulnú zlúčeninu

Vychádza sa z 1,51 g (5 mmol) (±)-2‘,5,9,9-tetrametyl-6,7-benzomorfánu a 0,68 g (5,5 mmol) chloridu kyseliny (R)-2-metoxypropiónovej. Analogicky ako v príklade 1 sa získa zmes očakávaných diastereomérnych báz, ktorá, ako už bolo opísané, kryštalizuje ako hydrochlorid a delí sa. Získa sa tak titulná zlúčenina vo výťažku 0,7 g (po rekryštalizácii 0,4 g = 47,3 % teórie) s teplotou topenia 212 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ^{25 =} -110,0° (c=1,CH₃OH).

Príklad 33 (+)-[ 1 S,5R,2“S]-2-(2-metoxypropyl)-2‘,5,9,9-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 1,51 g (5 mmol) chloridu kyseliny (S)-2-metoxypropiónovej. Získa sa analogicky ako v príklade 32 titulná zlúčenina vo výťažku 0,4 g (47,3 % teórie) s teplotou topenia 212 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [ct]_D ²⁵ =+111,8° (c = 1,CH₃OH).

Príklad 34 (-)-[lR,5S,2“R]-2‘-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-dihydrochlorid

a) Výroba východiskovej zlúčeniny

V tomto a v ďalších príkladoch potrebný (±)-2‘-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-bcnzomorfán nie je dosiaľ známy zo stavu techniky. Môže sa napríklad vyrobiť nitráciou (±)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomoifánu (príklad 30) analogicky ako v postupe, ktorý opísal E. L. May a E. M. Fry (J. Org. Chem. 22 (1957) 1366). Výsledný medziprodukt sa kryšta10

SK 280776 Β6 lizuje ako hydrochlorid zo zmesi etanol-éter, ktorý sa topí pri 289 °C (za rozkladu).

b) Acylácia

2,97 g (0,01 mol) (±)-2‘-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu sa acyluje za prítomnosti 3,04 g (0,03 mol) trietylamínu analogicky ako v príklade 1 1,35 g (0,011 mol) chloridu kyseliny (R)-2-metoxypropiónovej. Po spracovaní sa získa 3,5 g (takmer 100 % teórie) medziproduktu typu 3.

c) Katalytická hydrogenácia 2‘-nitro a 2‘-aminoskupiny

3,5 g medziproduktu zo stupňa prípravy b) sa rozpustí v 70 ml metanolu a hydrogenuje za prítomnosti 0,4 g paládia na uhlí (obsah Pd: 5 %) pri 20 °C pod tlakom vodíka 0,5 MPa. Príjem vodíka sa po 4 hodinách po spotrebovaní vypočítaného množstva zastaví. Po odfiltrovaní katalyzátora sa reakčná zmes odparí, nakoniec pri 80 °C a za plného vákua vodnej vývevy. Zvyšok 3,1 g (takmer 100 % teórie).

d) Redukcia lítiumalumíniumhydridom

Získaný odparok (3,1 g) sa redukuje analogicky ako v príklade 1 1,3 g lítiumaluminiumhydridu (lítiumtetrahydroalanát). Získaná zmes oboch očakávaných diastereomérov (2,7 g) sa rozdelí analogicky ako v príklade 2 stĺpcovou chromatografiou na 500 g silikagélu. Pomalšie sa pohybujúca substancia (0,7 g, R_f = 0,65) sa analogicky ako v príklade 2 (ale s dvoma ekvivalentmi kyseliny chlorovodíkovej) kryštalizuje ako dihydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,95 (50,6 % teórie) s teplotou topenia 260 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = = -93,4° (c=l,CH₃OH).

Príklad 35 (+)-[lS,5R,2“R]-2‘-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-dimetánsulfonát

0,9 g v príklade 34 oddelenej, rýchlejšie sa pohybujúcej substancie (R_f = 0,70) sa analogicky ako v príklade 43 (ale s 2 ekvivalentmi metánsulfónovej kyseliny) kryštalizuje zo zmesi metanoldietyléter. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,48 g (19,4 % teórie) s teplotou topenia 189 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ^{25 =} +55,6° (c = 1, CHjOH).

Príklad 36 (+)-[lS,5R,2“S]-2‘-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 2,97 g (0,01 mol) (±)-2‘-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu, 3,04 g (0,03 mol) trietylamínu a 1,35 g (0,011 mol) chloridu kyseliny (S)-2-metoxypropiónovej, získa sa 3,5 g (takmer 100 % teórie) požadovaného acylačného produktu, ktorý, ako je už opísané, sa katalytický hydrogenuje (vznikne 3,2 g hydrogenačného produktu) a nakoniec sa redukuje lítiumalumíniumhydridom (lítiumtetrahydridoalanát). Redukčný produkt (2,8 g), ktorý je tvorený zmesou očakávaných diastereomémych báz, sa počas zahrievania rozpustí v 10 ml izopropanolu. Po asi 12 hodinách kryštalizácie státím v chladničke sa vylúči chromatograficky pomalšie sa pohybujúca substancia (R_f = 0,65) ako báza (0,75 g = 49,0 % teórie) s teplotou topenia 142 °C. Z tejto sa analogicky ako v príklade 32 kryštalizujú 0,3 g ako dihydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina (0,37 g) s teplotou topenia 265 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ^2S = +92,5° (c = 1, CHjOH).

Príklad 37 (-)-[lR,5S,2“S]-2‘-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-dihydrochlorid

Izopropanolové materské lúhy z príkladu 4 sa odparia a zvyšok (2,0 g) sa chromatografúje na 300 g silikagélu analogicky ako v príklade 2. Popri 0,3 g ďalšej pomalšie sa pohybujúcej substancie (R_f = 0,65, príklad 34) sa získa rýchlejšie sa pohybujúca substancia (1,2 g, Rf = 0,70) diastereoméru, ktorá sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 32 ako dihydrochlorid. Získa sa pritom titulná zlúčenina vo výťažku 1,48 g (78,8 % teórie) s teplotou topenia 269 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ^{25 =} = -68,4° (c=l,CH₃OH).

Príklad 38 (±)-2‘-hydroxy-2-(2-metoxyizobutyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrobromid

Vychádza sa z 1,16 g (0,005 mol) (±)-2‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a 0,75 g (0,055 mol) chloridu kyseliny 2-metoxyizomaslovej, získa sa analogicky ako v príklade 1 najskôr bázická forma titulnej zlúčeniny (1,1 g). Táto sa rozpustí v 5 ml metanolu a roztok sa po okyslení pomocou HBr (62 0) zmieša s dietyléterom do zákalu. Státim v chladničke počas asi 12 hodín kryštalizuje titulná zlúčenina, táto sa odsaje, premyje sa zmesou etanol-éter a suší sa pri 80 °C. Výťažok 1,1 g (55,2 % teórie), teplota topenia 232 °C (za rozkladu). Vzorka je rekryštalizovaná zo zmesi metanol-éter a topí sa pri 240 °C (za rozkladu).

Príklad 39 (-)-[lR,5S,2“R]-2‘-hydroxy-2-(2-metoxybutyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Výroba východiskovej zlúčeniny

V tomto a v ďalších príkladoch nutný chlorid kyseliny (R)-2-metoxymaslovej sa môže vyrobiť napríklad zo známej kyseliny (R)-2-metoxymaslovej (N. K. Kochetkov, A. M. Likhosherstov a V. N. Kulakov, tetrahedron 25 (1969) 2313) a tionylchloridu pri teplote miestnosti. Chlorid kyseliny, ktorý zostane po odstránení prebytku tionylchloridu, sa použije bez čistenia v ďalšom reakčnom stupni.

b) Premena na titulnú zlúčeninu

Vychádza sa z 3,47 g (0,015 mol) (±)-2‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a 2,46 g (0,018 mol) chloridu kyseliny (R)-2-metoxymaslovej a získa sa analogicky ako v príklade 1 titulná zlúčenina vo výťažku 1,8 g (67,8 % teórie) s teplotou topenia 246 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -118,4° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 40 (+)-[lS,5R,2“R]-2‘-hydroxy-2-(2-metoxybutyl)-5,9,9-trimctyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Materský lúh z príkladu 39 sa odparí. Zo zvyšku sa analogicky ako v príklade 2 získa titulná zlúčenina vo výťažku 1,3 g (48,9 % teórie) a teplotou topenia 228 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +79,9° (c = 1,

CH₃OH).

SK 280776 Β6

Príklad 41 (-)-[lR,5S,2“S]-2‘-hydroxy-2-(2-metoxybutyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Výroba titulnej zlúčeniny

V tomto príklade a v ďalších príkladoch potrebný chlorid kyseliny (S)-2-metoxymaslovej sa môže vyrobiť napríklad zo známej kyseliny (S)-2-metoxymaslovej (Tetrahedron 25 (1969) 2322) analogicky ako v príklade 39.

b) Premena na titulnú zlúčeninu

Vychádza sa z 3,47 g (0,015 mol) (±)-2‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a 2,46 g (0,018 mol) chloridu kyseliny (S)-2-metoxymaslovej, získa sa analogicky ako v príklade 1 titulná zlúčenina vo výťažku 1,6 g (60,3 % teórie) s teplotou topenia 246 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +119,2° (c = 1, CHjOH).

Príklad 42 (+)-[lS,5R,2“S]-2‘-hydroxy-2-(2-metoxybutyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Materský lúh z príkladu 41 sa odparí. Zo zvyšku sa získa analogicky ako v príklade 2 titulná zlúčenina vo výťažku 0,6 g (22,6 % teórie) s teplotou topenia 228 “C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -71,7° (c = 1, CHjOH).

