KR800000541B1 - 아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법 - Google Patents

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켁크 요하네스
크류거 케르트
놀 크라우스-라인홀트
피이퍼 헬무트
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에른스트 제에거프리츠 조메르
독크톨 카르르 토오마에 지엠베하
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Abstract

내용 없음.

Description

아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법
본 발명은 일반구조식(Ⅰ)인 신규 아미노-페닐-에탄올아민의 제조방법 및 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물이 무기산 혹은 유기산과 반응해서 생기는 생리학적으로 조화되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 수소, 불소, 염소, 브롬 또는 요드원자를 표시하고, R2는 불소원자, 사슬 혹은 가지 달린 1-5개의 탄소원자를 가진 알킬기, 히드록시 알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 트리플로로메틸 또는 알코옥시기를 표시하며, R3나 R4는 같거나 상이하며 수소원자, 사슬 혹은 가지 달린 1-6개의 탄소원자를 가진 알킬원자, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐 혹은 선택적으로 치환된 아랄킬을 표시한다.
상기 일반식(Ⅰ)의 화합물은 가치있는 제약학적 성질을 가지며, 특히 β2-수용체(감각기관)에 대한 의사성(擬似性)활성 그리고/혹은 β1-수용체에 대한 보호활성을 가지고 있으며, 그 외에 진통, 자궁경련성, 각근(脚筋)에 대한 진경(鎭痙) 활성을 가지고 있으며, 그 곳에 그들의 치환에 의해서 하나 혹은 다른 활성이 더 우세해진다.
d(+)-화합물은 특히 β1-수용체(감각기관)에 대해 선택적인 활성을 가지고 있으며 ℓ(-)-화합물은 β2-수용체에 대해 선택적인 활성을 가지고 있다.
위 신규 화합물은 다음 과정에 의해 제조될 수 있다.
일반식(Ⅱ) 화합물을 환원시킨다.
Figure kpo00002
위식에서, R1-R4는 상기한 바와 같고, A는 카르보닐이나 히드록시메틸렌기를 표시한다. 반응은 에텔, 테트라히드로푸란, 디옥산 혹은 테트라히드로푸란/벤젠과 같은 용매속에서, 바람직하게 수소화알루미늄리튬, 루이스(Lewis) 산존재하의 수소화붕소 나트륨이나 피리딘에 넣은 수소화붕소 나트륨과 같은 착 금속수소화물과 같은 환원제를 사용하며, 예컨대 온도 0-120℃사이에서 적당하게 사용한 용매의 끓는 점에서 이루어진다.
얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물들은, 원한다면 부수적으로 라세메이트 분리나 일반식(Ⅲ)의 부분대차체 혼합물의 분리에 의해서 그들의 광학활성 대차체를 분리하며, 만약 R6가 아실기를 표시하고 R4가 선택적으로 치환된 벤질기를 표시한다면 기 R7,R6와 R4는 부수적으로 제거된다.
Figure kpo00003
위식에서, R1,R2,R3와 R4는 상기한 바와 같고, R6는 수소원자나 아실기를 표시하고, R7은 치랄아실기를 표시한다.
치랄아실기 R7으로서, 예컨대 N-벤질-옥사카보닐-L-알라닐-기 같이 질소원자에 보호된 광학활성 α-아미노-아실기나 예컨대(-)-메틸옥시카보닐-기 같은 광학활성 터페닐-옥시카보닐-기가 특별히 고찰될 수 있다.
위 일반식(Ⅲ)의 부분대차체 혼합물의 순수한 부분대차체 화합물로의 분리는 적당히 분별결정 그리고/혹은 불활성 담체에서 칼럼 크로마토그래피에 의한다.
기 R6와 R7의 부수적인 제거는 적당히 물이나, 메탄 같은 적당한 알콜의 존재 하에서 각각의 가용매 분해에 해당하는 가수분해에 의해 효과적으로 이루어지며 선택적으로 산이나 염기의 존재 하에서 온도 0-100℃에서 이루어진다.