Príklad 43 (-)-[lR,5S,2“R]-2-(2-benzyloxypropyl)-2‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Výroba východiskovej zlúčeniny

V tomto a v ďalších príkladoch používaný chlorid kyseliny (R)-2-benzyloxypropiónovej sa môže vyrobiť napríklad nasledujúcim spôsobom:

Obchodne dostupný izobutylester kyseliny (R)-(+)-mliečnej sa za prítomnosti oxidu strieborného O-benzylujc benzylbromidom. Nasledujúce zmydelnenie hydroxidom sodným poskytne kyselinu (R)-2-benzyloxypropiónovú s hodnotou špecifickej otáčavosti [ot]_D ²⁵ = +79,5° (c = 1, CH₃OH). Analogicky ako v príklade 39 sa získa zodpovedajúci chlorid kyseliny.

b) Premena na titulnú zlúčeninu

Vychádza sa z 3,47 g (0,015 mol) (±)-2‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a 3,3 g (0,0165 mol) chloridu kyseliny (R)-2-benzyloxypropiónovej, získa sa analogicky ako v príklade 1 zmes očakávaných diastereomérov, ktoré sa, ako je už opísané, rozdelia kryštalizáciou zodpovedajúcich hydrochloridov. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 2,39 g (76,6 % teórie) s teplotou topenia 250 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = = -119,3° (c= 1,CH₃OH).

Príklad 44 (+)-[lS,5R,2“S]-2-(2-benzyloxypropyl)-2‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Výroba východiskovej zlúčeniny

V tomto a v ďalších príkladoch používaný chlorid kyseliny (S)-2-benzyloxypropiónovej sa môže napríklad vyrobiť analogicky ako v príklade 43 z kyseliny (S)-2-ben zyloxypropiónovej (špecifická otáčavosť [a]_D ²⁵ = -78,5° (c=l, CH₃OH)).

b) Premena na titulnú zlúčeninu

Vychádza sa z 3,47 g (0,015 mol) (±)-2’-hvdroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a 3,3 g (0,0165 mol) chloridu kyseliny (S)-2-benzyloxypropiónovej sa získa analogicky ako v príklade 43 titulná zlúčenina vo výťažku 2,56 g (82,1 % teórie) s teplotou topenia 250 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +119,5° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 45 (-)-[lR,5S,2“R]-2‘-hydroxy-2-(2-metyltiopropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Výroba východiskovej zlúčeniny

V tomto a v ďalších príkladoch potrebný chlorid kyseliny (R)-2-metyltiopropiónovej sa môže analogicky ako v príklade 39 vyrobiť zo známej kyseliny (R)-2-metyltiopropiónovej (L. N. Owen a M. B. Rahman, J. Chem. Soc. (c) 1971,2432).

b) Premena na titulnú zlúčeninu

1,62 (0,007 mol) (±)-2‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu sa nechá reagovať analogicky ako v príklade 1 a 1,07 g (7,7 mmol) chloridu kyseliny (R)-2-metyltiopropiónovej. Po redukcii vzniknutého reakčného produktu lítiumalumíniumhydridom (L1AIH4) sa získa zmes 0čakávaných diastereomérov, ktoré sa rozdelia kryštalizáciou svojich nitrátov. Substancia, ktorá vykryštalizuje z etanolu po okyslení 65% kyselinou dusičnou a po zmiešaní s dietyléterom až do dosiahnutia zákalu, sa po asi 12 hodinovom státí v chladničke odsaje, premyje sa zmesou etanol-éter a potom éterom a suší sa pri 80 °C. Nitrát (0,67 g) sa prekryštalizuje z vriaceho etanolu (0,52 g), premení sa na voľnú bázu a nakoniec sa analogicky ako v príklade 2 kryštalizuje ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,43 g (34,4 % teórie) s teplotou topenia 265 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -135,1° (c=1,CH₃OH).

Príklad 46 (+)-[lS,5R,2“R]-2‘-hydroxy-2-(2-metyltiopropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Materské lúhy z príkladu 45 po prvej kryštalizácii nitrátu sa odparia a nitrátový zvyšok sa premení na voľnú bázu. Táto (1 g) sa analogicky ako v príklade 53 filtruje cez 20 g oxidu hlinitého a potom sa kryštalizuje ako hydrochlorid (etanol-éter). Tento (0,29 g) sa prekryštalizuje zo zmesi 2 ml metanolu a dietyléteru. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,21 g (16,8 % teórie) s teplotou topenia 238 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +73,0° (c = 0,5, CHjOH).

Príklad 47 (-)-[lR,5S,2“S]-2‘-hydroxy-2-(2-metyltiopropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Výroba východiskovej zlúčeniny

V tomto a v ďalších príkladoch potrebný chlorid kyseliny (S)-2-metyltiopropiónovej sa môže vyrobiť napríklad

SK 280776 Β6 zo známej kyseliny (S)-2-metyltiopropiónovej (J. Chem. Soc. 1971, 2437) analogicky ako v príklade 39.

b) Premena na titulnú zlúčeninu

Vychádza sa z 1,62 g (0,007 mol) (±)-2‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a analogicky ako v príklade 45 sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 0,42 g (33,6 % teórie) s teplotou topenia 265 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +135,1° (c = 0,5, CHjOH).

Príklad 48 (-)-[lR,5S,2“S]-2‘-hydroxy-2-(2-metyltiopropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z nitrátových materských lúhov z príkladu 47 a analogicky ako v príklade 46 sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 0,34 g (27,2 % teórie) s teplotou topenia 238 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = = -73,9° (c = 0,5, CHjOH).

Príklad 49 (+)-[lS,5R,2“S]-2-(2-alyloxypropyl)-2‘-hydroxy-5,9,9-trimctyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Výroba východiskovej zlúčeniny

Použitý chlorid kyseliny (S)-(-)-2-alyloxypropiónovej sa môže pripraviť napríklad nasledujúcim spôsobom: obchodne dostupný etylester kyseliny (S)-(-)-mliečnej sa za prítomnosti oxidu strieborného O-alyluje alylbromidom. Nasledujúce zmydelnenie hydroxidom sodným poskytne kyselinu (S)-2-alyloxy-propiónovú s teplotou varu 110 až 112 °C pri tlaku 0,0015 MPa a špecifickou otáčavosťou [a]_D ^{25 =} 78,4° (c = l, CH₃OH). Analogicky ako v príklade 39 sa z nej získa zodpovedajúci chlorid kyseliny.

b) Premena na titulnú zlúčeninu

Vychádza sa z 3,47 g (0,015 mol) (±)-2‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a 3,3 g (0,0165 mol) chloridu kyseliny (S)-2-alyloxypropiónovej a analogicky ako v príklade 1 sa získa zmes oboch očakávaných diastereomérov, ktoré, ako je už opísané, sa rozdelia kryštalizáciou zodpovedajúcich hydrochloridov. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 1,4 g (51 % teórie) s teplotou topenia 245 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +120° (c=1,CH₃OH).

Príklad 50 (-)-[l S,5R,2“S]-2-(2-alyloxypropyl)-2 ‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Materské lúhy z príkladu 49 sa odparia. Zo zvyšku sa analogicky ako v príklade 2 získa titulná zlúčenina vo výťažku 0,62 g (22,6 % teórie) s teplotou topenia 213 °C a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -38,6° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 51 (-)-[lR,5S,2“R]-2‘-hydroxy-2-(2-fenoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

2,31 g (0,010 mol) (±)-2‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a 2,03 g (0,011 mol) chloridu kyseliny (R)-2-fenoxypropiónovej (vyrobená analogicky ako v príklade 39 zo zodpovedajúcej kyseliny (CA 72, 12917d)) sa nechá reagovať analogicky ako v príklade 1. Získa sa zmes oboch očakávaných diastereomérov, ktoré sa, ako už bolo opísané, rozdelia kryštalizáciou zodpovedajúcich hydrochloridov. Týmto spôsobom sa získa titulná zlúčenina vo výťažku

1,6 g (79,6 % teórie) s teplotou topenia 279 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -142,9° (c = 1, CHjOH).

Príklad 52 (+)-[lS,5R,2“S]-2‘-hydroxy-2-(2-fenoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Postupuje sa analogicky ako v príklade 51 s chloridom kyseliny (S)-2-fenoxypropiónovej, získa sa tak titulná zlúčenina vo výťažku 1,6 g so špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ =+143,3° (c= 1, CH₃OH).

Príklad 53 (-)-[ 1 R,5S,2“R]-3 ‘-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,2‘-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Východisková zlúčenina

V tomto a v ďalších príkladoch potrebný (±)-3‘-hydroxy-5,9,9,2‘-tetrametyl-6,7-benzomorfán nie je ešte zo stavu techniky známy. Môže sa vyrobiť napríklad spôsobom známym pre 2‘-hydroxyderivát (DOS 20 27 077, CA 74 (1971), 125482x), v ktorom sa namiesto p-metoxybenzyllitia použije 3-metoxy-4-metylbcnzyllítium. Pri uzavretí kruhu na benzomorfánový systém sa získa prevažne 3‘-hydroxy-5,9,9,2‘-tetrametyl-6,7-benzomorfán, ktorý sa prečistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou (porovnávací príklad 16).

b) Premena na titulnú zlúčeninu

Vychádza sa z 2,44 g (0,010 mol) (±)-3‘-hydroxy-5,9,9,2‘-tctrametyl-6,7-benzomorfánu a 1,6 g chloridu kyseliny (R)-2-metoxypropiónovej (0,013 mol) a získa sa analogicky ako v príklade 1 zmes očakávaných diastereomémych báz, ktoré sa oddelia stĺpcovou chromatografiou na 100-násobnom množstve silikagélu analogicky ako v príklade 2. Pomalšie sa pohybujúca substancia (Rf = 0,25) sa kryštalizuje ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 1,06 g (59,9 %) s teplotou topenia 181 až 182 °C a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -89,5° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 54 (+)-[lS,5R,2“R]-3‘-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,2‘-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

V príklade 53 oddelená, rýchlejšie sa pohybujúca substancia (Rf = 0,34) sa vylúči analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 1,24 g (70,1 %) ako amorfný prášok so špecifickou otáčavosťou [ct]_D ²⁵ = +55,9° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 55 (+)-[lS,5R,2“S]-3‘-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,2‘-tetrametyl-6,7-benzomorfan-hydrochlorid

Vychádza sa z 2,44 g (0,010 mol) (±)-3‘-hydroxy-5,9,9,2‘-tetrametyl-6,7-benzomorfánu (pozri príklad 53) a

1,6 g (0,013 mol) chloridu kyseliny (S)-2-metoxypropiónovej. Analogicky ako v príklade 1 sa získa zmes očakávaných diastereomémych báz, ktoré sa rozdelia stĺpcovou chromatografiou na 100-násobnom množstve silikagélu. Pomalšie sa pohybujúca substancia (R_r = 0,25) sa

SK 280776 Β6 kryštalizuje ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 1,48 (83,6 %) s teplotou topenia 186 až 188 °C a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +88,2° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 56 (-)-[lR,5S,2“S]-3‘-hydroxy-2-(2-mctoxypropyl)-5,9,9,2‘-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

V príklade 55 oddelená, pomalšie sa pohybujúca substancia (Rf = 0,34) sa vylúči analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 1,40 g (79,1 %) ako amorfný prášok so špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -56,8° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 57 (-)-[lR,5S,2“R]-2‘-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,3‘-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Východisková zlúčenina

V tomto a v ďalších príkladoch potrebný (±)-2‘-hydroxy-5,9,9,3‘-tetrametyl-6,7-benzomorfán nie je ešte známy zo stavu techniky. Môže sa vyrobiť napríklad postupom známym pre 2‘-hydroxyderivát (DOS 20 27 077, CA 74 (1971), 125482x), v ktorom sa namiesto p-metoxybenzyllítia použije 4-metoxy-3-benzyllítium. Pri uzavretí kruhu na benzomorfánový systém sa prevažne získa 2‘-hydroxy-5,9,9,3‘-tetrametyl-6,7-benzomorfán, ktorý sa prečistí rýchlou chromatografiou na stĺpci (porovnávací príklad 16).

b) Premena na titulnú zlúčeninu

Vychádza sa z 2,44 g (0,010 mol) (±)-2‘-hydroxy-5,9,9,3‘-tctrametyl-6,7-benzomorfánu a 1,6 g (0,013 mol) chloridu kyseliny (R)-2-metoxypropiónovej, analogicky ako v príklade 1 sa získa zmes očakávaných diastereomérnych báz, ktoré sa rozdelia stĺpcovou chromatografiou na 100-násobnom množstve silikagélu podľa príkladu 2. Pomalšie sa pohybujúca substancia (R_f = 0,26) sa kryštalizuje ako metánsulfonát. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 1,64 g (79,3 %) s teplotou topenia 266 až 268 °C a špecifickou otáčavosťou [ci]d²⁵ = -95,4° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 58 (+)-[lS,5R,2“R]-2‘-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,3‘-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

V príklade 57 oddelená, rýchlejšie sa pohybujúca substancia (R_f = 0,29) sa analogicky ako v príklade 2 vylúči ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 1,60 g (90,4 %) ako amorfný prášok so špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +73,4° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 59 (+)-[lS,5R,2“S]-2‘-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,3‘-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 2,44 g (0,010 mol) (±)-2‘-hydroxy-5,9,9,3 *-tetrametyl-6,7-benzomorfánu (pozri príklad 57) a

1,6 g (0,013 mol) chloridu kyseliny (S)-2-metoxypropiónovej) a získa sa analogicky ako v príklade 1 zmes očakávaných diastereomémych báz, ktoré sa rozdelia stĺpcovou chromatografiou na 100-násobnom množstve silikagélu analogicky ako v príklade 2. Pomalšie sa pohybujúca substancia (R_f = 0,26) sa kryštalizuje ako metánsulfonát. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 1,56 g (88,1 %) s teplotou topenia 265 až 267 °C a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ =+96,9° (c=1,CH₃OH).

Príklad 60 (-)-[lR,5S,2“S]-2‘-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,3‘-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

V príklade 59 oddelená, rýchlejšie sa pohybujúca substancia (R_f = 0,29) sa vylúči analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 1,36 g (76,8 %) ako amorfný prášok so špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -74,9° (c = 1, CHjOH).

Príklad 61 (-)-[lR,5S,2“R]-2‘,3'-dihydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Východisková zlúčenina

V tomto a v ďalších príkladoch potrebný (+)-2‘,3-dihydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán nie je ešte známy zo stavu techniky. Môže sa napríklad pripraviť spôsobom známym pre 2'-hydroxyderivát (DOS 20 27 077, CA 74 (1971) 125482x), v ktorom sa namiesto p-metoxybenzyllítia použije 3,4-dimetoxybenzyllítium. Pri uzavretí kruhu na benzomorfánový systém sa prevažne získa 2',3'-dihydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán, ktorý sa prečistí rýchlou stĺpcovou chromatografiou (porovnávací príklad 16).

b) Premena na titulnú zlúčeninu

Vychádza sa z 8,51 g (0,03 mol) (±)-2‘,3'-dihydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu a 4,1 g (0,033 mol) chloridu kyseliny (R)-2-metoxypropiónovej. Získa sa analogicky ako v príklade 1 zmes očakávaných diastereomémych báz, ktoré sa rozdelia rýchlou stĺpcovou chromatografiou na 100-násobnom množstve silikagélu analogicky ako v príklade 2. Pomalšie sa pohybujúca substancia (R_f = 0,21) sa kryštalizuje ako hydrochlorid.

Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 2,54 g (47,6 %) s teplotou topenia 167 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -98,6° (c = 0,5, CH₃OH).

Príklad 62 (+)-[lS,5R,2“R]-2‘,3'-dihydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

V príklade 61 oddelená, rýchlejšie sa pohybujúca substancia (Rf = 0,29) sa analogicky ako v príklade 2 vylúči ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 2,28 g (42,7 %) s teplotou topenia 251 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +64,3° (c = 0,5, CH₃OH).

Zlúčeniny typu 1 - vyrobené podľa spôsobu B

Príklad 63 (±)-2‘-hydroxy-2-(2-metoxyetyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrobromid

0,6 g (0,003 mol) (±)-2‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu, 0,72 g (0,0075 mol) 2-metoxyetyichloridu,

0,11 g (0,0075 mol) jodidu sodného a 0,95 g (0,0113 mol) hydrogenuhličitanu sodného v 10 ml absolútneho dimetylformamidu sa mieša 23 hodín pri 95 °C. Potom sa reakčná zmes odparí na rotačnej odparke, nakoniec pri 95 °C a plnom vákuu vodnej vývevy. Zvyšok sa vytrepe s 25 ml vody

SK 280776 Β6 a 25 ml dichlórmetánu a oddelená vodná fáza sa ešte extrahuje 10 ml dichlórmetánu. Spojené extrakty sa premyjú vodou, sušia sa síranom sodným a po jeho odfiltrovaní sa, ako je to už opísané, odparia vo vákuu. Odparok tvorený voľnou bázou titulnej zlúčeniny sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 38 ako hydrobromid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,48 g (43,5 % teórie) s teplotou topenia 247 °C (za rozkladu).

Príklad 64 (-)-[lR,5S,2“R]-2‘-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Výroba alkylačnčho činidla

Redukciou zo stavu techniky známej kyseliny (+)-(R)-2-metoxypropiónovej litiumalumíniumhydridom (LiAlH₄) sa získa (-)-(R)-2-metoxypropanol s teplotou varu 70 °C pri tlaku 0,0076 MPa a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = 15,8° (c = 100). Analogicky sa získa zo známej kyseliny (-)-(S)-2-metoxypropiónovej zodpovedajúci (+)-(S)-2-metoxypropanol s teplotou varu 70 °C za tlaku 0,0076 MPa a špecifickou otáčavosťou [a]o^2S = +16,5° (c = 100).

Reakciou (-)-(R)-2-metoxypropanolu s chloridom kyseliny p-toluénsulfónovej v pyridíne analogicky ako v metóde R. S. Tipsona (J. Org. Chem. 9 (1944) 235)) sa získa (+)-(R)-2-metoxypropyl-p-toluénsulfonát vo forme žltastého oleja so špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +3,7° (c = 100) a analogickým spôsobom z (+)-(S)-2-metoxypropanolu zodpovedajúci (-)-(S)-2-metoxypropyl-p-toluénsulfonát so špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -3,7° (c = 100).

b) Premena na titulnú zlúčeninu

1,16 g (5 mmol) (+)-2‘-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (príklad 1) sa zahrieva s 1,83 g (7,5 mmol) (R)-2-metoxypropyl-p-toulénsulfonátu, 1,26 g (0,015 mol) hydrogénuhličitanu sodného a 1,12 g (7,5 mmol) j odídu sodného v zmesi z 15 ml absolútneho dimetylformamidu a 25 ml absolútneho tetrahydrofuránu 60 hodín za miešania na teplotu varu pod spätným chladičom. Nakoniec sa spracuje analogicky ako v príklade 63. Získa sa zmes oboch očakávaných diastereomémych báz (2 g), ktoré môžu byť vyrobené podľa príkladu 1 aj iným spôsobom. Rozdelí sa kryštalizáciou hydrochloridov opísaným spôsobom a získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,55 g (64,7 % teórie) s teplotou topenia 264 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -118,2° (c = 1, CH₃OH). Z materských lúhov sa môže analogicky ako v príklade 2 získať (+)-(1 S,5R,2“R)-diastereomér.