기 R7의 제거는 역시 에텔, 테트라히드로푸란이나 디옥산 같은 적당한 용매속에서 수소화알루미늄리튬 같은 착금속 수소화물에 의해 온도 -20~20℃에서 효과적으로 이루어진다. 치환기 R6와 R7의 성질에 따라서 이들의 제거는 여러 단계 혹은 한 단계로서 효과적으로 이루어진다.
만약 R4가 선택적으로 치환된 벤질기를 표시한다면 이기의 제거는 R2가 니트로기를 표시하지 않는 화합물 속에서 석탄위나 황산바륨위의 팔라듐 같은 적합한 촉매의 존재 하에서 메탄올, 에탄올 같은 알콜이나 식초산 같은 적합한 용매 속에서 가수소분해에 의해, 선택적으로 염산 같은 광산의 부가에 의해 선택적으로 높여진 수소압력 하에서 바람직하게 20-50℃의 온도에서 이루어진다. 기 R4의 제거는 기 R6와 R7이 제거되기 전이나 후에 효과적으로 이루어진다.
상기 일반식(Ⅰ)화합물의 d,ℓ-형태의 라세메이트 제거는 D(-)-주석산, L(+)-주석산, 디벤조일-D-주석산, 디 벤조일-L-주석산, (+)-장뇌-10-슬폰산, L(-)-능금산, L(-)-만델산, d-α-브로모캄퍼-π-슬폰산 혹은 ℓ-키닌산과 같은 광학활성산을 사용하여 그들의 부분대차체염의 혼합물을 분별결정함에 의해 바람직하게 수행된다. 그러나, 라세메이트 제거는 예컨대 아세틸셀루로즈 같은 광학활성 전달체를 사용하여 칼럼-크로마토그래피에 의해 효과적으로 이루어진다. 카르바모일이나 카보알코옥시 화합물이 얻어진다면 이 화합물은 가수분해에 의해서 대응하는 일반식(Ⅰ)의 카르브 알코옥시 화합물로 전환될 수 있고 그리고/혹은 R3나 R4가 수소원자를 표시하는 일반식(Ⅰ) 화합물이 얻어진다면 이 화합물은 일반식(Ⅳ)의 알데히드와의 반응에 의해 대응하는 옥사졸리딘으로 전환될 수 있을 것이다.
Figure kpo00004
위식에서, R5는 수소원자나 사슬 혹은 가지 달린 알킬기를 표시한다. 일반식(Ⅳ)의 알데히드와의 반응은 적당히 예컨대 무수황산 구리(Ⅱ)의 존재 하에서와 같이 탈수조건에서 에탄올, 벤젠, 톨루엔 혹은 디옥산과 같은 용매 속에서, 예컨대 온도 20-100℃의 온도에서 사용한 용매의 끓는 온도에서 반응이 수행되나 반응은 역시 용매 없이도 수행될 수 있다.
반응은 벤젠이나 톨루엔 같은 용매의 존재 하에서 물분리 깔때기를 도입하는 장치를 사용하면 특히 바람직스러운 일이다.
얻어진 일반식(Ⅰ)의 화합물은 원한다면 대응하는 무기 혹은 유기산의 1,2,3배의 동량의 몰을 사용하여 생리학적으로 조화되는 산부가염으로 전환될 수 있다. 산으로서는 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산, 젖산, 귤산, 주석산, 말레인산이나 푸마린산이 적당하다고 밝혀졌다.
시작물질로서 사용된 화합물들은 참고문헌으로부터 알려진 방법에 의해 얻어진다.
시작물질로서 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물은 예컨대 얻어진다.
사용된 시작 화합물은 모든 경우에 있어서 정제될 필요가 없고 그들은 역시 조잡한 생성물로서 사용될 수 있다.
위에서 이미 언급한 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 화합물은 가치있는 약리학적인 성질을 가지고 있으며, 특히 β2-수용기(감각기관)에 대한 의사(擬似)활성을 가지며 그리고/혹은 β1-수용기에 대한 마비활성을 가지며 그들의 치환에 의해 하나 혹은 다른 활성이 더 우세해진다.
d(+)-화합물은 특히 β1-수용기에 대해 선택적인 활성을 나타내고 ℓ(-)-화합물은 β2-수용기에 대해 우선된 활성을 가지고 있다.
다음 물질들은 β-수용기에 대한 그들의 활성에 관해 시험되었다.
Figure kpo00005
β1-마비활성은 황산 N-이소프로필-노라드레날린 1.0γ/kg의 표준 투여량에 의해 유발된 고양이의 빈맥(頻脈)에 대한 길항작용으로서 테스트된다. 황산 N-이소프로필-노라드레날린에 의해 유발된 당해의 화합물의 여러 가지의 투여량에 의해 얻어진 심박도수(心搏度數)의 증가에 있어서 평균감소 %로부터 ED50이 도표 외삽 법에 의해 결정된다(표 Ⅱ와 Ⅲ을 참조).
β2-의사활성은 본 발명 화합물의 정맥의 투여에 참고하여,
Figure kpo00006
방법에 의해 마취된 기니돼지에서 체중 kg당 20r의 아세틸콜린을 정맥주사에 의해 유발된 기관지 경련에 대한 길항작용으로 테스트된다. 본 발명 화합물의 여러가지 투여에 의해 생긴 기관지 경련의 평균감소 %로부터 ED50이 도표 외삽법에 의해 결정된다(표 1 참조).
β2-마비활성은 마취시킨 기니돼지를 사용하여 아세틸클린의 체중 kg당 20r의 표준투약에 의해 야기된 기관지 경련의 유발되는
Figure kpo00007
의 시험방법에 의해 황산 N-이소프로필-노라드레드날린을 체중 1kg당 5γ의 투약에 의해 관찰되는 기관지 활성에 대한 길항작용으로 테스트된다(표 Ⅲ 참조).
물질의 급성독 성은 쥐 10마리 군에 대해서 조사 결정한다. 동물의 50%가 죽은 후 14일 안에 정맥에 투여된 투약량 LD50은 Lifchfield와 Wilcoxon의 방법에 의해 계산된다(표 Ⅱ와 Ⅲ 참조).
[표 Ⅰ]
Figure kpo00008
n1=동물의 수/투약
n2=ED50을 계산하기 위해 참작된 투여회수
[표 Ⅱ]
Figure kpo00009
n1=동물의 수/투약
n2=투여회수
[표 Ⅲ]
Figure kpo00010
n1=동물의 수
n2=동물의 수당 시험한 투여회수
일반식(Ⅰ)의 신규화합물은 선택적으로 다른 활성물질과 조합하여 통상의 제약학적인 조성을 가진 화합물을 합성할 수 있다. 단 한 개의 투여량은 1-100γ이나 바람직하게 5-50γ이다.
다음 실시예는 본 발명을 설명해 준다.
[실시예 1]
[1-(4-아노노-3-브로모-5-플루오로-페닐-2-3급부틸아미노-에탄올]
1.2g의 수소화알루미늄리듐을 100ml의 무수에테르에 녹인 4.8g의 4-아미노-3-브로모-5-플루오로-페닐글리콜산-3급부틸아미드에 첨가하고 계속 저으면서 2시간 동안 환류시킨다. 부수적으로 과량의 수소화 알루미늄을 초산에틸 에스테르로 분해하고 물과 2N수산화나트륨 용액을 첨가하고 그층을 분리한다. 수용액층은 클로로포름으로 추출하고 합해진 유기층은 건조시키고 진공에서 증발시킨다. 찌꺼기를 실리카겔(클로로포름 : 메탄올 : 진한 암모니아=90 : 10 : 1) 위에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 그 물질을 포함하는 유분의 증발 찌꺼기를 이소프로판올에 녹이고 에테르성 염산으로 pH5로 산성화한다.