Príklad 65 (-)-[lR,5S,2“R]-2-(2-metoxypropyl)-2'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

2,97 g (0,010 mol) (+)-2'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 34) sa analogicky ako v príklade 54 nechá reagovať s 2,68 g (0,011 mol) (R)-2-metoxypropyl-p-toluénsulfonátu, 1,65 g (0,011 mol) jodidu sodného a 2,1 g (0,025 mol) hydrogénuhličitanu sodného.

Ako reakčný produkt sa izoluje, ako je tiež už opísané, najskôr zmes oboch očakávaných diastereomémych báz (3,2 g). Na oddelenie vedľajších produktov sa táto rozpustí v 64 ml dichlórmetánu a roztok sa prefiltruje cez stĺpec 64 g oxidu hlinitého (aktivita III - neutrálny - podľa Brock manna). Po elúcii ďalšími 128 ml dichlórmetánu sa spojený eluát odparí na rotačnej odparke, nakoniec pri 80 °C a plnom vákuu vodnej vývevy. Zvyšok (2,4 g) sa rozpustí v 10 ml metanolu a roztok sa po okyslení 2,5N etanolickou kyselinou chlorovodíkovou zmieša s dietyléterom do začiatku zákalu. Kryštalizuje sa titulná zlúčenina, ktorá sa po 3 dňoch státia pri teplote miestnosti odsaje, premyje sa zmesou etanol-éter (1 : 1), potom éterom a suší sa pri 80 °C. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,84 g (45,5 % teórie) s teplotou topenia 226 °C (za rozkladu), špecifickou 0táčavosťou [a]_D ²⁵ = -120° (c = 1, CH₃OH). Z materských lúhov je možné, ako je to žiaduce, získať stereoizomému (+)-(1 S, 5R,2“R)-zlúčeninu.

Príklad 66 (+)-[ 1 S,5R,2“S]-2-(2-metoxypropyl)-2'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa 2,97 g (0,010 mol) (±)-2'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu a 2,68 g (0,011 mol) (S)-2-metoxy-p-toluénsulfonátu, analogicky ako v príklade 65 sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 0,96 g (52,0 % teórie) s teplotou topenia 226 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +121° (c = 1, CH₃OH). Z materských lúhov je možné získať analogicky ako v príklade 2 stereoizomému (-)-(lR,5S,2“S)-zlúčeninu.

Príklad 67 (-)-[ 1 R,5S,2“R]-2-(2-metoxypropyl)-3'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán

a) Výroba východiskovej zlúčeniny

V tomto a v ďalších príkladoch potrebný (±)-3'-nitro5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán vzniká vedľa (±)-2'-nitroizomérov pri nitrácii 5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (príklad 34) v pomere asi I : 3. Získa sa z materských lúhov, 2'-nitroizomérov, kryštalizujúcich ako hydrochlorid, cez skôr pripravenú bázu. Kryštalizuje sa ako oxalát (teplota topenia 158 °C, rozklad) z desaťnásobného množstva metanolu. Oxalát sa premení späť na bázu (nekryštalizuje), ktorá sa použije na ďalej opísanú reakciu. Vzorka bázy, kryštalizovaná ako metánsulfonát, sa topí pri 242 °C (za rozkladu).

b) Premena na titulnú zlúčeninu

5,2 g (0,02 mol) (±)-3'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu sa nechá reagovať analogicky ako v príklade 65 a 5,36 g (0,022 mol) (R)-2-metoxypropyl-p-toluénsulfonátu. Ako reakčný produkt sa získa zmes oboch očakávaných stereoizomémych báz (8 g), ktoré, ako je opísané v príklade 65, sa prečistia filtráciou cez oxid hlinitý (4,7 g prečistenej bázy). V chromatograme na tenkej vrstve (Kieselgel 60, toluénetylester kyseliny octovej 85 : 15, 3-krát vyvíjaný) majú diastereoméry R_f hodnotu 0,81 a 0,85. Delenie 1 g zmesi diastereomérov na 300 g silikagélu stĺpcovou chromatografiou sa eluuje titulná zlúčenina (100 mg) s hodnotou R_f = 0,81 ako hnedastý veľmi viskózny olej, ktorý nekryštalizuje.

Príklad 68 (+)-[lS,5R,2“R]-2-(2-metoxypropyl)-3'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán

Pri stĺpcovej chromatografii opísanej v príklade 67 sa zo zmesi diastereomérov tiež izoluje okrem (-)15

SK 280776 Β6

-(lR,5S,2“R)-formy (R_f = 0,81) aj 100 mg (+)-(lS,5R,2“S)-forma (R_f = 0,85) ako hnedastý veľmi viskózny olej, ktorý nekryštalizuje.

Príklad 69 (-)-[lR,5S,2“R]-2'-chlór-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimctyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) Výroba východiskovej zlúčeniny

V tomto a v ďalších príkladoch potrebný (±)-2'-chlór-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán sa môže vyrobiť napríklad z 2'-nitro-analógu (príklad 34), kde sa posledný hydrogenuje na 2'-aminozlúčeninu (dihydrochlorid s teplotou topenia 283 °C za rozkladu) a táto sa premení Sandmeyerovou reakciou na požadovanú 2'-chlórzlúčeninu (hydrobromid: teplota topenia > 310 °C za rozkladu).

b) Premena na titulnú zlúčeninu

3,3 g (0,010 mol) (±)-2'-chlór-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrobromidu a 2,68 g (0,011 mol) (R)-2-metoxy-propyl-p-toluénsulfonátu sa nechajú analogicky ako v príklade 65 reagovať na zmes oboch požadovaných diastereomérnych báz a ako už bolo opísané, prečistí sa filtráciou cez oxid hlinitý. Prečistená zmes diastereomérov sa analogicky ako v príklade 1 rozdelí kryštalizáciou hydrochloridov. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,27 g (15,1 % teórie) s teplotou topenia 287 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -102° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 70 (+)-[ 1 S,5R,2“R]-2'-chlór-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Materské lúhy z príkladu 69 sa odparia a zvyšok sa rozpustí v práve nutnom množstve vriaceho metanolu. Po prídavku dietyléteru práve do začínajúceho zákalu a kryštalizáciou sa získa titulná zlúčenina, ktorá sa odsaje po asi 12 hodinovom státí pri teplote miestnosti, premyje sa zmesou etanol-éter 1 : 1, potom éterom a suší sa pri 80 °C. Výťažok 0,56 g (31,3 % teórie), teplota topenia 289 °C a špecifická otáčavosť [a]_D ²⁵ = +67,9°.

Príklad 71 (+)-[ 1 S,5R,2“S]-2'-chlór-2-(2-mctoxypropyl)-5,9,9-trimelyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 3,3 g (0,010 mol) (±)-2'-chlór-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a 2,68 g (0,011 mol) (S)-2-metoxypropyl-p-toluénsulfonátu a získa sa analogicky ako v príklade 69 titulná zlúčenina vo výťažku 0,41 g (22,9 % teórie) s teplotou topenia 288 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [oc]_D ²⁵ = +101,7° (c = 1, CI I₃OII).

Príklad 72 (-)-[ 1 R,5S,2“S]-2'-chlór-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Z materských lúhov z príkladu 61 sa získa analogicky ako v príklade 70 titulná zlúčenina vo výťažku 0,75 g (41,9 % teórie) s teplotou topenia 288 °C a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -68,6° (c = 1, CH₃OH).

Zlúčeniny typu 1 - vyrobené spôsobom C

Príklad 73 (-)-[lR,5S,2“S]-2'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-metánsulfonát

0,68 g (2 mmol) (-)-[lR,5S,2“S]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 4) sa zmieša v 20 ml absolútneho dimetylformamidu za miešania a chladenia ľadom s 0,13 g 77 % suspenzie hydridu sodného v parafíne (4,2 mmol). Po 30 minútach miešania sa počas 5 minút prikvapká 0,31 g (2,2 mmol) metyljodidu, rozpusteného v 5 ml dimetylformamidu. Potom sa ďalej mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa odparí na rotačnej odparke, nakoniec pri 95 °C a plnom vákuu vodnej vývevy. Zvyšok sa trepe s 25 ml dichlórmetánu a 25 ml vody. Oddelené vodné fázy sa ešte raz extrahujú 15 ml dichlórmetánu. Po premytí 15 ml vody sa spojené extrakty odparia a zvyšok sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 28 ako metánsulfonát. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,38 g (47,0 %) s teplotou topenia 150 až 152 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = =-68,7° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 74 (+)-[ 1 S,5R,2“R]-2'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-metánsulfonát

Vychádza sa z 0,68 g (2 mmol) (+)-[lS,5R,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 2), získa sa analogicky ako v príklade 73 titulná zlúčenina vo výťažku 0,38 g (46,0 % teórie) s teplotou topenia 150 až 152 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +67,2° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 75 (-)-[lR,5S,2“R]-2'-etoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-metánsulfonát

Vychádza sa z 0,34 g (1 mmol) (-)-[ 1 R,5S,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxy-propyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 1) a 0,17 g (0,0011 mol) etyljodidu sa získa analogicky ako v príklade 63 titulná zlúčenina vo výťažku 0,30 g (70,2 % teórie) s teplotou topenia 146 až 148 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = = -93,4° (c= 1, CH3OH).

Príklad 76 (-)-[lR,5S,2“R]-2'-acetoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-metánsulfonát

0,68 g (2 mmol) (-)-[lR,5S,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 1) sa rozpustí v 15 ml absolútneho dichlórmetánu. Po prídavku 0,51 g (5 mmol) trietylamínu sa roztok zmieša pri teplote miestnosti za miešania počas asi 10 minút s 0,19 g (2,4 mmol) acetylchloridu, rozpusteného v 5 ml dichlórmetánu. Potom sa mieša pri teplote miestnosti ešte 2 hodiny. Potom sa trikrát premyje vždy 10 ml ľadovej vody, suší sa síranom sodným a po jeho odfiltrovaní (rotačná odparka, nakoniec pri teplote 80 °C a plnom vákuu vodnej vývevy) sa odparí. Zvyšok, ktorý je tvorený voľnou bázou titulnej zlúčeniny (0,6 g, 1,74 mmol) sa rozpustí v 3 ml etanolu a okyslí sa prídavkom metánsulfónovej kyseliny (0,16 g, 1,74 mmol) v 3 ml etanolu na pH 4. Po prídavku dietyléteru až do zákalu, kryštalizuje titulná zlúčenina, ktorá po státí asi 12 hodín v chladničke sa odsaje, premyje sa

SK 280776 Β6 zmesou etanol-éter 1:2a suší sa pri 80 °C. Výťažok 0,7 g (79,3 % teórie), teplota topenia 183 až 184 °C (za rozkladu), [a]_D ²⁵ = -83,9° (c = 1, CHjOH).

Príklad 77 (+)-[lS,5R,2“S]-2'-acetoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-metánsulfonát

Vychádza sa z 0,68 g (0,002 mol) (+)-[lS,5R,2“S]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 3) a analogicky ako v príklade 76 sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 0,6 g (68,0 % teórie) s teplotou topenia 183 až 184 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [ct]_D ²⁵ = +82,8° (c = 1, CHjOH).

Príklad 78 (-)-[lR,5S,2“S]-2'-acetoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-metánsulfonát

Vychádza sa z 0,68 g (0,002 mol) (-)-[lR,5S,2“S]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimctyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 4) a získa sa analogicky ako v príklade 76 titulná zlúčenina vo výťažku 0,58 g (65,7 % teórie) s teplotou topenia 183 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [cx]_D ²⁵ = -57,1° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 79 (+)-[lS,5R,2“R]-2'-acetoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-metánsulfonát

Vychádza sa z 0,68 g (0,002 mol) (+)-[lS,5R,2“R]-2’-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 2) a získa sa analogicky ako v príklade 76 titulná zlúčenina vo výťažku 0,67 g (75,9 % teórie) s teplotou topenia 183 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +58,2° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 80 (-)-[ 1 R,5S,2“R]-2-(2-metoxypropyl)-2'-propionoxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-metánsulfonát

Vychádza sa z 0,34 g (1 mmol) (-)-[lR,5S,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 1) a 0,15 g (1,1 mmol) anhydridu kyseliny propiónovej, získa sa analogicky ako v príklade 76 titulná zlúčenina vo výťažku 0,21 g (46,1 % teórie) s teplotou topenia 145 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -78,3° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 81 (-)-[ 1 R,5S,2“R]-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

a) (-)-[ 1 R,5S,2“R]-2-(2-metoxypropyl)-2'-( l-fenyl-5-tetrazolyloxy)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

1,36 g (4 mmol) (-)-[lR,5S,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 1) sa zahrieva s 0,79 g (4,4 mmol) 5-chlór-1 -fenyl-tetrazolu a 1,36 g (0,01 mol) suchého, jemne práškovaného uhličitanu draselného v 78 ml absolútneho acetónu 6 dní za miešania na teplotu spätného toku. Potom sa roztok odparí a zvyšok sa zmieša s 50 ml vody. Dvakrát sa extrahuje 25 ml dichlórmetánu a spojené extrakty sa premyjú 15 ml vody. Po sušení síranom sodným a jeho následnom odfil trovaní sa reakčná zmes odparí v rotačnej odparke, nakoniec pri 80 °C pri plnom vákuu vodnej vývevy. Zvyšok sa rozpustí v 5 ml etanolu a po okyslení etanolickou kyselinou chlorovodíkovou sa zmieša s dietyléterom do zákalu. Kryštalizuje medziprodukt, ktorý po státí počas asi 12 hodín v chladničke sa odsaje, potom sa premyje zmesou etanol-éter (1:1), potom éterom a suší sa pri 80 °C. Výťažok 1,67 g (86,3 % teórie), teplota topenia 241 °C (za rozkladu).

b) Hydrogenácia medziproduktu na titulnú zlúčeninu

Medziprodukt (1,67 g, 3,5 mmol) sa hydrogenuje za prítomnosti 0,7 g 10 % paládia na uhlí v 70 ml ľadovej kyseliny octovej pri tlaku vodíka 0,5 MPa a pri teplote okolia do skončenia reakcie (6 až 10 hodín). Potom sa odsaje katalyzátor, filtrát sa odparí a zvyšok po zmiešaní s 50 ml vody a prebytkom amoniaku sa extrahuje dichlórmetánom (2-krát 25 ml). Spojené extrakty sa premyjú vodou, sušia sa síranom sodným a po jeho odfiltrovaní sa odparia, nakoniec pri 80 °C a plnom vákuu vodnej vývevy. Zvyšok sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina v celkovom výťažku 0,5 g (38,5 % teórie) s teplotou topenia 225 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -101,5° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 82 (+)-[lS,5R,2“S]-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 1,36 g (0,004 mol) (+)-[lS,5R,2“S]-2-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 3), získa sa analogicky ako v príklade 81 cez zodpovedajúci medziprodukt (1,65 g, 85,1 % teórie, teplota topenia 241 °C (za rozkladu)) titulná zlúčenina v celkovom výťažku 0,64 g (49,4 % teórie) s teplotou topenia 225 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [ct]_D ²⁵ = +106,9° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 83 (-)-[ 1 R,5S,2“S]-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-oxalát

Vychádza sa 1,36 g (4 mmol) (-)-[lR,5S,2“S]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 4) a získa sa analogicky ako v príklade 81 cez zodpovedajúci medziprodukt (1,73 g, 89,4 % teórie, teplota topenia 218 °C (za rozkladu)) titulná zlúčenina vo forme voľnej bázy (0,7 g). Táto sa rozpustí v 2 ml izopropanolu a zmieša sa so zodpovedajúcim molámym množstvom kyseliny šťaveľovej (0,22 g). Za pridávania 50 ml a miešania kryštalizuje titulná zlúčenina. Po uchovávaní asi počas 12 hodín v chladničke sa odsaje, premyje sa zmesou izopropanol-éter, potom éterom a suší sa pri 80 °C. Získa sa titulná zlúčenina v celkovom výťažku 0,8 g (53,0 % teórie) s teplotou topenia 145 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -60,0° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 84 (+)-[ 1 S,5R,2“R]-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-oxalát

Vychádza sa 1,36 g (4 mmol) (+)-[lS,5R,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 2) a získa sa analogicky ako v príklade 81 cez zodpovedajúci medziprodukt (1,65 g, 85,1 % teórie, teplota topenia 217 °C (za rozkladu)) báza titulnej zlúčeniny, ktorá analogicky ako v príklade 83 kryštalizuje ako oxalát. Celkový výťažok 0,6 g (39,7 % teórie), teplota topenia 135 °C (za rozkladu), špecifická otáčavosť [a]_D ²⁵ = = +60,2° (c= 1,CH₃OH).

Príklad 85 (-)-[lR,5S,2“R]-2'-acetamido-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

0,70 g (1,87 mmol) (-)-[lR,5S,2“R]-2'-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-dihydrochloridu (príklad 34) sa rozpustí v 20 ml absolútneho dichlórmetánu, zmieša sa s 0,76 g (7,4 mmol) trietylamínu a potom za miešania po kvapkách pri teplote miestnosti sa zmieša s 0,17 g (2,1 mmol) acety[chloridu, rozpusteného v 5 ml dichlórmetánu. Potom sa zahrieva jednu hodinu na teplotu sparného toku, ochladí sa, trikrát sa premyje vždy 10 ml vody, suší sa síranom sodným a po jeho odfiltrovaní sa odparí na rotačnej odparke, nakoniec pri 80 °C a plnom vákuu vodnej vývevy. Zvyšok sa rozpustí v 2 ml metanolu a roztok sa po okyslení 2,5N etanolickou kyselinou chlorovodíkovou zmieša s dietyléterom až do začiatku zákalu. Vylúčený kryštalizát sa po asi 12 hodinovom státí v chladničke odsaje, premyje sa zmesou etanol-éter (1 : 1), potom éterom a suší sa pri 80 °C. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,49 g (68,8 % teórie) s teplotou topenia 252 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [ot]_D ²⁵ = -108,2° (c= l,CHjOH).

Príklad 86 (+)-[ 1 S,5R,2“S]-2'-acetamido-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 1,07 g (2,58 mmol) (+)-[ 1 S,5R,2“S]-2'-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 36) a získa sa analogicky ako v príklade 85 titulná zlúčenina vo výťažku 0,73 g (74,3 % teórie) s teplotou topenia 249 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +109,5° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 87 (-)-[ÍR,5S,2“S]-2'-acetamido-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán

1,0 g (0,0026 mol) (-)-[lR,5S,2“S]-2’-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-dihydrochloridu sa spracuje analogicky ako v príklade 85. Reakčný produkt sa izoluje, ako je tam opísané, a kryštalizuje z 5 ml petroléteru a 0,5 ml izopropanolu. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,7 g (76,4 % teórie) s teplotou topenia 128 °C a špecifickou hodnotou otáčavosti [a]_D ²⁵ = -89,3° (c=l,CH₃OH- 1NHC1 1 : 1).

Príklad 88 (+)-[ 1 S,5R,2“R]-2'-acetamido-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán

Vychádza sa z 1,11 g (2,5 mmol) (+)-[lS,5R,2“R]-2'-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-dimetylsulfonátu (príklad 35) a získa sa analogicky ako v príklade 87 titulná zlúčenina vo výťažku 0,37 g (47,7 % teórie) s teplotou topenia 129 °C a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +89,9° (c = 1, CH₃OH - IN HC11:1).