에테르 첨가 후에 생성물이 결정화 한다. 원하는 물질의 침전된 하이드로 클로라이드는 이소프로판올로 재결정한다.
융점 : 207-208℃(분해)
다음 화합물은 실시예 1과 같이 제조되었다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[실시예 2]
[1-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에타놀]
0.75g의 분쇄한 수소화알루미늄리튬을 100ml의 무수에테르에 녹인 4.2g의 4-아미노-3-브로모-5-플루오로-페닐 글리콜옥시산-3급부틸아미드에 첨가하고 기계적으로 교반하고 2시간 동안 환류시킨다. 그리고나서 2.0ml의 물과 2.4ml의 2N수산화나트륨 용액과 6.0ml의 물을 조심스럽게 첨가한다. 반응혼합물을 흡인여과하고 무기 찌꺼기를 클로로포름으로 씻고 합해진 여과물을 진공에서 증발시킨다.
찌꺼기는 실리카겔(용출액 : 클로로포름 : 진한 암모니아=90 : 10 : 1)로 크로마토그래피에 의해 정제된다. 용매의 진공증류에 의해 얻어진 찌꺼기는 이소프로판에 녹이고 에테르성 염산으로 pH 5가 되도록 첨가하고 더욱 에테르를 첨가한다. 상기 언급한 화합물의 결정화하는 하이드로클로라이드는 흡인 여과하고 이소프로판올로 재결정한다.
융점 : 207-208℃ (분해)
다음 화합물은 실시예 2와 같이 제조되었다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
[실시예 3]
[ℓ-1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올과 d-1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올]
a) ℓ-1-(4-아세틸아미노-3-플루오로-페닐)-2-(N-벤질-N-3급부틸)-아미노-0-(N-카르보벤조옥시-L-알라닐)-에탄올과 d-1-(4-아세틸아미노-3-플루오로--페닐)-2-(N-벤질-N-3급부틸)-아미노-0-(N-카르보벤조옥시-L-알라닐)-에탄올
300ml의 무수 테트라히드로푸란 속에 녹인 15g의 N-카르보벤조옥시-L-알라닌의 용액에 14.5g의 N,N′-카르보닐-디이미다졸을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반한다.
부수적으로 200ml의 무수 테트라하이드로푸란에 녹인 10g의 d,ℓ-1-(4-아세틸아미노-3-플루오로-페닐)-2-(N-벤질-N-3급부틸)-아미노-에탄올의 용액과 작은 조각의 나트륨을 가하고 혼합물을 실온에서 12일 동안 교반하고 진공에서 증발 건조시킨다. 찌꺼기를 클로로포름과 물사이에 분산시킨다. 클로로포름층은 황산나트륨위에서 말리고 진공에서 증발 건조시킨다. 혼합물에서 얻어진 2개의 부분대차체 에스테르는 얇은 층 크래마토그래피(실리카겔 G, Merck; 클로로포름 : 아세톤=10 : 1)에서 서로 다른 Rf값을 나타낸다. 상기 증발 찌꺼기는 광학대차체 에스테르를 분리함이 없이 실리카겔 크로마토그래피 칼럼(500g의 실리카겔; 용출액 : 클로로포름 : 아세톤=10 : 1)에서 정제된다.
2물질을 포함하는 유분은 진공에서 증발 건조되고 에테르로 재결정한다. ℓ-1-(4-아세틸아미노-3-플루오로-페닐)-2-(N-벤질-N-3급부틸)-아미노-0-(N-카르보벤조옥시-L-알라닐)-에탄올이 무색 결정으로 얻어진다.
Figure kpo00015
=-101℃ (C=2.0 : 메탄올) : Rf값=0.27 얻어진 모액은 진공에서 증발 건조시킨다. 더 큰 Rf값(Rf=0.33)을 가진 광학대차체 에스테르는 크로마토그래피칼럼(100g의 실리카겔; 유출액 : 클로로포름 : 아세톤=20 : 1)에서 분리된다.
d-1-(4-아세틸아미노-3-플루오로--페닐)-2-(N-벤질-N-3급부틸)-아미노-0-(N-카르보벤조옥시-L-알라닐)-에탄올이 무색기름으로 얻어진다.
Figure kpo00016
=-65° (C=2.0 : 메탄올) : Rf값=0.33
b) ℓ-1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올
2g의 ℓ-1-(4-아세틸아미노-3-플루오로-페닐)-2-(N-벤질-N-3급 부틸)-아미노-0-(N-카르보벤조옥시-L-알라닐)-에탄올을 60ml의 에탄올에 녹인다. 20ml의 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하고 4시간 동안 환류시킨다.
냉각한 후 용액을 클로로포름과 물 사이에 분산시키고 수용액 층은 클로로포름으로 4번 추출한다. 합해진 클로로포름용액은 황산나트륨 위에서 말리고 진공에서 증발 건조시킨다.
ℓ-1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2-(N-벤질-N-3급부틸)-아미노-에탄올을 함유하는 찌꺼기를 50ml의 메탄올에 녹이고 에테르성 염산으로 pH6으로 산성화하고 0.2g의 목탄위의 팔라듐을 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 5기압의 압력에서 모든 수소가 흡수될 때까지 parr 장치에서 수소화 한다. 촉매가 흡인 여과된 후 반응 생성물을 진공에서 증발 건조시키고 ℓ-1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2-3급부틸 아미노-에탄올-하이드로클로라이드를 포함하는 고체 찌꺼기를 에테르를 첨가하여 이소프로판올로 부터 결정화한다.
융점 : 199-200℃(분해)
Figure kpo00017
=-123.3°(C=1.0 : 메탄올)
c) d-1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올
상기 얻어진 기름같은 d-1-(4-아세틸아미노-3-플루오로-페닐)-2-(N-벤질-N-3급부틸)-아미노-0-(N-카르보벤조옥시-L알라닐)-에탄올을 30ml의 에탄올에 녹인다. 10ml의 5N수산화나트륨 용액을 첨가하고 용액을 4시간 동안 환류시킨다. 식힌 후에 반응용액을 클로로포름과 물사이에 분산시키고 수용액 층은 클로로포름으로 4번 추출한다. 합해진 클로로포름 용액은 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공에서 증발 건조시킨다.
d-1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2-(N-벤질-N-3급부틸)-아미노-에탄올로 구성된 찌꺼기를 25ml의 메탄올에 녹이고 에테르성 염산으로 pH6으로 산성화하고 0.1g의 목탄위에 팔라듐(10%)을 첨가하고 반응 생성물을 실온에서 5기압의 압력에서 모든 수소가 흡수될 때까지 parr 장치에서 수소화시킨다. 촉매가 홉인 여과된 후 혼합물을 진공에서 증발 건조시키고 d-1-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올-하이드로클로라이드로 구성된 고체 찌꺼기를 에테르 부가에 의해 이소프로판올로 결정화한다.
융점 : 198-200℃(분해)
Figure kpo00018
=+124.4°(C=1.142 : 메탄올)
[실시예 4]
[d-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올과 ℓ-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올]
a) d,ℓ-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-3급부틸아미노-0-[(-)-멘토옥시-카르보닐]-에탄올
56.6ml의 톨루엔에 녹이고 0.5몰의 클로로포름산-(-)-메틸에스테르의 용액을 20℃에서 계속 교반하면서 50ml의 피리딘에 녹인 8.8g의 d,ℓ-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-3급 부틸아미노-에탄올의 용액에 떨어뜨린다. 2시간 후에 용액은 진공에서 증발 건조시킨다. 기름 같은 찌꺼기는 물로, 가루로 만들고, 부수적으로 수용액을 딴 그릇에 옮긴 후 에테르에 녹인다. 에테르성 용액은 계속적으로 물로 씻고 2N암모니아(층 사이에서 얻어진 침전물을 녹인다)로 씻고 다시 물로 씻는다. 에테르성 용액은 황산 마그네슘과 건조시키고 6N 이소프로판올성 염산으로 pH6으로 조절한다. 상기한 광학대차체 화합물의 하이드로 클로라이드의 혼합물이 결정으로 석출된다. 반응생성물은 흡인여과 되고 에테르로 씻는다.