Príklad 89 (-)-[lR,5S,2“R]-3'-bróm-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

0,85 g (2,5 mmol) (-)-[lR,5S,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 1) sa suspenduje v 30 ml ľadovej kyseliny octovej. Suspenzia sa za miešania zmieša pri teplote miestnosti s 0,15 ml (0,47 g, 2,9 mmol) brómu. Po dvoch hodinách miešania sa odparí na rotačnej odparke, nakoniec pri 80 °C a plnom vákuu vodnej vývevy. Ku zvyšku sa za trepania pridá 25 ml vody a 25 ml dichlórmetánu s prebytkom amoniaku. Oddelená vodná fáza sa ešte raz extrahuje 15 ml dichlórmetánu, spojené extrakty sa premyjú 15 ml vody, sušia sa síranom sodným a po jeho odfiltrovaní sa odparia, ako je uvedené. Zvyšok (1 g) sa prečistí cez stĺpec 250 g silikagélu (analogicky ako v príklade 2) s použitím zmesi dichlórmetán-metanol-koncentrovaný amoniak 90 : 10 : : 0,5. Eluát s čistou substanciou sa odparí, ako je uvedené, a zvyšok sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 2 ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,75 g (65,8 % teórie) s teplotou topenia 245 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -82,5° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 90 (+)-[ 1 R, 5R,2“R]-2'-hydroxy-1 '-nitro-2-(2-metoxypropyl )-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

0,85 g (2,5 mmol) (-)-[lR,5S,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu sa suspenduje pri 20 °C v 30 ml ľadovej kyseliny octovej a za miešania sa pridá 0,18 ml (0,25 g) 65 % kyseliny dusičnej (2,6 mmol HNO₃). Počas asi 10 minút vznikne číry, žltý roztok, ktorý sa po ďalších 5 minútach sfarbí na hnedo a začne sa kaliť vylučovaním kryštalickej zlúčeniny. Po asi jednej hodine sa odsaje a premyje zmesou ľadovej kyseliny octovej a dietyléteru (I : 1), potom éterom a suší sa pri 80 °C. Kryštály (0,35 g) sa rozpustia v horúcej zmesi metanol-voda (17,5 ml + 1,75 ml) a roztok sa zmieša s dietyléterom (40 ml). Vykryštalizovaná substancia sa po ochladení na ľadovom kúpeli odsaje, premyje sa éterom a suší sa pri 80 °C. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,32 g (33,3 % teórie) s teplotou topenia > 245 °C (za pozvoľného zafarbovania sa do hneda a rozkladu), špecifická otáčavosť [a]_D ²⁵ = +87,0° (c= 1,CH₃OH).

Príklad 91 (-)-[lR,5S,2“R]-2'-hydroxy-3'-nitro-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

V príklade 90 pri opísanej nitrácii vzniká z východiskovej zlúčeniny (Rf = 0,57) opísaný ľ-nitroderivát (R_f = 0,45), izomérny 3'-nitroferivát (R_f = 0,72) a ľ,3'-dinitroderivát (Rf = 0,10) (DC : Kieselgel 60, chloroform-metanol-koncentrovaný amoniak 90 : 10 : 0,5). Materský lúh zvyšný po odsatí ľ-nitrozlúčeniny (príklad 90) sa odparí a zvyšok sa premení na voľné bázy. Tieto sa rozpustia v 10 ml dichlórmetánu a žltý roztok sa filtruje cez 25 g oxidu hlinitého (aktivita III, neutrálny). Eluuje sa dichlórmetánom až eluát už nie je zafarbený na žlto a eluát sa odparí. Zvyšok (0,35 g) sa rozpustí v 2,5 ml etanolu a roztok sa po okyslení etanolickou kyselinou chlorovodíkovou zmieša so začínajúceho sa zákalu s dietyléterom. Po asi 12 hodinovom státí v chladničke sa odsaje, premyje sa zmesou etanol-éter (1 : 1) a suší sa pri teplote 80 ’C. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,40 g (41,6 % teórie) s teplotou to18 penia 229 až 230 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -110,1° (c = 1, CHjOH).

Príklad 92 (+)-[ 1 R,5R,2“R]- ľ,3'-dinitro-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

1,52 g (5 mmol) (-)-[! R,5S,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (príklad 1) sa rozpustí v 3 ml ľadovej kyseliny octovej a roztok sa za miešania zmieša pri 3 až 4 °C počas 1,5 hodiny so zmesou

3,4 ml ľadovej kyseliny octovej a 5,42 ml 100 % kyseliny dusičnej. Potom sa mieša ešte 3 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa žltá reakčná zmes naleje do 50 g ľadovej vody, roztok sa amoniakom alkalizuje a trikrát extrahuje vždy 20 ml dichlórmetánu. Po premytí spojených extraktov vodou a sušení nad síranom sodným, ako aj jeho odfiltrovaní sa reakčná zmes odparí na rotačnej odparke, nakoniec pri 80 °C a plnom vákuu vodnej vývevy. Zvyšok kryštalizuje zo zmesi etanol-éter. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 1,0 g (46,5 % teórie) s teplotou topenia 300 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +27,9° (c = 1, CHjOH).

Príklad 93 (-)-[ 1 R,5R,2“RJ-1 '-amino-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

0,35 g (1,0 mmol) (+)-[lR,5R,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-1 '-nitro-S^-trimetyl-ó^-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 90) sa hydrogenuje v 40 ml metanolu za prítomnosti 0,1 g paládia na uhli (5 % Pd) 4 hodiny za tlaku vodíka 0,5 MPa pri teplote miestnosti. Po odfiltrovaní katalyzátora sa reakčná zmes odparí v rotačnej odparke, nakoniec pri 80 °C a plnom vákuu vodnej vývevy a zvyšok sa kryštalizuje z 10 ml etanolu. Po ochladení sa kryštály odsajú, premyjú sa zmesou etanol-éter a sušia sa pri 80 °C. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,17 g (52,7 % teórie) s teplotou topenia 282 °C (s pomalým rozkladom pri 250 °C) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = =-128,3° (c =1, CHjOH).

Príklad 94 (-)-[ 1 R,5S,2“R]-3'-amino-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 0,39 g (1,0 mmol) (-)-[lR,5S,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-3'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 91) a získa sa analogicky ako v príklade 93 titulná zlúčenina vo výťažku 0,27 g (76,1 % teórie) s teplotou topenia 268 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -99,7° (c = 0,5, CH₃OH).

Príklad 95 (-)-[ 1 R,5R,2“R]-1 ',3'-diamino-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 0,70 g (1,63 mmol) (+)-[lR,5R,2“RJ-ľ,3'-dinitro-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 93) a získa sa analogicky ako v príklade 93 titulná zlúčenina vo výťažku 0,20 g (33,2 % teórie) s teplotou topenia 228 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -111,7° (c = 0,5, CH3OH).

Príklad 96 (-)-[ 1 R,5S,2“R]-3'-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán

Podľa príkladu 67 získaná diastereoméma zmes (-)-[1R,5S,2“RJ- a (+)-(1 S,5R,2“R)-2-(2-metoxypropyl)-3'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (3,7 g) sa rozpustí v 75 ml metanolu a hydrogenuje sa za prítomnosti 0,8 g paládia na uhlí (5 % Pd) za tlaku vodíka 0,5 MPa a teplote 20 °C až do skončenia spotreby vodíka (asi 3 hodiny). Z chromatografie na tenkej vrstve (Kieselgel 60, Chloroform-metanol-koncentrovaný amoniak 90 : 10 : 0,5) je zrejmá úplná premena 3'-nitrozlúčeniny (R_f = 0,73) na zodpovedajúcu 3'-aminozlúčéninu (R_f = 0,61). Po odfiltrovaní katalyzátora sa reakčná zmes odparí na rotačnej odparke, nakoniec pri 80 °C a úplnom vákuu vodnej vývevy. Zvyšok (3,1 g) sa analogicky ako v príklade 2 spracuje stĺpcovou chromatografiou na 600 g silikagélu. Delenie diastereomémych 3'-aminozlúčenín sa sleduje chromatografiou na tenkej vrstve (Kieselgel 60, chloroform-metanol-koncentrovaný amoniak 95 : 5 : 0,1, 2x vyvíjané). Získa sa titulná zlúčenina s menšou R_f hodnotou 0,63 vo výťažku 0,95 g ako odparok príslušného eluátu, so špecifickou otáčavosťou [a]_D ^2S = -39,8° (c = 1, CH₃OH), ktorá odoláva všetkým pokusom o kryštalizáciu.

Príklad 97 (+)-[lS,5R,2“R]-3'-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán

Pri uvedenom delení diastereomérov stĺpcovou chromatografiou (príklad 96) sa získa ako substancia s vyššou R_f hodnotou 0,69 titulná zlúčenina ako odparok príslušného eluátu (1,0 g), špecifická otáčavosť [a]_D ²⁵ = +104° (c = 1, CH₃OH), ktorá odoláva všetkým pokusom o kryštalizáciu.

Príklad 98 (+)-[lS,5R,2“S]-3'-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán

a) 3'-nitro-stupeň (diastereoméma zmes)

Vychádza sa z 5,2 g (0,02 mol) (±)-3'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu a 5,36 g (0,022 mol) (S)-2-metoxypropyl-p-toulénsulfonátu a analogicky ako v príklade 67 sa získa zmes oboch očakávaných diastereomémych báz, ktoré sa prečistia filtráciou cez oxid hlinitý, čím vznikne 4,7 g prečistenej zmesi báz.

b) 3'-aminozlúčeniny (diastereoméma zmes)

3'-Nitrozlúčenina (4,7 g prečistenej diastereomémej zmesi) sa analogicky ako v príklade 86 hydrogenuje na zodpovedajúcu 3'-aminozlúčeninu (3,7 g diastereomémej zmesi).