초산부틸 : 시클로헥산=9 : 1이고 실리카겔 G. Merck 위의 얇은 층의 크로마토그램에서 결정은 대략 Rf값이 0.45와 0.55인 같은 농도의 2점을 나타낸다.
b) d-와 ℓ-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리폴루오로메틸-페닐)-2-3급부틸아미노-0-[(-)-멘토옥시-카르보닐]-에탄올
3.0g의 상기 얻어진 d-와 ℓ-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리폴루오로메틸-페닐)-2-3급부틸아미노-0-[(-)-멘토옥시-카르보닐]-에탄올의 하이드로클로라드의 혼합물에 소량의 물에 서스팬드 시키고 에테르로 층을 만들게 하고 5.0ml의 2N암모니아를 첨가하고 혼합물을 모든 것이 녹을 때까지 흔든다. 에테르 층은 분리되고 물로 씻고 황산마그네슘 위에서 말리고 실리카겔 칼럼(직경 6.5cm, 길이 107cm, 무게 2.2kg)위에서 초산부틸과 시클로헥산(19 : 1)(유동속도 120ml/hr)의 혼합물로 Rf값 0.55의 순수한 물질의 유분을 합해지고 용매는 진공에서 제거한다. 얻어진 d-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-3급부틸아미노-0-[(-)-멘토옥시-카르보닐]-에탄올을 석유에테르(비점 : 40-60℃)로 결정화 한다.
융점 : 95.5-96.5℃
Figure kpo00019
=+74.1℃(C=1.0 : 클로로포름)광학대차체 화합물을 포함하고 더욱 크로마토그래피적으로 분리하기 위해 첨가될 수 있는 유분은 제거된다. Rf 값 0.45의 거의 순수한 물질을 포함하는 유분은 부수적으로 합해져서 진공에서 증발시킨다. 찌꺼기는 한번 석유 에테르로 부터 재결정하고 크로마토그래피적으로 순수한 ℓ-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-3급부틸아미노-0-[(-)-멘토옥시-카르보닐]-에탄올을 얻는다.
융점 : 102-104℃
Figure kpo00020
=-273.5℃(C=1.0 : 클로로포름)
c) d-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올
1.6g의 d-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-3급부틸아미노--0-[(-)-멘토옥시-카르보닐]-에탄올을 16ml의 메탄올에 녹이고 약 20℃에서 65시간동안 방치한다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 찌꺼기는 칼럼크로마토그래피(실리카겔 ; 클로로포름 : 메탄올 : 진한암모니아=90 : 10 : 1)에 의해 정제된다. 유분은 원하는 물질과 합해지고 진공에서 증발시킨다. 찌꺼기는 초산에틸에 녹이고 이소프로판올에 녹인 4N염산의 이론치를 첨가하고 거기서 상기 언급한 화합물의 하이드로클로라이드가 결정화한다.
융점 : 〉194℃ 천천히 분해
Figure kpo00021
=+154.9℃(C=1.0 : 메탄올)
d) ℓ-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올
1.58g의 ℓ-1-(4-아미노-3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-2-3급부틸아미노-0-[(-)-멘토옥시-카르보닐]-에탄올을 메탄올로 가용매 분해하여 에난티오머 화합물의 실시예와 같이 크로마토그래피적 정제에 의해 제조한다.
하이드로클로라이드의 융점 : 〉194℃ 천천히 분해
Figure kpo00022
=-154.8°(C=1.0 : 메탄올
[실시예 5]
[d-1-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올과 ℓ-1-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올]
205g의 d,ℓ-1-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올과 118g의 디벤조일-D-주석산을 2.5ℓ의 뜨거운 에탄올에 녹이고 여과하고 결정화시키기 위해 실온에서 하루동안 방치한다. 이렇게 해서 얻어진 조잡한 생성물은 메탄올-에테르로 6번 재결정하고 그리하여 융점 206-208℃(분해)인 순수한 d-1-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올]-디벤조일-D-주석산염을 얻는다.