Oddelenie titulnej zlúčeniny stĺpcovou chromatografiou

Zmes diastereomémych 3'-aminozlúčenín (3,7 g) sa rozdelí analogicky ako v príklade 96 stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa titulná zlúčenina s menšou

R_f = hodnotou 0,63 vo výťažku 1,0 g ako odparok príslušného eluátu so špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +40,5° (c = 1, CH₃OH), ktorá odoláva všetkým pokusom o kryštalizáciu.

Príklad 99 (-)-(1 R,5S,2“S]-3'-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán

Pri opísanej stĺpcovej chromatografii (príklad 98) sa získa ako druhá substancia s vyššou Rf hodnotou titulná zlúčenina (R_r = 0,69) ako odparok príslušného eluátu v množstve 1,1 g so špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -105° (c = 1, CH₃OH), ktorá nckryštalizuje.

Príklad 100 (-)-(lR,5S,2“R]-3'-acetamido-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán

0,95 g (3,14 mmol) (-)-(lR,5S,2“R]-3'-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (príklad 96) sa acetyluje analogicky ako v príklade 85. Produkt acetylácie sa prečistí filtráciou cez oxid hlinitý analogicky ako v príklade 65. V chromatograme na tenkej vrstve (Kieselgel 60, chloroform-metanol-koncentrovaný amoniak 90 : 10 : : 0,5) má východisková zlúčenina R_f hodnotu 0,64 a acetylačný produkt R_f hodnotu 0,57. Odparok (0,69 g), ktorý odoláva všetkým pokusom o kryštalizáciu, má špecifickú otáčavosť [a]_D ²⁵ = -53,6° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 101 (+)-(lS,5R,2“R]-3'-acetamido-2-(2-mctoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-oxalát

Vychádza sa z 1,0 g (3,31 mmol) (+)-(1 S,5R,2“R]-3'-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (príklad 97) a získa sa analogicky ako v príklade 90 titulná zlúčenina. Odparok substancie prečistenej cez oxid hlinitý (0,5 g substancie) sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 83 vo forme oxalátu. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,4 g (27,8 % teórie) s teplotou topenia 148 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +39,3° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 102 (+)-(1 S,5R,2“S]-3'-acetamido-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán

Vychádza sa z 1,0 g (3,31 mmol) (+)-(1 S,5R,2“S]-3’-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (príklad 98) a analogicky ako v príklade 100 sa získa titulná zlúčenina ako nekryštalizujúci odparok (0,6 g, 41,7 % teórie) s Rf hodnotou 0,57 a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +52,8° (c = 1, CHjOH).

Príklad 103 (-)-(lR,5S,2“S]-3'-acetamido-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-oxalát

Vychádza sa z 0,95 g (3,14 mmol) (-)-(lR,5S,2“S]-3'-amino-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (príklad 99) a analogicky ako v príklade 101 sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 0,7 g (51,1 %) s teplotou topenia 148 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ =-39,2° (c= 1,CH₃OH).

Príklad 104 (-)-(lR,5S,2“R]-3'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 0,71 g (2 mmol) (-)-(lR,5S,2“R]-3'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 53) a analogicky ako v príklade 73 sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 0,38 g (52,0 %) s teplotou topenia 221 °C až 224 °C a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -82,6° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 105 (+)-(1 S,5R,2“R]-3'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 0,71 g (2 mmol) (+)-(1 S,5R,2“R]-3'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 54) a analogicky ako v príklade 73 sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 0,44 g (59,8 %) ako amorfný prášok so špecifickou otáčavosťou [<x]d²⁵ = +42,2° (c — 1, CH₃OH).

Príklad 106 (+)-(1 S,5R,2“S]-3'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 0,71 g (2 mmol) (+)-(lS,5R,2“S]-3'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 55) a analogicky ako v príklade 73 sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 0,40 g (54,7 %) s teplotou topenia 221 až 224 °C a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ =+81,7° (c =1, CHjOH).

Príklad 107 (-)-(lR,5S,2“S]-3'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 0,71 g (2 mmol) (-)-(lR,5S,2“S]-3'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 56) a analogicky ako v príklade 73 sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 0,42 g (56,1 %) ako amorfný prášok so špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ =-41,0° (c =1, CHjOH).

Príklad 108 (-)-(lR, 5S,2“R]-3'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 0,71 g (2 mmol) (-)-(lR,5S,2“R]-3'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,2'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 57) a analogicky ako v príklade 73 sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 0,36 g (49,3 %) s teplotou topenia 224 až 226 °C a špecifickou otáčavosťou [a]_D ^2S =-112,2° (c= 1,CH₃OH).

Príklad 109 (+)-(1 S,5R,2“R]-2'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 0,71 g (2 mmol) (+)-(1 S,5R,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 58) a analogicky ako v príklade 73 sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 0,39 g (53,0 %) ako amorfný prášok so špecifickou otáčavosťou [<x]_D ²⁵ = +72,4° (c=1,CH₃OH).

Príklad 110 (+)-(lS,5R,2“S]-2'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

SK 280776 Β6

Vychádza sa z 0,64 g (2 mmol) (+)-(1 S,5R,2“S]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 59) a analogicky ako v príklade 73 sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 0,45 g (61,5 %) s teplotou topenia 228 až 229 °C a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +111,5° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 111 (-)-(1 R,5S,2“S]-2'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 0,71 g (2 mmol) (-)-(lR,5S,2“S]-2'-hydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9,3'-tetrametyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 60) a analogicky ako v príklade 73 sa získa titulná zlúčenina vo výťažku 0,40 g (53,4 %) ako amorfný prášok so špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ =-71,8° (c=l,CH₃OH).

Príklad 112 (-)-(lR,5S,2“R]-3'-hydroxy-2'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrobromid

Vychádza sa z 3,56 g (10 mmol) (-)-(lR,5S,2“R]-2’,3'-dihydroxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 61) a analogicky ako v príklade 73 sa získa (s dvoma ekvivalentmi nátriumhydridu) zmes oboch izomérnych monometoxyderivátov a dimetoxyderivátov, ktorá sa rozdelí stĺpcovou chromatografiou na 100-násobnom množstve silikagélu analogicky ako v príklade 2 (elučné činidlo dichlórmetán-izopropanol-koncentrovaný amoniak 97 : 3 : 0,3). Zlúčenina pohybujúca sa ako stredná substancia (R_f = 0,73) sa kryštalizuje ako hydrobromid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,62 g (15,0 %) s teplotou topenia 212 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -78,4° (c = 0,5, CH₃OH).

Príklad 113 (-)-(1 R,5S,2“R]-2'-hydroxy-3'-metoxy-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrobromid

V príklade 112 oddelená, pomalšie sa pohybujúca substancia (Rf = 0,68) sa vylúči ako hydrobromid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,88 g (21,2 %) s teplotou topenia 235 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -93,1⁰ (c = 0,5, CH₃OH).

Príklad 114 (-)-(1 R,5S,2“R]-2',3'-dimetoxy-2-(2-metoxypropyI)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

V príklade 112 oddelená, pomalšie sa pohybujúca substancia (Rf = 0,86) sa vylúči ako hydrochlorid. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,87 g (22,7 %) s teplotou topenia 193 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -93,2° (c = 0,5, CH₃OH).

Zlúčeniny typu 1 - vyrobené špeciálnymi spôsobmi

Príklad 115 (-)-(lR,5S,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-hydroxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

1,5 g (3,60 mmol) (-)-(lR,5S,2“R]-2-(2-bcnzyloxypropyl)-2'-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 43) sa rozpustí v 75 ml metanolu a za prítomnosti hydroxidu paladnatého na aktívnom uhlí (0,6 g vlhkého „Pearlman-katalyzátora“) sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 0,5 MPa a teplote 70 °C až do úplného prebehnutia reakcie (asi 6,2 hodín). Potom sa katalyzátor odfiltruje a fíltrát sa odparí na rotačnej odparke, nakoniec pri 80 °C a úplnom vákuu vodnej vývevy. Zvyšok sa rozpustí v 10 ml metanolu a roztok sa zmieša s 30 ml dietyléteru. Vylúčený kryštalizát sa po státí počas 12 hodín pri teplote miestnosti odsaje, premyje sa najskôr zmesou etanol-éter (1 : 1), potom éterom a suší sa pri 80 °C. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 1,0 g (85,5 % teórie) s teplotou topenia 276 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -127,4° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 116 (+)-(1 S,5R,2“S]-2'-hydroxy-2-(2-hydroxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Vychádza sa z 1,5 g (3,6 mmol) (+)-(1 S,5R,2“S]-2-(2-benzyloxypropyl)-2'-hydroxy-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu (príklad 44), analogicky ako v príklade 115 sa získa zlúčenina vo výťažku 1,0 g (85,5 % teórie) s teplotou topenia 276 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +126,8° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 117 (-)-(1 R,5S,2“S]-2'-hydroxy-2-(2-hydroxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Diastereomér, ktorý zostal podľa príkladu 44 v materských lúhoch (3,17 g odparok) sa hydrogenuje analogicky ako v príklade 115. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku

1,5 g (56,2 % teórie) s teplotou topenia 247 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -86,8° (c = 1, CH₃OH).

Príklad 118 (+)-(lS,5R,2“R]-2'-hydroxy-2-(2-hydroxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochlorid

Diastereomér, ktorý zostal podľa príkladu 43 v materských lúhoch (3,17 g odparok) sa hydrogenuje analogicky ako v príklade 115. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku

1,5 g (56,2 % teórie) s teplotou topenia 247 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +86,4° (c = 1, CHjOH).