Figure kpo00023
=-+332.9°(C=2.0 : 메탄올)
염을 메탄올과 진한 암모니아에 계속 가열하면서 녹이고 염기를 물의 첨가에 의해 결정화한다.
얻어진 염기를 무수알콜에 녹이고 무수 에탄올성 염산으로 중화하고 에테르의 첨가에 의해 d-1-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올-하이드로클로라이드의 결정화는 이루어진다.
융점 : 234-235℃(분해)
Figure kpo00024
=+132.0℃(C=2.0 : 메탄올)
d-[1-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올]-디벤조일-D-주석산염 침전의 모액과 처음 재결정 과정의 침전을 합하고 더 작은 부피가 되도록 증발하고 염기를 진한 암모니아와 물의 첨가에 의해 침전시킨다. 이리하여 얻어진 140g의 1-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올(진한-ℓ형태)을 1.8ℓ의 무수에탄올에 녹이고 500ml의 무수에탄올에 녹인 82g의 디벤조일-L-주석산의 용액을 첨가하고 혼합물을 부피 1ℓ로 증발시키고 결정화시키기 위해 실온에서 3일동안 방치한다. 얻어진 생성물을 메탄올/에테르로 6번 재결정한다.
ℓ-[1-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-페닐)-2-3급 부틸아미노-에탄올]-디벤조일-L-주석산염은 순수한 형태로서 얻어진다.
융점 : 204-206℃(분해)
Figure kpo00025
=-330.2℃(C=2.0 : 메탄올)
염을 메탄올과 진한 암모니아에 계속 가열하면서 녹이고 염기를 물의 첨가에 의해 침전시킨다. 얻어진 염기를 무수 에탄올에 녹이고 무수에탄올성 염산으로 중화시키고 ℓ-1-(4-아미노-3-브로모-5-플루오로-페닐)-2-3급 부틸아미노-에탄올-하이드로클로라이드를 에테르 첨가에 의해 결정화 한다.
융점 : 218-220℃(분해)
Figure kpo00026
=133.9°(C=2.0 : 메탄올)
[실시예 6]
[d-1-(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올]
하이드로클로라이드의 융점 : 210-211℃(분해)
Figure kpo00027
=+139.7°(C=2.0 : 메탄올)
실시예 5와 같이 디벤조일-D-주석산염의 분별결정에 의해 d,ℓ-1-(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올로 부터 제조한다.
ℓ-1-(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-3급부틸아미노-에탄올
하이드로클로라이드의 융점 : 209-210℃(분해)
Figure kpo00028
=-139.2°(C=2.0 : 메탄올)
실시예 5와 같이 디벤조일-L-주석산염의 분별결정에 의해 d,ℓ-1-(4-아미노-3-클로로-5-플루오로-페닐)-2-3급 부틸아미노-에탄올로 부터 제조한다.

Claims (1)

  1. 본문에 상술한 바와 같이 일반식(Ⅱ)의 화합물을 환원시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 아미노-페닐-에탄올 아민의 제조방법.
    Figure kpo00029
    위식에서, R1은 수소, 불소, 염소, 브롬이나 요드원자를 표시하고, R2는 불소원자, 1-5개의 탄소원자를 가진 사슬 혹은 가지 달린 알킬기, 히드록시알킬, 아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 트리플루오로메틸이나 알코옥시를 표시하고, R3와 R4는 같을 수도 있고 서로 다를 수도 있으며, 수소원자, 1-6개의 탄소원자를 가진 사슬 혹은 가지 달린 알킬기, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬 알킬, 알케닐, 알키닐이나 선택적으로 치환된 아랄킬기를 표시한다.
    Figure kpo00030
    위식에서, R1-R4는 상기한 바와 같고, A는 카르보닐이나 히드록시메틸렌기를 표시한다.
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