Príklad 119 (+)-(1 R/S,5S/R,2“S]-2^,-fluór-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-oxalát

a) Východisková zlúčenina: (lR/S,5S/R,2“S]-2'-fluór-2-(2-metoxypropionyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán (diastereoméma zmes)

5,94 g (0,02 mol) (+)-2'-nitro-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu sa acyluje analogicky ako v príklade 32 2,68 g (0,22 mol) chloridu kyseliny (S)-2-metoxypropiónovej. Získaný acylačný produkt (7,0 g) sa, ako je opísané, hydrogenuje na zodpovedajúci 2'-amino-analóg. Tento sa spôsobom známym zo stavu techniky (T. L. Fletcher a M. J. Namkung, Chem. and Ind. 1961, 179) premení na zodpovedajúci 2'-fluórderivát (5,7 g). Vznikne pritom zmes očakávaných diastereomérov, ktoré nie je možné rozdeliť v chromatografii na tenkej vrstve (R_f = 0,73, silikagél, chloroform-metanol-koncentrovaný amoniak 90 : 10 : : 0,5).

b) Premena na titulnú zlúčeninu

1,58 g (5 mmol) medziproduktu sa redukuje analogicky ako v príklade 32 lítiumalumíniumhydridom (LiA1H₄) na titulnú zlúčeninu a ako je tam opísané, prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Odparok eluátu s prečistenou substanciou (0,4 g, R_f = 0,78) sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 83 ako oxalát. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 90,35 g (17,7 % teórie) s teplotou topenia 165 (za rozkladu) a so špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = +9,7° (c = 1, CH₃OH). Substancia je tvorená zmesou očakávaných diastereomérov ((1R,5S,2“S)- a (lS,5R,2“S)-zlúčenina) v pomere asi 1 ; 1 (podľa 'H NMR spektroskopie).

Príklad 120 (-)-(lR/S,5S/R,2“R]-2'-fluór-2-(2-metoxypropyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán-oxalát

a) Východisková zlúčenina (lR/S,5S/R,2“R]-2'-fluór-2-(2-metoxypropionyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfán (zmes diastereomérov)

Vychádza sa z 2,97 g (0,01 mol) (±)-2‘-nitro-5,9,9-trimctyl-6,7-benzomorfán-hydrochloridu a získa sa s použitím 1,34 g (0,011 mol) chloridu kyseliny (R)-2-metoxypropiónovej zmes očakávaného diastereomémeho 2‘-fluór-2-(2-metoxy-propionyl)-5,9,9-trimetyl-6,7-benzomorfánu (reakčný postup podľa príkladu 119), ktorú nie je možné rozdeliť chromatografiou na tenkej vrstve (Rf = 0,73, silikagél, chloroform-metanol-koncentrovaný amoniak 90 : : 10 : 0,5), výťažok 2,9 g.

b) Premena na titulnú zlúčeninu

2,9 g (9,2 mmol) uvedeného medziproduktu sa redukuje analogicky ako v príklade 119 lítiumalumíniumhydridom. Reakčný produkt sa prečistí spôsobom, ktorý je tam opísaný. Odparok čistých frakcií (0,9 g) sa kryštalizuje analogicky ako v príklade 98 ako oxalát. Získa sa titulná zlúčenina vo výťažku 0,88 g (22,3 % teórie) s teplotou topenia 169 °C (za rozkladu) a špecifickou otáčavosťou [a]_D ²⁵ = -9,5° (c = 1, CH3OH), ako zmes očakávaných diastereomérov ((1R,5S,2“R)- a (lS,5R,2“R)-zlúčenina).

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY kde

   X znamená atóm kyslíka alebo atóm síry,

   R¹ znamená C^alkyl, C₃-₆alkenyl, C^alkinyl, C₆-|oaryl,

   R² znamená atóm vodíka, C^alkyl, C₃.₆alkenyl, C₃.₆-alkinyl, C₆.₁₀aryl, C₇._]4aralkyl,

   R³ znamená vodík, C|.₆alkyl,

   R⁴ znamená C|.₈alkyl,

   R⁵ znamená C|.₈alkyl,

   R⁶ môže znamenať Ci_₈alkyl, C₆.ioaryl,

   R⁷ a R⁸ nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, C|._salkyl, atóm halogénu, -OH, C|.₈alkoxy, -O-acyl, -CN, -NO₂, NH₂, -NH(C].₈alkyl), -N-(Ci.₈alkyl)₂, kde alkylové zvyšky môžu byť rovnaké alebo rozdielne, -NH-acyl alebo -N-acyl-(C|.₈alkyl), kde acyl je skupina R-CO-, pričom R je fenyl alebo C|.₆alkylová skupina, alkoxy je C|_₈alkoxyskupina a acyloxy je R-CO-O- , pričom R je fenyl alebo Ci.₆alkylová skupina.
2. 2. Benzomorfány všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka alebo síry,

   R¹ znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, fenyl, R² znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, alyl, propargyl, fenyl, benzyl, R³ znamená atóm vodíka, Cwalkyl, R⁴ znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, R⁵ znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, R⁶ znamená metyl, etyl, propyl, izopropyl, fenyl, R⁷ znamená atóm fluóru, chlóru, hydroxy, Cwalkyl, C]^alkoxy, C|.6acyloxy, R⁸ znamená atóm vodíka, C|.₃alkyl, hydroxy alebo alkoxy, pričom alkoxy a acyloxy majú význam ako v nároku 1.
3. 3. Benzomorfány všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka,

   R¹ znamená metyl alebo etyl, R² znamená metyl alebo etyl, R³ znamená atóm vodíka, R⁴ znamená metyl alebo etyl, R⁵ znamená metyl alebo etyl, R⁶ znamená metyl alebo etyl, R⁷ znamená hydroxy, metyl, metoxy, acyloxy, R⁸ znamená atóm vodíka, metyl, etyl, hydroxy alebo C^alkoxy, pričom alkoxy a acyloxy majú význam ako v nároku 1.
4. 4. Benzomorfány všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka,

   R¹ znamená metyl, R² znamená metyl, R³ znamená atóm vodíka, R⁴ znamená metyl, R⁵ znamená metyl, R⁶ znamená metyl, R⁷ znamená hydroxy, metyl, metoxy alebo acetoxy, R⁸ znamená atóm vodíka, metyl, hydroxy, alebo C].₃alkopričom alkoxy a acyloxy majú význam ako v nároku 1.
5. 5. Benzomorfány všeobecného vzorca (I), kde X znamená atóm kyslíka,

   R¹ znamená metyl, R² znamená metyl, R³ znamená atóm vodíka, R⁴ znamená metyl, R⁵ znamená metyl, R⁶ znamená metyl, R⁷ znamená hydroxy, metyl, metoxy alebo acetoxy, R⁸ znamená atóm vodíka, metyl, hydroxy, metoxy alebo etoxy, pričom sa substituenty R⁷ a R⁸ nachádzajú v polohách 2'- a 3'- a atóm uhlíka v polohe 2“ má R-konfiguráciu.
6. 6. Spôsob výroby benzomorfánových zlúčenín všeobecného vzorca (I)

   SK 280776 Β6 vyznačujúci sa tým, že sa

   a) benzomorfán všeobecného vzorca (2), v ktorom R⁴, R⁵ a R⁶ majú uvedený význam a R⁹ a R¹⁰ majú buď význam uvedený pre R⁷ a R⁸ tak ako sú uvedené v nároku 1, alebo znamenajú substituenty premeniteľné na uvedené substituenty známym spôsobom, nechá reagovať známym spôsobom v inertných rozpúšťadlách, za prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu s derivátmi karboxylových kyselín všeobecného vzorca (4), kde Y znamená odštiepiteľnú, sekundárnou aminoskupinou nahraditeľnú skupinu vybranú zo súboru zahŕňajúceho atóm halogénu, hydroxyskupinu, OC(O)-alkyl, O-acyl, OSO₂-alkyl a OSO₂-aryl, R¹, R², R³ a X majú uvedený význam a vzniknutý amid kyseliny vzorca (3) sa potom známym spôsobom v inertnom rozpúšťadle redukuje na amín všeobecného vzorca (6) a prípadne sa substituenty R⁹ a R¹⁰ premenia na R⁷ a R⁸ a z reakčnej zmesi sa izoluje benzomorfánová zlúčenina všeobecného vzorca (1) alebo na benzomorfán všeobecného vzorca (2) kde R⁴, R⁵ a R⁶ majú uvedený význam a R⁹ a R¹⁰ majú buď význam R⁷ a R⁸ tak ako sú uvedené v nároku 1, alebo je možné ich na tieto významy premeniť známymi spôsobmi v inertných rozpúšťadlách, sa pôsobí známym spôsobom v inertných rozpúšťadlách prípadne za prítomnosti činidla, ktoré viaže kyselinu, alkylačným činidlom všeobecného vzorca (5), kde Z znamená sekundárnou aminoskupinou nahraditeľnú odštiepiteľnú skupinu zo súboru, ktorý tvorí halogén, ako je napríklad chlór, bróm alebo jód alebo arylsulfonát OSO₂-aryl, ako je napríklad tosylát, alebo alkylsulfonát, ako je napríklad metánsulfonát alebo halogénmetánsulfonát, alebo sulfátová skupina, za vzniku terciámeho amínu typu (6) a prípadne sa substituenty R⁹ a R¹⁰ premenia na R⁷ a R⁸ a izoluje sa benzomorfánová zlúčenina všeobecného vzorca
7. 7. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje benzomorfánovú zlúčeninu podľa

   SK 280776 Β6 niektorého z nárokov 1 až 6 alebo jej adičnú soľ s kyselinou spolu s pomocnými látkami a nosičmi.
8. 8. Použitie benzomorfánových zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 6 na výrobu liečiva.
9. 9. Použitie benzomorfánových zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 6 a ich adičných solí s kyselinou na výrobu liečiva na terapeutické ošetrenie mozgových ischémií rôzneho pôvodu, epilepsie a neurodegeneratívnych chorôb.